七葉皂苷鈉聯(lián)合羥考酮對(duì)肝癌化療栓塞后疼痛的療效觀察

馮景見 檀軍麗 王貴發(fā) 趙敬霞 吳小良 高彤 孫立英 郭燕 王曉燕

肝癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，由于根治性切除或肝移植只適用于一小部分患者，肝癌的整體預(yù)后很差［1］。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是不可切除肝癌的重要治療方法［2－4］。但TACE術(shù)后疼痛是常見的并發(fā)癥。Leung等［5］研究表明TACE栓塞術(shù)后出現(xiàn)肝區(qū)疼痛概率達(dá)到54.3%。疼痛致使患者焦慮恐懼，延長(zhǎng)住院時(shí)間、影響患者治療依從性，目前應(yīng)用麻醉性止痛藥預(yù)防TACE后腹痛已做了一些研究。由于栓塞后肝癌及肝組織發(fā)生無(wú)菌性炎癥，七葉皂苷鈉具有消除炎癥、減少滲出等多種作用，本文探討采用羥考酮緩釋片口服聯(lián)合七葉皂苷靜脈用藥在治療肝癌TACE后疼痛中的作用，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院腫瘤科2012年1～11月需行栓塞化療的中、晚期肝癌患者60例，隨機(jī)分為2組，每組30例。治療組:男25例，女5例;年齡34～68歲，平均年齡50.3歲;治療前輕度疼痛8例，中度疼痛14例，重度疼痛8例;Ⅱ期14例，Ⅲ期16例。對(duì)照組:男24例，女6例;年齡31～71歲，平均年齡49.8歲;治療前輕度疼痛9例，中度疼痛12例，重度疼痛9例;Ⅱ期13例，Ⅲ期17例。所有患者均采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}，注入化療藥:表阿霉素20～40 mg、順鉑60～80 mg，術(shù)中栓塞超液態(tài)碘化油8～20 ml，平均15.5 ml，其中19例患者選擇100～300 μm直徑PVA顆粒栓塞，其中治療組10例，對(duì)照組9例。2組患者性別比、年齡、疼痛分級(jí)、腫瘤分期等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 均符合AALSD標(biāo)準(zhǔn)。其中經(jīng)過病理證實(shí)24例，其余均經(jīng)過臨床表現(xiàn)、CT、MRI及AFP(甲胎蛋白)水平確診為中、晚期肝癌。術(shù)前沒有明顯肝區(qū)疼痛、肝功能嚴(yán)重異常(Child C級(jí))和Okuda分期Ⅲ期患者。均無(wú)大量腹水、動(dòng)一門脈(靜脈)分流、下腔靜脈癌栓、遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移患者。術(shù)前有消化道潰瘍、出血病史、使用抗生素者排除在外。術(shù)后患者均出現(xiàn)不同程度疼痛加重，并排除消化道異位栓塞、上消化道出血、肝癌結(jié)節(jié)破裂等栓塞后并發(fā)癥所致。

1.3 治療方法 治療組應(yīng)用七葉皂苷鈉(山東綠葉制藥)20 mg加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d，鹽酸羥考酮緩釋片(奧施康定，oxycontin，BARD pharmaceuticals Limited)10 mg，口服，12 h/次。對(duì)照組單純給予鹽酸羥考酮緩釋片，10 mg，口服，12 h/次。2組中如患者疼痛不能緩解，以及出現(xiàn)爆發(fā)痛時(shí)，予以嗎啡皮下注射止痛。

1.4 評(píng)定指標(biāo) 分別對(duì)患者于治療前及治療后的腹痛程度評(píng)估驗(yàn)進(jìn)行比較，應(yīng)用數(shù)字分級(jí)法對(duì)患者術(shù)后1、3、5 d疼痛進(jìn)行評(píng)估:NRS疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(0～10分):0分:無(wú)痛;3分以下:有輕微的疼痛，能忍受;4～6分:患者疼疼痛并影響睡眠，尚能忍受;7～10分:患者疼痛劇烈，難忍受，嚴(yán)重影響睡眠。如出現(xiàn)爆發(fā)痛，則以爆發(fā)痛為最高評(píng)分作。

