食管癌藥物治療研究概述及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

馮立寧，武智聰(綜述)，蘇喜改，焦 玲(審校)(河北省石家莊市第一醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，河北 石家莊 050011)

·綜述·

食管癌藥物治療研究概述及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

馮立寧，武智聰(綜述)，蘇喜改，焦 玲(審校)
(河北省石家莊市第一醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，河北 石家莊 050011)

食管腫瘤；藥物療法；綜述文獻(xiàn)

作為全球惡性腫瘤發(fā)病率第5位、病死率第4位的食管癌，在我國(guó)的發(fā)病及病死例數(shù)則占了世界一半以上，根據(jù)最新的《2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示，癌癥也呈現(xiàn)地域化特點(diǎn)，其中食管癌在河北、河南中原地區(qū)高發(fā)，太行山區(qū)是全國(guó)食管癌發(fā)病率、病死率最高的2個(gè)主要集中地區(qū)之一。而在食管癌組織學(xué)類型上，相比歐美國(guó)家50%以上的腺癌，我國(guó)則有超過80%食管癌患者為鱗狀細(xì)胞癌[1]。面對(duì)越來越多種類的化療藥物，選擇準(zhǔn)確合理的治療方案并進(jìn)行有效的藥學(xué)監(jiān)護(hù)成為當(dāng)前研究的熱門，因此本文就食管癌藥物治療研究進(jìn)展及相關(guān)的臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)綜述如下。

1 食管癌藥物治療研究進(jìn)展

臨床應(yīng)用手術(shù)、化療及放療等相結(jié)合的綜合治療模式治療食管癌基本上已經(jīng)成為共識(shí)，NCCN指南推薦的綜合治療模式為術(shù)前行新輔助放化療，再手術(shù)，針對(duì)手術(shù)后有高危因素患者可再行術(shù)后輔助治療，針對(duì)不能手術(shù)者可行根治性放化療[2]。根據(jù)我國(guó)食管癌規(guī)范化診治指南，將食管癌化療分為姑息性化療、新輔助化療、輔助化療?，F(xiàn)分別對(duì)其進(jìn)行綜述。

1.1 姑息性化療：多數(shù)食管癌患者診斷時(shí)已是晚期，且常出現(xiàn)吞咽困難、疼痛、貧血、體質(zhì)量下降等軀體癥狀及焦慮、抑郁等心理精神問題。因此，對(duì)于可耐受的患者，化療在食管癌的綜合治療中占有重要地位，其作為姑息性措施，可以緩解臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

為了觀察姑息性化療在治療晚期食管癌方面的臨床療效，對(duì)照組采用順鉑單藥化療，觀察組采用順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療，結(jié)果顯示經(jīng)治療后觀察組有效率高于對(duì)照組[3]。表明單藥有效率相對(duì)較低，但也相對(duì)不良反應(yīng)較小。根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南推薦常以順鉑為基礎(chǔ)聯(lián)合用藥。趙玉林等[4]對(duì)常用一線聯(lián)合化療方案進(jìn)行了總結(jié)，順鉑聯(lián)合紫杉醇，此方案不良反應(yīng)較小，大多數(shù)患者能夠耐受；聯(lián)合吉西他濱方案結(jié)果分析表明其治療鱗癌效果好于腺癌且不良反應(yīng)較??；此外，尚有一些不含順鉑的聯(lián)合化療方案，但數(shù)據(jù)顯示順鉑仍然是治療晚期食管癌化療方案中首選的基礎(chǔ)聯(lián)合用藥。

一線化療后疾病進(jìn)展一般狀況良好的患者仍需要接受二線治療。劉晨暉等[5]對(duì)食管癌的二線化療方案進(jìn)行總結(jié)，指出二線化療的方案選擇應(yīng)更為慎重，用藥以單藥為主如吉西他濱、奧沙利鉑、伊立替康、多西紫杉醇，不推薦不良反應(yīng)較大的聯(lián)合化療。

1.2 新輔助化療(術(shù)前)：孟凡路等[6]和田永京[7]研究顯示，與單純手術(shù)比較，食管癌術(shù)前行新輔助化療能明顯提高手術(shù)根治性切除率，可以延長(zhǎng)患者術(shù)后生存期和提高患者生存質(zhì)量。同時(shí)研究[8]表明中晚期食管癌術(shù)前新輔助化療結(jié)合手術(shù)治療能顯著提高老年患者根治性手術(shù)切除率。對(duì)于術(shù)前新輔助放化療，一項(xiàng)研究[9]表明，多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶耐受性相對(duì)較好，且治療總有效率高。

