視神經(jīng)脊髓炎的臨床研究進(jìn)展

侯 靜，湯麗華(綜述)，穆振斌，張 勇(審校)

(1.解放軍第三一三醫(yī)院內(nèi)二科，遼寧 葫蘆島 125001； 2.解放軍第二一一醫(yī)院放射科，哈爾濱 150080)

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)也稱(chēng)Devic病或Devic綜合征,是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘病變，主要累及視神經(jīng)和脊髓[1]。NMO或是多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)的一個(gè)變異型或是獨(dú)立的疾病，長(zhǎng)期以來(lái)存在爭(zhēng)議。然而，近年來(lái)伴隨著NMO特異性抗體(NMO-IgG),即水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP-4)抗體的發(fā)現(xiàn)，將NMO與MS獨(dú)立開(kāi)來(lái)。此抗體已納入NMO新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)一些潛在的免疫病理機(jī)制與NMO相近但臨床表現(xiàn)不同，不完全符合NMO者，稱(chēng)為NMO譜系疾病[2],其包括受累部位局限的類(lèi)型，如長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎、復(fù)發(fā)性孤立性視神經(jīng)炎和雙側(cè)視神經(jīng)炎；在器官特異性或非器官特異性自身免疫疾病背景下發(fā)生的NMO；伴有癥狀性或無(wú)癥狀性腦內(nèi)病灶的不典型病例；亞洲國(guó)家的視神經(jīng)脊髓型MS。該文對(duì)NMO和NMO疾病譜進(jìn)行全面的敘述，使臨床醫(yī)師了解其進(jìn)展，從而達(dá)到早期診斷，早期治療，及時(shí)預(yù)防，減少病殘率和病死率的目的。

1 流行病學(xué)

關(guān)于NMO人口患病率的研究很少。有資料提示其患病率為1/100萬(wàn)，非白種人的患病率為0.32～3.1/100萬(wàn)[1]。雖然NMO在世界范圍內(nèi)均有報(bào)道，但是在高加索人中罕見(jiàn)，不足獲得性脫髓鞘疾病的1%[1]。NMO主要侵襲女性，女性與男性比例為9∶1。發(fā)病的中位年齡為39歲，比經(jīng)典MS的癥狀發(fā)作晚10年[1]。NMO也可在兒童和老年人中發(fā)病[2]。NMO通常沒(méi)有家族遺傳傾向，然而，基因易患性可能存在，NM0家庭成員的發(fā)病率顯著高于流行病學(xué)結(jié)果。人類(lèi)白細(xì)胞抗原DPB1*0501等位基因和我國(guó)南方漢族NMO患者有關(guān)[3]。

2 臨床表現(xiàn)

NMO的典型的臨床表現(xiàn)為視力障礙及由于視神經(jīng)炎導(dǎo)致的在眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)伴隨眼周疼痛，和(或)由于脊髓炎導(dǎo)致的對(duì)稱(chēng)性截癱或四肢癱伴隨感覺(jué)障礙、大小便障礙和自主神經(jīng)功能障礙。其發(fā)病時(shí)臨床癥狀嚴(yán)重，且恢復(fù)差，很多患者遺留顯著的視力障礙甚至失明，以及雙下肢功能障礙。約有15%的NMO患者有視神經(jīng)和脊髓以外中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀，腦內(nèi)病灶主要出現(xiàn)在AQP-4最豐富的部位，如腦干、下丘腦、間腦。由于頸髓病變累及下腦干，患者表現(xiàn)為頑固的呃逆、惡心和中樞性呼吸衰竭[4]。新近的病例報(bào)道突出強(qiáng)調(diào)了NMO患者中的下丘腦功能障礙[5]。一些NMO患者，血壓波動(dòng)或進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療(如血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白或大劑量甲潑尼龍)易發(fā)生后可復(fù)性白質(zhì)腦病綜合征[6]。其他罕見(jiàn)癥狀包括眼肌輕癱、共濟(jì)失調(diào)和癲癇發(fā)作[4]。NMO病程可以是單相的，也可以是反復(fù)的。與MS不同，繼發(fā)進(jìn)展過(guò)程在NMO并不常見(jiàn)，但其復(fù)發(fā)頻率卻顯著高于MS[7]。在最近法國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于125例NMO患者的研究中提示，首次和再次發(fā)作的平均間隔時(shí)間為12個(gè)月，視神經(jīng)炎和脊髓炎間的平均間隔時(shí)間為15個(gè)月，66.8%的NMO患者行走需要支持器，5年內(nèi)病死率為2.9%～25%[8]。影響預(yù)后的不良因素包括患病第一年內(nèi)的高復(fù)發(fā)率，首次發(fā)作的嚴(yán)重度，首次發(fā)作后恢復(fù)較差，腦內(nèi)病變數(shù)量較多[8-9]。與成年起病的NMO相比，少兒起病的NMO從起病到殘疾的時(shí)間間隔更長(zhǎng)[10]。部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡[11]，干燥綜合征[11-12]、甲狀腺炎[13]等,故NMO患者可伴有血清其他自身抗體增高，如抗核抗體、抗SSA及抗SSB抗體，抗心磷脂抗體，抗中性粒細(xì)胞抗體等。

