多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療老年三陰性乳腺癌的臨床觀察

陳敬生，金 軍，孟 平，許 浩

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指臨床上根據(jù)免疫組化示雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)均為陰性的乳腺癌，占全部乳腺癌人群的10%～17%[1-2]。與其他病理類(lèi)型相比，TNBC具有特殊的生物學(xué)行為和臨床特征，無(wú)病生存期和生存率較差，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。本研究對(duì)我院多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療32例老年TNBC病例資料進(jìn)行回顧性分析，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1病例資料 2010年12月～2012年10月我科收治32例老年TNBC患者，均為術(shù)后、絕經(jīng)后女性。年齡61～66歲，中位年齡63.2歲。行改良乳腺癌根治術(shù)25例，乳腺癌根治術(shù)7例。術(shù)后組織病理學(xué)確診為乳腺癌，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌18例，浸潤(rùn)性小葉癌10例，其他特殊類(lèi)型癌4例。免疫組化測(cè)定ER、PR、Her-2均為陰性。依據(jù)第7版AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，Ⅱ期6例，Ⅲ期26例。治療前患者體力狀況ECOG評(píng)分≤2分。血常規(guī)、肝腎功能正常，心電圖基本正常。預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月。術(shù)后化療時(shí)間≤4 w，既往無(wú)放、化療病史，無(wú)化療禁忌證；所有患者化療前均簽署知情同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ECOG評(píng)分>3分；不合并嚴(yán)重的糖尿病和心肝腎疾??；行胸腹部CT、ECT檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；治療期間療效觀察部位同時(shí)合并其他治療；下一治療周期用藥延遲達(dá)7 d以上；用藥量少于設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)10%；不能耐受治療不良反應(yīng)而提前退出者，不進(jìn)行療效評(píng)估，但納入不良反應(yīng)分析。

1.3化療方案 多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020543)75 mg/m2，靜脈滴注，第1 d；化療前1 d口服地塞米松片16 mg，持續(xù)3 d預(yù)處理；卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20073024)1250 mg/m2，口服，2次/d，第1～14 d，21 d為1個(gè)周期。第1 d化療前30 min常規(guī)予質(zhì)子泵抑制劑、5-羥色胺3受體拮抗劑預(yù)防嘔吐。治療持續(xù)至患者病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，總治療周期不超過(guò)8個(gè)。

1.4療效評(píng)價(jià) 每2周期評(píng)價(jià)療效，采用WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、PD(進(jìn)展)4個(gè)級(jí)別，有效(RR)=CR+PR。

1.5不良反應(yīng) 每周期評(píng)估不良反應(yīng)，按照WHO化療不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。骨髓抑制包括白細(xì)胞減少、血小板及血紅蛋白減少;胃腸道不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉。其他不良反應(yīng)包括過(guò)敏、手足綜合征等。治療中每周記錄患者的癥狀、體征、查血常規(guī)、肝腎功能。

2 結(jié)果

2.1治療效果 所有患者至少最少接受了2個(gè)周期化療，中位治療周期數(shù)為5(2～8)個(gè)。32例患者均可評(píng)價(jià)近期療效，其中CR 2例，占6%；PR 21例，占66%；SD 5例，占15%；PD 4例，占13%；RR為72%。

2.2不良反應(yīng) 所有接受4個(gè)周期以上化療患者均出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)。最常見(jiàn)不良反應(yīng)是骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞下降，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療后不影響下一周期化療。其中1例在行第8周期化療后出現(xiàn)Ⅳ度白細(xì)胞減少，行大劑量G-CSF治療及預(yù)防性應(yīng)用抗生素治療后恢復(fù)正常。胃腸道不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉；其他不良反應(yīng)如肝腎功能受損及手足綜合征均為輕癥。所有不良反應(yīng)均行對(duì)癥治療后可緩解，無(wú)因不良反應(yīng)不能耐受而減少用藥量或中途停止治療者。全部化療不良反應(yīng)見(jiàn)表1。

表1 32例患者化療不良反應(yīng)[例(%)]

3 討論

WHO的統(tǒng)計(jì)資料表明，乳腺癌在全球范圍內(nèi)已成為婦女首發(fā)的惡性腫瘤，發(fā)病率仍呈逐年上升趨勢(shì)。近年來(lái)隨著乳腺癌篩查的普及采取多學(xué)科綜合治療模式，乳腺癌的預(yù)后得到了很大的改善。從全球乳腺癌5年生存資料看，乳腺癌患者5年生存率平均達(dá)到了61%[2]。與此相對(duì)的是，由于不能應(yīng)用內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗的靶點(diǎn)治療，TNBC是預(yù)后最差的乳腺癌亞型之一[3]?；熢谡麄€(gè)治療中占有重要的地位，目前沒(méi)有針對(duì)TNBC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，基本上沿用乳腺癌的化療方案[4]。如何針對(duì)TNBC患者選擇更加適合個(gè)體化的化療方案，從而獲得最佳治療效果顯得尤為重要。

蒽環(huán)類(lèi)藥物是乳腺癌化療的“基石藥物”，由于其作用靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα，在缺乏Her-2表達(dá)的TNBC中，以蒽環(huán)類(lèi)藥物為主的輔助化療經(jīng)典方案是否也同樣能使TNBC患者受益，目前尚無(wú)一致結(jié)論。多西他賽屬于紫杉類(lèi)化合物抗腫瘤藥，其作用機(jī)制是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，進(jìn)一步破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。多西他賽與蒽環(huán)類(lèi)藥物無(wú)交叉耐藥，因此在20世紀(jì)90年代，含多西他賽的化療方案逐漸在晚期乳腺癌的治療中得到廣泛應(yīng)用，單藥使用有效率為25%～35%[5]。主要?jiǎng)┝肯拗菩圆涣挤磻?yīng)是中性粒細(xì)胞減少及輕度的血小板減少?？ㄅ嗨麨I是新一代口服的氟尿嘧啶類(lèi)前體藥，可以完整地被消化道吸收，本身無(wú)細(xì)胞毒性，但在體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶、胞苷脫氨酶和胸苷酸磷酸化酶(TP)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂屑?xì)胞毒性的5-氟尿嘧啶，利用腫瘤組織中TP的活性比正常組織高的特點(diǎn)，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較高的選擇性，從而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶對(duì)正常人體細(xì)胞的損害。與經(jīng)靜脈化療藥物比較，具有療效確切、不良反應(yīng)少、服用方便及患者易于接受等優(yōu)點(diǎn)。主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。特征性的不良反應(yīng)為手足綜合征，典型臨床癥狀為四肢麻木、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)異常，嚴(yán)重者可以脫皮、脫指甲。多西他賽聯(lián)合卡培他濱通過(guò)上調(diào)TP酶具有協(xié)同作用，二者作用機(jī)制不同，主要不良反應(yīng)無(wú)疊加，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，是較為理想的聯(lián)合化療方案。

本臨床觀察結(jié)果表明，多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療老年TNBC有效率為72%，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道其他TNBC化療方案相近，但不良反應(yīng)相對(duì)較輕[6]，更適合作為老年患者治療選擇。目前研究表明，除TNBC患者年齡外，腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)及轉(zhuǎn)移陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)都是獨(dú)立的預(yù)后因素[2]，這些因素可能與臨床治療效果直接相關(guān)。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療老年TNBC是一種有效、安全的化療方案。但乳腺癌病理特征具有很大的異質(zhì)性，如何使化療收益最大化，不良反應(yīng)最低化，未來(lái)仍是TNBC化療研究過(guò)程中需要解決的問(wèn)題。

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