1.5 疼痛緩解程度評(píng)定 按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效，完全緩解(CR):治療后完全緩解;部分緩解(PR):疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠不受干擾，大致生活正常;輕度緩解(MR):疼痛較給藥前減輕，但仍有明顯疼痛，睡眠受明顯干擾;無(wú)效(NR):與治療前比較無(wú)緩解。

1.6 不良反應(yīng) 觀察2組不良反應(yīng)的差別，觀察項(xiàng)目有有惡心、嘔吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、尿潴留、血管刺激等。同時(shí)觀察有無(wú)腎功能損傷。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者疼痛緩解情況比較 2組患者疼痛總緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組疼痛緩解情況比較 n=30，例(%)

2.2 2組患者疼痛評(píng)分比較 2組患者術(shù)前、術(shù)后即時(shí)疼痛評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。鎮(zhèn)痛治療后2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或 ＜0.01)。見表2。

表2 2組患者疼痛評(píng)分比較n=30，分，±s

表2 2組患者疼痛評(píng)分比較n=30，分，±s

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01

治療組 4.1 ±1.7 3.0 ±1.1* 1.8 ±1.4# 1.1 ±1.0#對(duì)照組4.2 ±1.8 3.6 ±1.3 2.9 ±1.6 2.1 ±1.4

2.3 2組患者術(shù)后各時(shí)段皮下注射嗎啡劑量比較 2組在0～24 h的嗎啡劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療組在0～72 h、0～12 h的嗎啡劑量少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組患者術(shù)后各時(shí)段皮下注射嗎啡劑量n=30，mg，±s

表3 2組患者術(shù)后各時(shí)段皮下注射嗎啡劑量n=30，mg，±s

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.05

治療組 5.1 ±1.2 11.3 ±2.0* 14.4 ±2.4*對(duì)照組5.2 ±1.3 14.3 ±3.5 19.5 ±2.8

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較 TACE術(shù)后患者常出現(xiàn)發(fā)熱、便秘、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，術(shù)后鎮(zhèn)痛治療中，嗎啡的應(yīng)用會(huì)增加便秘、惡心嘔吐等反應(yīng)，兩者的不良反應(yīng)重疊使程度加重，發(fā)生率相應(yīng)比單純鎮(zhèn)痛增加。治療后，治療組惡心嘔吐的發(fā)生較對(duì)照組低(P＜0.05)，而便秘、嗜睡、呼吸抑制、尿潴留、血管刺激2組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)比較 n=30，例(%)

2.5 2組患者腎功能變化 2組患者腎功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表5。

表5 2組患者腎功能比較n=30，±s

表5 2組患者腎功能比較n=30，±s

治療組術(shù)前 5.3±2.2 71±19 280±75術(shù)后 5.1±2.0 69±19 246±123對(duì)照組術(shù)前 4.6±1.4 59±12 308±90術(shù)后4.2 ±1.2 58 ±15 243 ±72

3 討論

在肝癌治療中，TACE起到了栓塞和化療的雙重作用，使腫瘤細(xì)胞和少量的正常肝組織壞死。結(jié)合文獻(xiàn)，分析其疼痛原因可能與下列因素有關(guān)［5－7］:(1)栓塞劑使血管阻斷、痙攣導(dǎo)致靶器官和瘤體周圍組織急性缺血。(2)治療后腫瘤壞死導(dǎo)致所在器官腫脹、被膜壓力增高或病灶壞死水腫牽拉腫塊包膜。(3)化療藥物刺激血管引起痙攣。(4)腫瘤組織壞死釋放前列腺素E、緩激肽等致痛炎性介質(zhì)。(5)誤栓鄰近正常臟器(如膽囊等)導(dǎo)致其缺血疼痛。

