肥胖與胃癌的相關(guān)機制及臨床研究

高福利(綜述)，錢建清(審校)

(常熟市第一人民醫(yī)院消化科，江蘇 常熟 215500)

無論發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，肥胖已成為全球重要的社會負(fù)擔(dān)。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥25 kg/m2為超重，超過30 kg/m2稱之為肥胖。截止2008年，全球有約15億人體質(zhì)量超重和5億肥胖成年人，有接近4.3億超重兒童；在美國，過去40年中肥胖人群逐漸增加，約66%的成年人BMI>25 kg/m2，這其中50%超過30 kg/m2[1]。眾所周知，肥胖與多種疾病有關(guān)，如代謝綜合征、心血管疾病、糖尿病、高血壓等，近年研究發(fā)現(xiàn)肥胖還可增加多種惡性腫瘤的罹患風(fēng)險[2]，如食管癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、白血病，并且指出肥胖患者治療效果較差、腫瘤相關(guān)病死率偏高。目前關(guān)于肥胖與腫瘤相關(guān)的具體機制尚不明確，可能與能量平衡、生長因子、信號通路、炎癥、肥胖因子等有關(guān)，而在眾多信號通路中又以磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白為聯(lián)系腫瘤與肥胖的關(guān)鍵通路[3]?，F(xiàn)主要就肥胖與胃癌的相關(guān)機制和臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肥胖與胃癌的流行病學(xué)

胃癌是全球常見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率有所下降，但病死率仍占很大比重，約占全球惡性腫瘤病死率的第三位[4]。在中國癌癥相關(guān)死亡中，胃癌位列男性第三位、女性第五位[5]。目前具體病因和機制尚不明確，可能的因素包括幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染、遺傳因素、環(huán)境因素。Li等[6]回顧了2011年以前關(guān)于胃癌危險因素的系統(tǒng)綜述，指出高鹽食品、鹽漬蔬菜、吸煙飲酒、肥胖、Hp等是胃癌的危險因素。而關(guān)于肥胖與胃癌的危險因素問題，Yang等[7]對1950年以來的總計10項隊列研究中約9492例胃癌患者及3 097 794人口進(jìn)行Meta分析，其結(jié)論指出：BMI≥25 kg/m2會增加罹患胃癌的風(fēng)險，并且分層分析提示肥胖會增加賁門部胃癌及非亞洲人的發(fā)病風(fēng)險，而與性別、非賁門部胃癌及亞洲人未見明顯差異。這些都表明肥胖是胃癌的重要危險因素。

2 肥胖致胃癌發(fā)生的可能機制

肥胖致胃癌的確切機制尚不明確，可能與胃食管反流、慢性炎癥、胰島素抵抗等有關(guān)，并且這些因素相互之間也存在某些聯(lián)系。

2.1胃食管反流 胃癌可分為賁門部和非賁門部胃癌，其中賁門部胃癌與肥胖具有相關(guān)性，但非賁門胃癌是否與肥胖相關(guān)尚有爭論。如Ji等[8]指出非賁門胃癌與男性BMI無關(guān)，但與女性有關(guān)，并且可增加罹患胃癌風(fēng)險；而MacInnis等[9]和Abnet等[10]都認(rèn)為BMI與非賁門胃癌無關(guān)。反流被認(rèn)為是肥胖與賁門部胃癌具有相關(guān)性的重要機制，而肥胖可通過以下途徑引起反流性疾病：①肥胖增加腹內(nèi)壓后可能會使食管下段括約肌松弛或移位；②食管裂孔疝多發(fā)生在肥胖患者，其通過影響食管下段括約肌關(guān)閉或松弛促進(jìn)反流；③肥胖會增加膽汁和胰酶的分泌；④長期反流形成Barrett′s食管，是賁門部胃癌的癌前病變。