3 影像學(xué)表現(xiàn)

脊髓影像檢查有利于NMO的鑒別診斷。主要與MS或表現(xiàn)為復(fù)發(fā)脊髓炎的局限型相鑒別。MNO患者脊髓內(nèi)的這些連續(xù)的病灶表現(xiàn)為T(mén)2加權(quán)高信號(hào)，縱向延伸3個(gè)或3個(gè)以上椎體節(jié)段，多位于頸和胸髓，病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰質(zhì)和白質(zhì)，伴隨脊髓水腫和強(qiáng)化[14]。部分患者脊髓病灶在T1加權(quán)像呈低信號(hào)，這在MS患者的脊髓病灶中并不常見(jiàn)[14]。持續(xù)的T1加權(quán)像低信號(hào)則表明軸索丟失，急性的T1低信號(hào)病灶在髓鞘再生后可消失(一過(guò)性T1低信號(hào))。對(duì)于視神經(jīng)炎，需要進(jìn)行脂肪抑制和釓劑增強(qiáng)掃描的眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查。光學(xué)相干斷層掃描是另外一種影像檢查方法，它可以測(cè)量視網(wǎng)膜視乳頭周?chē)纳窠?jīng)纖維層的厚度[15-16]。在NMO患者中，神經(jīng)纖維層變薄與視力、視野檢測(cè)結(jié)果和殘疾評(píng)分有很好的相關(guān)性[15-16]，同時(shí)視覺(jué)誘發(fā)電位是異常的。存在腦部病灶并不能排除NMO，而且這一征象已納入修改后的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]。約60%的NMO患者出現(xiàn)MRI異常，但其表現(xiàn)與MS病灶有很大差別[18]。NMO大腦及腦干的病灶較MS局限；與MS的橢圓形病灶和Dawson指狀改變不同，NMO的腦內(nèi)病灶通常呈線形。腦部病變?cè)趶浬⒓訖?quán)成像和表觀彌散系數(shù)成像中均呈現(xiàn)高信號(hào)，與以前報(bào)道的后可復(fù)性白質(zhì)腦病相似[6]。行增強(qiáng)顱腦MRI檢查時(shí)僅有13%～36%的患者出現(xiàn)強(qiáng)化，其主要呈現(xiàn)為廣泛的邊緣模糊的云霧狀強(qiáng)化[19]。少兒起病的NMO患者首次頭顱MRI可表現(xiàn)為彌漫的炎癥性過(guò)程[10]。新近的研究關(guān)注NMO患者表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)在與脊髓白質(zhì)束相連接的腦區(qū)域及視放射區(qū)域可出現(xiàn)彌散異常，這些異常通過(guò)應(yīng)用特殊技術(shù)(如擴(kuò)散張量和磁化傳遞成像)提示緣于脊髓和視神經(jīng)病變的繼發(fā)軸索變性[20]。