疼痛的治療目前大多研究集中在麻醉性止痛藥的研究上，其中國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)于TACE前口服羥考酮研究，結(jié)果顯示較安慰劑組疼痛評(píng)分顯著降低［8］。對(duì)于TACE后疼痛的機(jī)制，尤其是組織缺血缺氧后細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的崩解導(dǎo)致炎性因子、趨化因子的釋放，引起機(jī)體炎性反應(yīng)及疼痛因子的釋放、組織細(xì)胞充血、水腫。肝臟腫大刺激肝包膜的感覺神經(jīng)末梢，也產(chǎn)生疼痛。術(shù)后臨床上常規(guī)應(yīng)用羥考酮進(jìn)行止痛，但是羥考酮有其固有的不良反應(yīng)，如便秘、惡心、嘔吐、嗜睡和乏力等不良反應(yīng)，而且根據(jù)我們的觀察，當(dāng)患者術(shù)后第2天出現(xiàn)水腫引起的脹痛時(shí)，羥考酮的止痛效果要弱于其對(duì)單純?nèi)毖蕴弁吹男Ч?七葉皂苷鈉具有預(yù)防性和治療性的抗炎癥和抗?jié)B出作用。研究發(fā)現(xiàn)，七葉皂苷鈉能增加PGF2α，拮抗PGE1減輕炎性反應(yīng)，還可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞間隙，作用直至內(nèi)皮細(xì)胞間隙恢復(fù)正常，從而達(dá)到抗炎癥和抗?jié)B出的作用，此外，七葉皂苷鈉還通過腎上腺皮質(zhì)激素途徑發(fā)揮其抗炎癥和抗?jié)B出的藥理作用［9］。

目前七葉皂苷鈉應(yīng)用在腰椎間盤突出癥、顱內(nèi)水腫、軟組織水腫等較多［10，11］，也有用于腸梗阻的報(bào)告［12］;應(yīng)用在肝癌TACE后疼痛的研究尚未見報(bào)告。本研究的結(jié)果顯示七葉皂苷鈉聯(lián)合羥考酮與羥考酮單獨(dú)用藥比較，雖然疼痛緩解有效率差異無(wú)顯著性，但用藥后第1、3、5天疼痛評(píng)分下降，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示治療組疼痛評(píng)分與對(duì)照組有顯著差異(P＜0.05)。疼痛評(píng)分降低，提示患者生活質(zhì)量會(huì)有提高，但需要在以后的研究中分析加以驗(yàn)證。

由于七葉皂苷鈉在對(duì)抗PGE產(chǎn)生、減少滲出，消除炎癥水腫發(fā)揮了作用。在本次觀察中，60例患者共記錄不良反應(yīng)共61次。在相關(guān)的不良反應(yīng)中，其中治療組患者惡心嘔吐發(fā)生率30%，而對(duì)照組達(dá)到60%，差異有顯著(P＜0.05)。分析原因，在治療組在3～5 d中應(yīng)用嗎啡劑量減少，同時(shí)七葉皂苷鈉減輕了化療藥導(dǎo)致的胃腸黏膜水腫等損傷，兩者共同作用使惡心嘔吐發(fā)生率下降。而嗜睡、呼吸抑制、尿潴留的發(fā)生率較對(duì)照組略降低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。便秘發(fā)生率差異也無(wú)顯著性，與文獻(xiàn)報(bào)道［12］可減少腸道炎性水腫，促進(jìn)腸蠕動(dòng)結(jié)果并不一致，可能是與本研究的樣本量小有關(guān)。

七葉皂苷鈉常見的并發(fā)癥急性腎功能損害及外周靜脈刺激;在研究中通過對(duì)術(shù)前術(shù)后腎功能的觀察，未發(fā)現(xiàn)腎功能損傷。治療組中3例患者出現(xiàn)周圍血管刺激反應(yīng)。對(duì)于七葉皂苷鈉導(dǎo)致血管刺激，改用中心靜脈途徑是一個(gè)有效的方法，可降低此不良反應(yīng)。

綜上所述，羥考酮聯(lián)合七葉皂苷鈉是TACE后腹痛有效治療方法，可以減輕患者的消化道癥狀，減少嗎啡的使用量，降低患者疼痛評(píng)分，使其平穩(wěn)度過介入術(shù)后栓塞綜合征期、積極配合治療有著重要的意義。

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