2.2慢性炎癥 研究表明，多種腫瘤的發(fā)生與慢性炎癥刺激有關(guān)。肥胖主要是由脂肪組織增多所致，脂肪細(xì)胞可以分泌多種炎性因子，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)α、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)6、IL-2、IL-8、IL-10、單核細(xì)胞趨化蛋白1等，這些炎性因子還具有致癌性，如TNF-α可以通過核因子κB/Snail信號通路促進(jìn)腫瘤形成；IL-6在肝癌中是重要的致癌因子；IL-17可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3和蛋白激酶C信號通路促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移；TNF-α、IL-6、IL-17和單核細(xì)胞趨化蛋白1可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長，抑制其凋亡[11]。再者，Hp感染患者常伴有多種炎性因子升高，如TNF-α、IL-6、IL-17和單核細(xì)胞趨化蛋白1，而Hp感染是已確認(rèn)的導(dǎo)致胃癌的重要因素[11]。因此，肥胖相關(guān)的惡性腫瘤與慢性炎癥密切相關(guān)，當(dāng)然也包括胃癌在內(nèi)，具體機制尚需進(jìn)一步證明。

2.3Hp感染 Hp感染已被WHO認(rèn)為是胃癌發(fā)生的一級致病因素，全世界大概有50%的人口感染Hp[12]，目前關(guān)于Hp感染和肥胖的關(guān)系尚有爭論。Wu等[13]比較了414例肥胖患者和683例對照組，結(jié)果顯示肥胖組Hp感染率低于對照組，因此很難得出Hp感染是肥胖患者發(fā)生胃癌的危險因素。但Arslan等[14]研究了103例肥胖患者和111例非肥胖患者，指出肥胖組Hp感染率顯著高于對照組，表明肥胖可能是Hp感染的危險因素。還有研究表明，Hp陽性的患者在根除Hp后，隨訪18個月后BMI較前升高了[15]。所以，關(guān)于Hp感染與肥胖的關(guān)系，還需進(jìn)一步研究。

2.4胰島素抵抗 胰島素抵抗與肥胖密切相關(guān)，幾乎所有的肥胖患者都有胰島素抵抗。胰島素抵抗是指靶器官對胰島素敏感性下降，機體代償性分泌過多的胰島素，產(chǎn)生高胰島素血癥。高胰島素血癥可以抑制胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白的合成和激活胰島素樣生長因子的活性，體內(nèi)胰島素樣生長因子1過多表達(dá)可刺激腫瘤形成。胰島素抵抗和胰島素樣生長因子1主要通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路促進(jìn)細(xì)胞生長和增殖，抑制凋亡[16]。高胰島素血癥還能提高上皮細(xì)胞能量利用，而能量過多利用可以刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使細(xì)胞增殖，促進(jìn)有缺陷細(xì)胞的增殖加快，從而促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長。再者，胰島素本身也有促腫瘤生長的作用，超過生理劑量的胰島素可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖和突變，尤其對有缺陷的腺體和細(xì)胞，其促進(jìn)增殖的作用可導(dǎo)致惡變的發(fā)生。

2.5肥胖相關(guān)因子 脂聯(lián)素是脂肪組織產(chǎn)生的主要細(xì)胞因子，具有抗動脈粥樣硬化、抗炎、胰島素增敏等作用。

脂聯(lián)素可通過多條信號通路發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長增殖、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用。脂聯(lián)素可以通過與脂聯(lián)素受體結(jié)合直接作用于腫瘤細(xì)胞或者通過抗血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和其他機制調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長代謝。脂聯(lián)素還可誘導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡，抑制TNF-α在成熟巨噬細(xì)胞的表達(dá)，抑制成熟巨噬細(xì)胞的活化及多種炎性因子的釋放，這些機制均可發(fā)生抗腫瘤的作用。有研究表明，與正常胃組織相比，胃癌組織中脂聯(lián)素低表達(dá)[17]，故而可以誘導(dǎo)腫瘤形成。