1.3 輔助化療(術(shù)后)：術(shù)后輔助化療是食管癌綜合治療的重要組成部分。黃偉釗等[10]通過Meta分析評(píng)價(jià)術(shù)后輔助化療在局部晚期食管癌治療中的價(jià)值，結(jié)果表明食管癌根治術(shù)后患者行輔助化療能改善患者術(shù)后3年生存率。

1.4 靶向治療藥物：靶向藥物主要的靶點(diǎn)有表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)等。

作用于EGFR靶點(diǎn)代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼等，其作用機(jī)制為小分子化合物競(jìng)爭(zhēng)ATP，阻止EGFR的磷酸化及下游信號(hào)反應(yīng)；此外，還有西妥昔單抗，其作用機(jī)制為單克隆抗體與EGFR胞外段結(jié)構(gòu)域結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)拮抗自身配體，從而阻止EGFR活化。作用于VEGFR靶點(diǎn)代表藥物為索拉非尼、舒尼替尼，其作用機(jī)制為小分子化合物與VEGFR特異性結(jié)合，阻止自身配體的結(jié)合，從而抑制腫瘤血管生成[11]。作用于VEGF靶點(diǎn)代表藥物為貝伐單抗，Shah等[12]通過選取先前未治療的轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌患者，評(píng)價(jià)多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶改良方案聯(lián)合貝伐單抗治療晚期胃食管癌的療效和安全性，結(jié)果表明聯(lián)合貝伐單抗治療晚期胃食管腺癌療效明顯，可耐受。

1.5 其他：除化療藥物外，中藥也可作為輔助治療藥物對(duì)患者進(jìn)行治療，如使用清熱解毒、養(yǎng)陰生津、活血化瘀、扶正固本等類中藥一方面可以提高放療的敏感性，另一方面還可以減輕由于放化療對(duì)患者機(jī)體所產(chǎn)生的損傷，從而更大地提升患者生存質(zhì)量[13]。

2 食管癌臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

隨著醫(yī)院藥學(xué)的發(fā)展，臨床藥學(xué)工作也在不斷深入與普及，針對(duì)腫瘤患者，由于抗腫瘤藥物不僅可以殺滅腫瘤細(xì)胞還可損害正常細(xì)胞，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，阻礙臨床療效，因此其臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)就更為重要。臨床藥師應(yīng)針對(duì)食管癌的發(fā)病特征，掌握抗食管癌藥物常見的不良反應(yīng)及防治措施；協(xié)助醫(yī)生針對(duì)患者選擇個(gè)體化的化療方案；跟蹤觀察并盡力減小藥物不良反應(yīng)的發(fā)生；同時(shí)做好對(duì)患者的用藥教育以及主治醫(yī)生和護(hù)理人員的相關(guān)藥物指導(dǎo)。

2.1 參與治療方案的制定：化療藥物種類繁雜、化療方案眾多，針對(duì)不同的食管癌患者要制定個(gè)體化治療方案，如選擇不同的化療方案，選擇不同的使用劑量。這就相應(yīng)的要求我們臨床藥師應(yīng)全面地掌握藥物相關(guān)內(nèi)容如藥理藥效、配伍禁忌、用法用量等，才能更好地協(xié)助臨床合理用藥。

食管癌是常見的消化道腫瘤，化療方案中多含有鉑類藥物，如順鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶方案，因順鉑的消化道毒性很大，食管癌患者多不能耐受。臨床藥師建議將順鉑換成奈達(dá)鉑，奈達(dá)鉑的抗癌作用機(jī)制與順鉑相同，均通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制從而產(chǎn)生抗腫瘤活性。藥效學(xué)研究[14]顯示，奈達(dá)鉑治療效果與順鉑相近，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株有效且對(duì)部分耐順鉑的細(xì)胞株有抑制作用，對(duì)比之前含有順鉑的化療方案腎毒性和消化道不良反應(yīng)較低，引起的胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、食欲減退等發(fā)生率也均有明顯降低，相對(duì)于食管癌患者表現(xiàn)出較好的耐受性。

2.2 化療藥物使用的監(jiān)測(cè)：①化療藥物儲(chǔ)存監(jiān)測(cè)，很大一部分藥物需遮光、密閉、于陰涼處保存，配置后的藥物應(yīng)及時(shí)使用。②化療藥物配制濃度的監(jiān)測(cè)，臨床藥師應(yīng)給護(hù)士提供正確的化療藥物配置濃度與溶媒溶解稀釋使用方法。③化療藥物給藥順序監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)護(hù)士合理安排化療藥物輸注次序，建議先用周期非特異性藥物，后用周期特異性藥物；使用非順序依賴性化療藥物時(shí)，靜脈尚未損傷，藥物對(duì)靜脈引起的不良反應(yīng)較小，應(yīng)先用對(duì)組織刺激性較強(qiáng)的藥物，后用刺激性小的藥物[15]。④控制化療藥物輸注時(shí)間，提醒護(hù)理人員紫杉醇、奈達(dá)鉑的輸注時(shí)間要求不低于60min。