4 血清標(biāo)志物及其預(yù)后價(jià)值

NMO-IgG為中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中第一個(gè)被確認(rèn)的特異性診斷標(biāo)志物。NMO-IgG結(jié)合的靶抗原為AQP-4，因此又稱(chēng)為AQP-4抗體。AQP-4抗體的發(fā)現(xiàn)對(duì)NMO的理解和分類(lèi)起到了關(guān)鍵作用，從而將NMO歸類(lèi)為自身免疫性水通道蛋白病。熒光免疫沉淀法檢測(cè)AQP-4轉(zhuǎn)染細(xì)胞株具有最高敏感性和高特異性[21]。2005年至今，若干研究顯示抗AQP-4抗體存在于33%～100%的NMO患者中[8-9,22]；50%～80% 長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎患者中[22]；14%～20%復(fù)發(fā)性孤立性視神經(jīng)炎患者中[23]；60%的脊髓型MS患者中。在一項(xiàng)為期一年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，40%的AQP-4抗體陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)，陰性組無(wú)復(fù)發(fā)[24]。NMO-IgG滴度與腦組織受累嚴(yán)重程度、視力受累嚴(yán)重程度、脊髓受累節(jié)段長(zhǎng)度、發(fā)病年齡早、預(yù)后不良程度呈正相關(guān)[25]。Alvarenga等[26]提出AQP-4抗體陽(yáng)性與下列因素有關(guān)：病變位于上、中位胸髓，灰質(zhì)受累，女性，高復(fù)發(fā)率，更多的腦內(nèi)病灶，對(duì)干擾素(interferon,INF)治療反應(yīng)不佳；同時(shí)也提出使用激素、免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑后患者血清抗體滴度降低。總的來(lái)說(shuō)，此自身抗體在NMO的診斷中具有75%的靈敏度和90%的特異度[24]。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者同時(shí)伴隨NMO時(shí)，血清中此自身抗體陽(yáng)性強(qiáng)烈提示兩病共存，而非NMO是系統(tǒng)性自身免疫疾病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[11]。AQP-4抗體滴度與復(fù)發(fā)相關(guān)，臨床復(fù)發(fā)時(shí)觀測(cè)到AQP-4抗體滴度升高3倍，提示此抗體有致病作用[27]。由此可見(jiàn)，AQP-4抗體不僅可作為診斷標(biāo)志物用于NMO和中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他免疫性疾病的鑒別，同時(shí)還與NMO的復(fù)發(fā)有關(guān)，有助于疾病活動(dòng)的監(jiān)測(cè)和療效的評(píng)價(jià)。NMO患者中抗體血清學(xué)陰性是否代表存在針對(duì)AQP-4以外的不同抗原目標(biāo)的自身免疫過(guò)程，目前尚不清楚。

5 NMO的診斷

2006年Wingerchuk等[17]提出改版的NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn):必要條件為視神經(jīng)炎，支持條件(至少滿(mǎn)足2條)為急性脊髓炎、脊髓MRI病灶長(zhǎng)于3個(gè)椎體節(jié)段、頭顱MRI不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)、NMO-IgG血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性，新版診斷標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度為94%，特異度為96%。NMO的診斷性檢查有脊髓和腦MRI、多模誘發(fā)電位、NMO-IgG，腦脊液寡克隆區(qū)帶和細(xì)胞學(xué)檢查、血管炎性指標(biāo)(紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體)、血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、梅毒血清學(xué)、血清維生素B12濃度。通過(guò)影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查可排除NMO的繼發(fā)性因素。AQP-4抗體的發(fā)現(xiàn)將NMO作為一個(gè)獨(dú)立的疾病實(shí)體與MS區(qū)別開(kāi)來(lái)。由于NMO與MS在發(fā)病早期存在諸多的相似點(diǎn)，在無(wú)法進(jìn)行AQP-4抗體測(cè)定的基層醫(yī)院NMO的誤診率較高，嚴(yán)重影響NMO的早期治療。NMO與MS的鑒別診斷，見(jiàn)表1。

表1 NMO和MS臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查的鑒別

NMO： 視神經(jīng)脊髓炎；MS：多發(fā)性硬化； AQP4：水通道蛋白4

6 NMO的治療

因?yàn)镹MO較MS預(yù)后差，所以對(duì)其早期診斷及治療尤為重要。同時(shí)正如表1所提到的，在亞洲NMO患者缺乏繼發(fā)進(jìn)展過(guò)程，易復(fù)發(fā)，因此在緩解期需要積極的采取措施來(lái)預(yù)防復(fù)發(fā)。