瘦素是由肥胖基因合成、脂肪細(xì)胞分泌的一種多功能多肽，參與肥胖的調(diào)控。瘦素具有促進(jìn)多種細(xì)胞增殖與分化的作用，還可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，刺激血管形成，由此可能致癌或參與癌變的進(jìn)展。目前研究表明，瘦素及其受體在胃癌組織中高表達(dá)，并且還發(fā)現(xiàn)感染Hp的患者胃組織中存在瘦素高表達(dá)現(xiàn)象[18-19]。瘦素與胃癌相關(guān)的機制可能是瘦素通過連接蛋白-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子信號通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，進(jìn)而癌變，具體機制還需進(jìn)一步研究。

胃促生長素是新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性多肽，主要由胃底X/A樣細(xì)胞分泌，有促生長激素分泌和調(diào)節(jié)食欲、調(diào)節(jié)能量代謝的作用。胃促生長素可以抑制某些致癌性炎性因子的表達(dá)，如IL-1β、IL-6和TNF-α[20]。Hp感染也可以誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，改變胃內(nèi)激素水平，從而導(dǎo)致胃促生長素下降，使這些致癌性炎性因子增多。

3 肥胖與胃癌的臨床研究

臨床方面主要體現(xiàn)肥胖影響胃癌患者的手術(shù)并發(fā)癥、預(yù)后等。Kunisaki等[21]研究表明，高BMI和內(nèi)臟脂肪增多的胃癌患者腹腔鏡手術(shù)難度增大。Tsujinaka等[22]指出超重的胃癌患者手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險增大，主要體現(xiàn)在手術(shù)時間和出血量，并且還指出行淋巴結(jié)清掃的D2期患者影響更明顯。關(guān)于肥胖與胃癌預(yù)后的研究較少，并且結(jié)論不一致。理論上來說，增加BMI可能意味著收集到的淋巴結(jié)少，淋巴結(jié)的檢出率低，進(jìn)而評估腫瘤的分期降低，關(guān)于這方面有多項研究表明肥胖可以減少淋巴結(jié)的收集[23]。Dhar等[24]研究認(rèn)為，高BMI是胃癌預(yù)后不良的一個重要因素，也有部分研究者認(rèn)為BMI與胃癌預(yù)后無相關(guān)性，如Bickenbach等[25]研究表明，高BMI與胃癌術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)，特別是吻合口瘺，但與胃癌患者預(yù)后無關(guān)。還有部分研究者認(rèn)為高BMI可以提高預(yù)后[26]，至于兩者的相關(guān)性，還需要進(jìn)一步研究。關(guān)于治療方面目前未見相關(guān)報道，考慮針對肥胖與胃癌的相關(guān)機制對于研究藥物具有理論的可能性，并且有可能是臨床研究重要的突破點。

4 結(jié) 語

總而言之，肥胖源于不健康的生活方式和飲食習(xí)慣，并且是心腦血管病、糖尿病、腫瘤等多種疾病的高危因素。因此加強宣教、倡導(dǎo)健康生活方式、避免和治療肥胖,對于惡性腫瘤的預(yù)防、篩查、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療和提高預(yù)后具有積極的意義。關(guān)于肥胖與胃癌相關(guān)的機制目前尚未完全明確，還需要進(jìn)一步研究。而更好地理解肥胖與胃癌的機制，也為早期預(yù)防胃癌，提高胃癌患者的生存率指明了方向。

[1] Flegal KM,Carroll MD,Kit BK,etal.Prevalence of obesity and trends in the distribution of body mass index among US adults,1999-2010[J].JAMA,2012,307(5):491-497.

[2] Michael M.Food,Nutrition,Physical Activity,and the Prevention of Cancer:A Global Perspective[M].Washington DC：American Institute for Cancer Research，2007:1-537.

[3] Vucenik I,Stains JP.Obesity and cancer risk:evidence,mechanisms,and recommendations[J].Ann N Y Acad Sci,2012,1271(1):37-43.

[4] Ferlay J,Shin HR,Bray F,etal.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[5] Zhu HP,Xia X,Yu CH,etal.Application of Weibull model for survival of patients with gastric cancer[J].BMC Gastroenterol,2011,11:1.