2.3 針對(duì)患者的用藥教育：希波克拉底曾說過能治療病痛的兩大武器分別為藥物與語言，臨床藥師應(yīng)根據(jù)患者的病情及時(shí)開展用藥教育，尤其是對(duì)于癌癥患者，相互之間的語言交流的是不可或缺的。

食管癌其典型癥狀為進(jìn)行性咽下困難，先是難咽干的食物，繼而是半流質(zhì)食物，最后水和唾液也不能咽下，臨床藥師對(duì)能夠進(jìn)食的患者應(yīng)教育其選擇高蛋白、高熱量、富含維生素且較好下咽的飲食以補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，針對(duì)不能進(jìn)食的患者應(yīng)告知其輸注營(yíng)養(yǎng)素的重要性，使患者保證機(jī)體處于良好狀態(tài)，堅(jiān)持完成化療的全部療程。

腫瘤患者是特殊的人群，為了提高患者的用藥依從性，臨床藥師應(yīng)根據(jù)食管癌患者的相應(yīng)病情特點(diǎn)進(jìn)行用藥教育，讓患者及時(shí)了解化療的特殊性并積極配合治療，以期更大限度地提升患者的治愈指數(shù)與生存質(zhì)量。選定化療方案后，為避免患者產(chǎn)生緊張情緒，一些用藥現(xiàn)象應(yīng)提前告知患者，如表柔比星、柔紅霉素用藥后1～2d可出現(xiàn)尿液紅染，服用鉍劑后會(huì)出現(xiàn)黑便[16]；由于化療藥物多具有強(qiáng)刺激性及細(xì)胞毒性，靜脈滴注時(shí)如漏出血管外易造成疼痛且可能造成組織壞死，因此多選用中心靜脈方式輸入，臨床藥師對(duì)患者從藥物作用的角度進(jìn)行講解后，患者多會(huì)打消疑惑、顧慮，更易于接受中心靜脈置管的方式，告知患者在靜注過程中不得隨意調(diào)控滴速，以防止藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)，同時(shí)注射部位如有疼痛、滲出等異常情況時(shí)，要及時(shí)通知醫(yī)護(hù)人員。臨床藥師應(yīng)詳盡告知患者化療藥物可能帶來的不良反應(yīng)如血象下降、肢體麻木、腹瀉便秘等，使患者能夠正確對(duì)待；告知患者化療藥物對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)與血液系統(tǒng)的不良影響作用，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體抵抗力顯著下降，應(yīng)注意盡量避免感染，按時(shí)復(fù)查。

2.4 化療藥物不良反應(yīng)的防治：抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)包括全身反應(yīng)和局部反應(yīng)，全身反應(yīng)表現(xiàn)為血液系統(tǒng)、心臟系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)毒性以及神經(jīng)毒性、變態(tài)反應(yīng)等，常見的不良反應(yīng)有骨髓抑制、心律失常、惡心嘔吐、腹瀉便秘、急性呼吸衰竭、肝腎損害等；局部反應(yīng)主要表現(xiàn)為給藥部位靜脈炎等。

針對(duì)長(zhǎng)春新堿、絲裂霉素等具有骨髓抑制作用的抗腫瘤藥物，應(yīng)多注意觀察血象變化，注射重組人粒細(xì)胞刺激因子等相應(yīng)對(duì)癥治療，并告知患者下一次化療周期前檢查血液指標(biāo)必須達(dá)標(biāo)。針對(duì)阿霉素、柔紅霉素等具有心臟毒性的抗腫瘤藥物，可延長(zhǎng)阿霉素滴注時(shí)間，輔以洋地黃、利尿劑治療，并注意低鹽飲食、保證休眠等。針對(duì)如順鉑、甲氨蝶呤等產(chǎn)生腎損害的化療藥物，為減輕腎臟損害可通過給予利尿劑增加尿量降低腎小管中藥物濃度。針對(duì)環(huán)磷酰胺、氟脲嘧啶等產(chǎn)生肝損害的抗腫瘤藥物，可給予護(hù)肝藥物，同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能，嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)停止化療并進(jìn)行排毒保肝治療[14,16]。

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(本文編輯：劉斯靜)

2013-09-16；

2013-12-27

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題(20130296)

馮立寧(1973-)，女，河北石家莊人，河北省石家莊市第一醫(yī)院主管藥師，理學(xué)學(xué)士，從事臨床藥學(xué)研究。

R735.1

A

1007-3205(2014)06-0742-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.06.048