雖然MS和NMO急性復(fù)發(fā)期的處理方法都是靜脈內(nèi)大量注射甲潑尼龍，但是維持治療的標(biāo)準(zhǔn)做法卻有所不同。這是因?yàn)椴糠諲MO患者對(duì)糖皮質(zhì)激素有一定依賴(lài)性，在減量過(guò)程中病情可再次加重甚至復(fù)發(fā)，因此對(duì)激素依賴(lài)的NMO患者，激素減量過(guò)程要慢，可每周減5 mg,至維持量(15～20 mg/d)，小劑量激素維持時(shí)間應(yīng)較MS長(zhǎng)。對(duì)于甲潑尼龍反應(yīng)差的患者可行血漿置換治療。在緩解期，預(yù)防NMO復(fù)發(fā)以免疫抑制劑為主[28]。已經(jīng)證明硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯、利妥昔單抗、米托蒽醌、靜脈注射免疫球蛋白、他克莫司對(duì)減少NMO的復(fù)發(fā)是有益的[29]。用利妥昔單抗治療時(shí)，出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)與循環(huán)B細(xì)胞的重建有關(guān)現(xiàn)象，監(jiān)測(cè)循環(huán)B細(xì)胞計(jì)數(shù)可指導(dǎo)利妥昔單抗的重復(fù)給藥劑量[30]。

INF-β不能用于NMO的治療。一項(xiàng)研究提示，在NMO譜系疾病急性期時(shí)使用INF-β治療可明顯加重病情[31]。此研究納入了大樣本接受INF-β治療的NMO譜系疾病的患者，同時(shí)采用了較嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)[31]。此研究結(jié)果[31]與其他的一些早期報(bào)道相似[32-33]。INF-β導(dǎo)致NMO患者惡化的生化機(jī)制目前還不清楚。因?yàn)轶w液免疫在NMO的病理機(jī)制中起關(guān)鍵性的作用，由此推斷NMO患者的臨床病情惡化可能與B淋巴細(xì)胞的病理性激活有關(guān)，此種病理反應(yīng)可能是由于INF-β的治療影響了B淋巴細(xì)胞的活化因素。此外，輔助性T 細(xì)胞17免疫反應(yīng)在NMO疾病中占主導(dǎo)地位時(shí)，INF-β的治療也會(huì)加重患者的臨床癥狀[31]。因此，INF-β的治療不僅對(duì)NMO的患者無(wú)益，反而會(huì)加重病情。由于許多患者在發(fā)病的初期多被診斷為MS，在使用INF-β后導(dǎo)致臨床癥狀加重，因此更嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于NMO患者尤為重要。同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)芬戈莫德(由諾華公司開(kāi)發(fā)的由蟬幼蟲(chóng)的子囊菌培養(yǎng)液中提取經(jīng)化學(xué)修飾后合成的新型免疫抑制劑)治療的NMO患者會(huì)形成廣泛多發(fā)的白質(zhì)變性腦炎，在MRI增強(qiáng)影像中提示額葉病灶增強(qiáng)[34]。其原因是NMO患者的血腦屏障原本就不穩(wěn)定，芬戈莫德可能改變了其免疫平衡，從而導(dǎo)致患者腦內(nèi)的病變。

由于NMO治療與MS的諸多不同，早期明確該病診斷尤為重要。我國(guó)復(fù)發(fā)型NMO患者居多，如何預(yù)防NMO的復(fù)發(fā)是神經(jīng)科醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)，應(yīng)進(jìn)一步研制一種安全經(jīng)濟(jì)的單克隆抗體或者其他特效免疫抑制劑以預(yù)防NMO復(fù)發(fā)。

7 結(jié) 語(yǔ)

到目前為止，對(duì)于NMO的臨床癥狀、神經(jīng)影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室研究已經(jīng)將MMO和MS區(qū)別開(kāi)來(lái)，但為了進(jìn)一步完善對(duì)NMO的認(rèn)識(shí)，仍需要對(duì)此病的體液/細(xì)胞免疫的發(fā)病機(jī)制、基因決定簇、診斷治療及預(yù)防等諸多問(wèn)題進(jìn)行大樣本的臨床研究，從而達(dá)到早期有效治療及預(yù)防疾病的目的。

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