視黃醇結(jié)合蛋白與非酒精性脂肪肝的相關性研究

丁海娟，歐映偉，劉春香

(北京小湯山醫(yī)院機能科,北京 102211)

脂肪組織能分泌瘦素、內(nèi)酯素、脂聯(lián)素、白細胞介素等多種細胞因子，相關研究指出，這些細胞因子與非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFLD)的發(fā)生及進展密切相關[1]。目前人們普遍認為NAFLD的發(fā)生可分為兩個階段，第一階段受胰島素抵抗及脂代謝異常影響，第二階段受細胞炎性因子及肝負荷過重影響[2]。視黃素結(jié)合蛋白4(retinol-binding protein 4，RBP4)是新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細胞因子，已有相關報道表明RBP4可參與胰島素抵抗及脂代謝異常[3]。

1 資料與方法

1.1臨床資料 隨機選取68例來北京小湯山醫(yī)院健康體檢的NAFLD患者作為觀察組，其中男44例、女24例，年齡39～75(52.3±5.9)歲?；颊呒{入標準：經(jīng)腹部超聲、肝亮度及肝腎超聲對比度檢查確診為脂肪肝者。排除標準：①年齡≤20歲或者≥80歲者；②飲酒量≥140 g/周；③肝臟中毒者；④肝腎功能異常者；⑤HBV抗原陽性者；⑥糖尿病患者；⑦藥物性肝損傷者。同時從同期健康體檢人員中選取非NAFLD者65例為對照組，男41例、女24例，年齡22～78(50.8±6.2)歲。兩組人員的性別、年齡比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1血壓測量 所有研究對象于清晨空腹安靜休息10 min后采用經(jīng)校準的水銀血壓計測量右上臂肱動脈的收縮壓和舒張壓，各測量3次取平均值。

1.2.2體質(zhì)量指數(shù)測定 所有研究對象均測量身高、體質(zhì)量。公式：體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)。

1.2.3生化指標的測定 所有研究對象均于清晨空腹抽取靜脈血4 mL，并采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司，型號：UniCel D×C 800)測定總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(trigalloyl glycerol，TG)、低密度脂膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、RBP4的水平。

2 結(jié) 果

2.1觀察組與對照組各項指標的比較 觀察組BMI、TC、TG、LDL-C、ALT、GGT、RBP4水平顯著高于對照組(P<0.05)，而HDL-C水平顯著低于對照組(t=3.212，P<0.01)，兩組患者間收縮壓、舒張壓、FBG比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 NAFLD與非NAFLD體檢者各項檢查指標的比較

觀察組：NAFLD體檢者；對照組：非NAFLD體檢者；NAFLD：非酒精性脂肪肝；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂膽固醇；HDL-C：高密度脂膽固醇；FBG：空腹血糖；GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；RBP4：視黃素結(jié)合蛋白4；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶

2.2RBP4與觀察組各指標的相關性分析 經(jīng)雙變量相關性分析可知，RBP4水平與BMI、TC、LDL-C、ALT、GGT呈正相關，與HDL-C呈負相關，與TG、FBG、收縮壓、舒張壓無相關性(P>0.05)(表2)。

表2 RBP4與各指標的相關性分析

BMI：體質(zhì)量指數(shù)；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂膽固醇；HDL-C：高密度脂膽固醇； ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；FBG：空腹血糖

2.3RBP4及各項指標與NAFLD的Logistic回歸分析 以NAFLD為獨立變量，以上述各相關因子為自變量進行Logistic回歸分析。經(jīng)分析可知：RBP4是NAFLD的獨立危險因素(wald=3.985，P=0.002)，其他指標與NAFLD無相關性(P>0.01)(表3)。

表3 RBP4及各項指標與NAFLD Logistic回歸分析

RBP4：視黃素結(jié)合蛋白4；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂膽固醇；HDL-C：高密度脂膽固醇；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶； GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；FBG：空腹血糖