[6] Li L,Ying XJ,Sun TT,etal.Overview of methodological quality of systematic reviews about gastric cancer risk and protective factors[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(5):2069-2079.

[7] Yang P,Zhou Y,Chen B,etal.Overweight,obesity and gastric cancer risk:results from a meta-analysis of cohort studies[J].Eur J Cancer,2009,45(16):2867-2873.

[8] Ji BT,Chow WH,Yang G,etal.Body mass index and the risk of cancers of the gastric cardia and distal stomach in Shanghai,China[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,1997,6(7):481-485.

[9] MacInnis RJ,English DR,Hopper JL,etal.Body size and composition and the risk of gastric and oesophageal adenocarcinoma[J].Int J Cancer,2006,118(10):2628-2631.

[10] Abnet CC,Freedman ND,Hollenbeck AR,etal.A prospective study of BMI and risk of oesophageal and gastric adenocarcinoma[J].Eur J Cancer,2008,44(3):465-471.

[11] Li Q,Zhang J,Zhou Y,etal.Obesity and gastric cancer[J].Front Biosci,2012,17:2383-2390.

[12] Brown LM.Helicobacter pylori:epidemiology and routes of transmission[J].Epidemiol Rev,2000,22(2):283-297.

[13] Wu MS,Lee WJ,Wang HH,etal.A case control study of association of Helicobacter pylori infection with morbid obesity in Taiwan[J].Arch Intern Med,2005,165(13):1552-1555.

[14] Arslan E,Atilgan H,YavaI.The prevalence of Helicobacter pylori in obese subjects[J].Eur J Intern Med,2009,20(7):695-697.

[15] Francois F,Roper J,Joseph N,etal.The effect of H.pylori eradication on meal-associated changes in plasma ghrelin and leptin[J].BMC Gastroenterol,2011,11:37.

[16] Renehan AG,Frystyk J,Flyvbjerg A.Obesity and cancer risk:the role of the insulin-IGF axis[J].Trends Endocrinol Metab,2006,17(8):328-336.

[17] Ishikawa M,Kitayama J,Kazama S,etal.Plasma adiponectin and gastric cancer[J].Clin Cancer Res,2005,11(2):466-472.

[18] Friedman JM.Leptin and the regulation of body weight[J].Keio J Med，2011,60(1):1-9.

[19] Zhao L,Shen ZX,Luo HS,etal.Possible involvement of leptin and leptin receptor in developing gastric adenocarcinoma[J].World J Gastroenterol,2005,11(48):7666-7670.

[20] Dixit VD,Schaffer EM,Pyle RS,etal.Ghrelin inhibits leptin-and activation-induced proinflammatory cytokine expression by human monocytes and T cells[J].J Clin Invest,2004,114(1):57-66.

[21] Kunisaki C,Makino H,Takagawa R,etal.Predictive factors for surgical complications of laparoscopy-assisted distal gastrectomy for gastric cancer[J].Surg Endosc,2009,23(9):2085-2093.

[22] Tsujinaka T,Sasako M,Yamamoto S,etal.Influence of overweight on surgical complications for gastric cancer:results from a randomized control trial comparing D2 and extended para-aortic D3 lymphadenectomy (JCOG9501)[J].Ann Surg Oncol,2007,14(2):355-361.

[23] Kulig J,Sierzega M,Kolodziejczyk P,etal.Implications of overweight in gastric cancer:a multicenter study in a western patient population[J].Eur J Surg Oncol,2010,36(10):969-976.

[24] Dhar DK,Kubota H,Tachibana M,etal.Body mass index determines the success of lymph node dissection and predicts the outcome of gastric carcinoma patients[J].Oncology,2000,59(1):18-23.

[25] Bickenbach KA,Denton B,Gonen M,etal.Impact of obesity on perioperative complications and long-term survival of patients with gastric cancer[J].Ann Surg Oncol,2013,20(3):780-787.

[26] Tokunaga M,Hiki N,Fukunaga T,etal.Better 5-year survival rate following curative gastrectomy in overweight patients[J].Ann Surg Oncol,2009,16(12):3245-3251.