莫西沙星聯(lián)合微卡治療復(fù)治耐多藥肺結(jié)核的臨床分析

歐陽(yáng)麗,程愛(ài)國(guó)

(宜昌市第三人民醫(yī)院感染科，湖北 宜昌 443003)

耐多藥結(jié)核病(multiple drug resistance tuberculosis，MDR-TB)是指結(jié)核分枝桿菌至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平在內(nèi)的兩種以上的抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥[1]。復(fù)治肺結(jié)核是指初治失敗、不規(guī)則化療超過(guò)1個(gè)月、規(guī)則用藥滿療程，痰菌又復(fù)陽(yáng)或丟失追回的涂陽(yáng)肺結(jié)核患者。復(fù)治耐多藥肺結(jié)核是肺結(jié)核病中傳染性最強(qiáng)、治療費(fèi)用最高、治愈率最低、病死率最高、影響結(jié)核病控制的最特殊類(lèi)型的結(jié)核病[2]，也是目前造成世界范圍內(nèi)結(jié)核病疫情回升的主要原因之一。2007～2008年全國(guó)結(jié)核耐藥基線調(diào)查顯示，耐多藥率為8.32%，其中初治肺結(jié)核耐多藥率為5.71%，復(fù)治肺結(jié)核耐多藥率為25.64%，我國(guó)每年新發(fā)耐多藥肺結(jié)核患者例數(shù)居全球第1位[3-4]。復(fù)制耐多藥肺結(jié)核已成為嚴(yán)重危害社會(huì)的公共衛(wèi)生問(wèn)題。結(jié)核病的流行，有可能使結(jié)核病再次成為不治之癥。宜昌市第三人民醫(yī)院采用莫西沙星、微卡(母牛分枝桿菌)聯(lián)合抗結(jié)核基礎(chǔ)化療藥物治療復(fù)治耐多藥肺結(jié)核，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2010年1月至2012年12月宜昌市第三人民醫(yī)院收治的復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者63例?；颊呔弦韵聴l件：①痰結(jié)核菌涂片陽(yáng)性；②X線胸片示肺部病灶廣泛，有多個(gè)空洞；③經(jīng)痰結(jié)核快速培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)為耐多藥肺結(jié)核；④有長(zhǎng)期或不規(guī)則使用異煙肼、利福平等多種結(jié)核藥物史及初治失敗史。患者均無(wú)嚴(yán)重肝、腎疾病及精神病、癲癇病史?；颊咭宰≡寒?dāng)日的單、雙號(hào)分為聯(lián)合組和常規(guī)組，聯(lián)合組32例，男23例、女9例，年齡22～65(45.8±13.1)歲，病程5個(gè)月至29年，平均(11.2±8.4)年；常規(guī)組31例，男21例、女10例，年齡22～65(44.2±12.7)歲，病程5個(gè)月至29年，平均(11.3±7.8)年。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，經(jīng)患者知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 患者均給予抗結(jié)核基礎(chǔ)化療方案，根據(jù)患者既往用藥史及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，依據(jù)我國(guó)“耐藥結(jié)核化學(xué)治療指南”中推薦的抗結(jié)核藥物[5]，為每例患者制定較為合理的個(gè)體化治療方案，聯(lián)合組與常規(guī)組每一對(duì)配對(duì)病例的耐藥情況及化療方案基本相同。常規(guī)組采用基礎(chǔ)化療，常用的化療藥物有：阿米卡星、卷曲霉素、對(duì)氨基水楊酸鈉或?qū)Π被畻钏徕c異煙肼、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、克拉霉素、左氧氟沙星等。聯(lián)合組采用基礎(chǔ)化療加莫西沙星及母牛分枝桿菌菌苗治療。莫西沙星(德國(guó)拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：片劑J20030001)每日400 mg；母牛分枝桿菌菌苗(微卡)(安徽龍科馬生物制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20010003)從化療第2周末開(kāi)始，每3周1次，每次22.5 μg，深部肌內(nèi)注射，總療程6個(gè)月。基礎(chǔ)化療藥物全程治療21個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) ①細(xì)菌學(xué)檢查：痰結(jié)核菌涂片每月連查3次，3個(gè)月后每3個(gè)月連查3次，半年后每6個(gè)月連查痰涂片3次，至療程結(jié)束；痰結(jié)核快速培養(yǎng)每3個(gè)月做1次，半年后每6個(gè)月做1次，至療程結(jié)束。②影像學(xué)檢查：治療前拍胸部X線片1次，治療中每3個(gè)月拍片1次，半年后每6個(gè)月拍X線片或肺CT 1次，直至療程結(jié)束。③T細(xì)胞亞群檢測(cè)(CD4、CD4/CD8)：觀察治療前及治療后3、6個(gè)月分別抽血檢查CD4、CD4/CD8。④觀察兩組患者的藥物不良反應(yīng)。