3 討 論

NAFLD是在遺傳、代謝、環(huán)境等因素共同作用下發(fā)生的，目前醫(yī)學界普遍認為NAFLD的發(fā)生與脂代謝紊亂以及胰島素抵抗密切相關，并認為NAFLD與代謝綜合征有關[4]。Yang等[5]于2005年通過基因芯片鑒定發(fā)現(xiàn)了RBP4，視黃醇結(jié)合蛋白是血液中維生素的轉(zhuǎn)運蛋白，由肝臟合成，廣泛分布于血液、腦脊液、尿液及其他體液中。測定視黃醇結(jié)合蛋白能早期發(fā)現(xiàn)腎小管的功能損害，并能靈敏反映腎近曲小管的損害程度，還可作為肝功能早期損害和監(jiān)測治療的指標[6]。同時RBP4能降低磷脂酰肌醇3-激酶的活性，降低胰島素受體底物的活性，誘導丙酮酸激酶及磷酸烯醇基因的表達，增加肝糖原的輸出，并進一步參與胰島素抵抗[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD組BMI、TC、TG、LDL-C、ALT、GGT、RBP4、FBG顯著高于非NAFLD組(P<0.05)，而HDL-C水平顯著低于非NAFLD組(P<0.05)，兩組患者的收縮壓、舒張壓比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經(jīng)雙變量相關性分析可知，RBP4水平與BMI、TC、LDL-C、GGT、ALT呈正相關，與HDL-C呈負相關，與GGT、TC、ALT密切相關。以NAFLD為應變量，以上述各相關因子為自變量進行Logistic線性回歸分析可知，RBP4與NAFLD呈正相關，且是NAFLD的唯一獨立變量因子。

當機體處在健康狀態(tài)時，肝細胞內(nèi)不會出現(xiàn)脂質(zhì)沉積，但機體出現(xiàn)胰島素抵抗時，則會增加血清中非酯化脂肪酸的含量，從而導致脂肪酸大量進入肝細胞，導致肝細胞負擔過重，肝細胞功能下降，引起肝細胞脂肪變性，肝臟出現(xiàn)脂質(zhì)沉積，進而導致機體發(fā)生NAFLD。通過本研究發(fā)現(xiàn)，血清中RBP4水平升高與脂肪代謝紊亂有關，進而引起機體出現(xiàn)胰島抵抗，肝臟負荷增加，從而導致NAFLD發(fā)生。目前關于RBP4影響肝細胞脂質(zhì)代謝的生物學機制還需進一步研究。Seo等[8]認為，RBP4生物學作用可能與其影響視黃酸敏感轉(zhuǎn)錄因子反式激活結(jié)構(gòu)域有關。當過氧化物與視黃酸受體結(jié)合時會形成二聚體，并通過與靶基因上特異的DNA片段結(jié)合，從而對脂基因轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控。

[1] 常珊珊.非酒精性脂肪肝發(fā)病相關因子的機制研究新進展[J].南通大學學報：醫(yī)學版，2013,33(1):56-60.

[2] Stefan N,Hennige AM,Staiger H,etal.High circulating retino-binding protein 4 is a ssociated with elevated liver fat but not with total,subcutaneous,visceral or intramyocellular fat in humans[J].Diabetes Care,2007,30(5):1173-1178.

[3] 孫蕾芳,葉元華.血清RBP4與妊娠期糖尿病胰島素抵抗關系[J].齊魯醫(yī)學雜志,2011,26(2):140-141/144.

[4] Wu H,Jia W,Bao Y,etal.Serum retinol binding protein 4 and nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2008,79(2):185-190.

[5] Yang Q,Graham TE,Mody N,etal.Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes[J].Nature,2005,436(7049):356-362.

[6] Graham TE,Yang Q,Blüher M,etal.Retinol-binding protein-4 and insulin resistance in lean,obese,and diabetes subjects[J].N Engl J Med,2006,354(24):2552-2563.

[7] 孫立山,范列英,王暖,等.血清視黃醇結(jié)合蛋白4和非酒精性脂肪性肝病的相關性[J].檢驗醫(yī)學,2011,26(9):602-605.

[8] Seo JA,Kim NH,Park SY,etal.Serum retinol-binding protein 4 levels are elevated in non-alcoholic fatty liver disease[J].Clin Endocrinol,2008,68(4):555-560.