1.4療效評(píng)定 痰菌轉(zhuǎn)陰：以痰結(jié)核涂片檢查連續(xù)3次均為陰性，且不再?gòu)?fù)陽(yáng)為痰菌陰轉(zhuǎn)。痰結(jié)核快速培養(yǎng)40 d未見(jiàn)結(jié)核菌生長(zhǎng)為陰性。痰涂片及痰結(jié)核快速培養(yǎng)是復(fù)治耐多藥肺結(jié)核療效評(píng)定的主要依據(jù)。

X線胸片參照1982年全國(guó)肺結(jié)核防治學(xué)術(shù)會(huì)議修訂標(biāo)準(zhǔn)，病灶：①顯著吸收，肺部病灶吸收≥1/2原病灶；②吸收，10%原病損總面積≤病灶吸收<原病損總面積50%；③無(wú)吸收不變，肺部病灶減少<原病損面積的10%或病灶無(wú)明顯變化；④惡化，病灶面積增大或播散?？斩矗孩匍]合，空洞消失或阻塞性閉合；②縮小，空洞縮小≥原空洞直徑的1/2；③不變，空洞縮小<原空洞直徑的1/2；④增大，空洞增大>原空洞直徑的1/2。

2 結(jié) 果

2.1兩組復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者治療后累計(jì)痰菌涂片轉(zhuǎn)陰情況的比較 治療第1、2個(gè)月時(shí)，兩組患者的累計(jì)痰菌涂片轉(zhuǎn)陰情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合組患者治療第3、6、12、18個(gè)月時(shí)的累計(jì)痰涂片轉(zhuǎn)陰率與常規(guī)組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療6個(gè)月后，聯(lián)合組與常規(guī)組患者累計(jì)痰涂片轉(zhuǎn)陰率趨于穩(wěn)定(表1)。

表1 兩組復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者治療后

2.2兩組復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者治療后痰結(jié)核菌快速培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰情況的比較 聯(lián)合組患者治療6、12、18個(gè)月時(shí)的痰菌快速培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率均顯著高于常規(guī)組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者治療后痰結(jié)核快培轉(zhuǎn)陰情況的比較 [例(%)]

2.3兩組復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者治療后肺部病灶吸收情況 療程結(jié)束時(shí)，常規(guī)組患者的病灶吸收情況顯著差于聯(lián)合組(Z=-2.440，P=0.015)(表3)。

表3 兩組復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者治療后病灶的吸收情況 [例(%)]

2.4兩組復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者治療前后血清CD4細(xì)胞亞群的情況 兩組患者的CD4以及CD4/CD8在組間比較、不同時(shí)點(diǎn)間比較，組間·時(shí)點(diǎn)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者的CD4和CD4/CD8值均逐漸升高，但聯(lián)合治療組的CD4和CD4/CD8均高于常規(guī)組(表4)。

2.5不良反應(yīng) 在治療期間，聯(lián)合組有3例、常規(guī)組有4例出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹脹、干嘔、食欲減退及少許皮疹，其次是輕度感光性皮炎、白細(xì)胞減少、肝轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。兩組患者均未停藥，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，療程結(jié)束患者均未發(fā)現(xiàn)肝腎損害，考慮與基礎(chǔ)化療藥物有關(guān)。兩組患者的不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.198，P=0.656)。

表4 兩組復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者治療前后血清CD4和CD4/CD8的測(cè)定

3 討 論

結(jié)核病是危害我國(guó)人民健康和生命安全的傳染病，其發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均居法定疫情報(bào)告?zhèn)魅静〉氖孜籟1]。近幾年來(lái)，廣泛耐藥肺結(jié)核和耐多藥肺結(jié)核人數(shù)正逐年增多，WHO認(rèn)定的27個(gè)耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中，我國(guó)高居榜首[6]。復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者免疫力低下、合并癥多、肺部病灶廣泛，且病史綿長(zhǎng)，長(zhǎng)期慢性排菌，加之其高耐藥率和臨床耐藥株，其已成為我國(guó)結(jié)核病控制工作中最為棘手的難題[7]。給予莫西沙星及基礎(chǔ)結(jié)核化療藥物規(guī)則化療的同時(shí)予以母牛分枝桿菌菌苗增強(qiáng)免疫，并行規(guī)范管理，可以有效治療結(jié)核病。

莫西沙星是8-甲氧基氟喹諾酮類(lèi)抗生素，其在體內(nèi)活性高，對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌，尤其是抗酸菌有強(qiáng)大的抗菌作用，且不易產(chǎn)生耐藥，對(duì)其他喹諾酮類(lèi)耐藥者對(duì)莫西沙星依然敏感。莫西沙星具有以下優(yōu)點(diǎn)：①M(fèi)DR-TB經(jīng)初、復(fù)治化療后大多對(duì)左氧氟沙星、加替沙星、司帕沙星等喹諾酮類(lèi)藥物耐藥，但對(duì)莫西沙星仍敏感，其強(qiáng)大的殺抗酸桿菌作用協(xié)同基礎(chǔ)化療藥物能加強(qiáng)殺菌效果，使痰菌轉(zhuǎn)陰率提高；②復(fù)制耐多藥肺結(jié)核患者合并癥較多(慢性阻塞性肺疾病、哮喘、支氣管炎并肺細(xì)菌感染、膿胸、氣胸、肺心病及二重感染等)，而常用頭孢、青霉素、糖肽類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨茶堿等藥物治療，莫西沙星不僅能有效控制并發(fā)癥尤其是呼吸道感染，而且能與上述藥物配伍而不用調(diào)整劑量，即使是老年患者也不用減量，這是其他氟喹諾酮類(lèi)藥物所不及的；③莫西沙星口服簡(jiǎn)單、吸收良好，不受進(jìn)食影響，非常適用于長(zhǎng)期服藥的復(fù)制耐多藥肺結(jié)核患者。

結(jié)核分枝桿菌是細(xì)胞內(nèi)寄生菌，結(jié)核感染、發(fā)病、演變及轉(zhuǎn)歸均與細(xì)胞免疫有關(guān)。細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是機(jī)體獲得抗結(jié)核免疫力的最主要途徑[1]。在T淋巴細(xì)胞群中，CD4T細(xì)胞是細(xì)胞免疫應(yīng)答針對(duì)結(jié)核分枝桿菌的主要細(xì)胞，其能激活和趨化巨噬細(xì)胞，抑制細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌的生長(zhǎng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞完全殺滅結(jié)核桿菌。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前血清CD4、CD4/CD8水平均較低，患者免疫功能低下。因此，提高免疫力是治療復(fù)制耐多藥肺結(jié)核病不可缺少的重要輔助措施之一。

母牛分枝桿菌菌苗是經(jīng)高溫滅活純化后制成的免疫調(diào)節(jié)劑，其可刺激T淋巴細(xì)胞增殖，提高免疫細(xì)胞活性及肺泡巨噬細(xì)胞分泌γ干擾素的水平，增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞殺菌功能，消除巨噬細(xì)胞內(nèi)頑固的結(jié)核桿菌。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果表明，母牛分枝桿菌菌苗能顯著增強(qiáng)肺結(jié)核患者 的細(xì)胞免疫功能[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者血清CD4、CD4/CD8值均較治療前顯著升高(P<0.05)，且聯(lián)合組升高的情況要好于常規(guī)組，支持微卡能顯著提高復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者的細(xì)胞免疫功能。

本研究發(fā)現(xiàn)，采用莫西沙星+微卡(母牛分枝桿菌菌苗)聯(lián)合基礎(chǔ)抗結(jié)核化學(xué)藥物治療復(fù)治耐多藥肺結(jié)核后，患者的痰菌涂片轉(zhuǎn)陰率、痰結(jié)核快速培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率較單純基礎(chǔ)化療顯著升高(P<0.05)，病灶吸收情況顯著優(yōu)于基礎(chǔ)化療，且能顯著提高患者細(xì)胞免疫功能。

綜上所述，對(duì)于復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者采用莫西沙星聯(lián)合基礎(chǔ)抗結(jié)核藥物，同時(shí)輔以母牛分枝桿菌菌苗提高患者的抗結(jié)核免疫力，其不僅增強(qiáng)了化療藥物的療效，提高了機(jī)體的免疫力，使肺結(jié)核病情得到控制，患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率升高、病灶吸收良好。

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