mNGF聯(lián)合腺苷鈷胺治療帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛的療效觀察

王蜀蓉，張 蓓

帶狀皰疹患者中約30%～50%中老年患者遺留頑固性神經(jīng)痛，也稱為帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)。有研究報(bào)告示，大于50歲的帶狀皰疹患者PHN發(fā)生率為62%,其中20%疼痛持續(xù)時(shí)間大于6個(gè)月[1]。PHN給患者的生活、工作和社會(huì)活動(dòng)帶來(lái)巨大影響，可能導(dǎo)致情緒低落、焦慮或抑郁，甚至自殺[2]。梁豪文等[3]發(fā)現(xiàn)，皰疹期劇烈疼痛為PHN的先兆性表現(xiàn)，急性期的疼痛程度為PHN的危險(xiǎn)因素。有研究表明，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物能促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷后的再生和修復(fù)。本研究在帶狀皰疹急性期的基礎(chǔ)治療上，加用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mouse nerve growth factor，mNGF) 及腺苷鈷胺，以評(píng)價(jià)其療效。

1 資料與方法

1.1病例資料 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，入選患者簽署知情同意書。自2012年3月～2014年3月由我院門診收住入院的帶狀皰疹患者中篩選出90例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合帶狀皰疹診斷，帶狀皰疹病程<5 d，均為單側(cè)起病。排除以下情況：(1)其他非帶狀皰疹性的神經(jīng)病理性疼痛；(2)患有嚴(yán)重的免疫功能低下疾病或長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者；(3)合并結(jié)締組織疾病、糖尿??；(4)患有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全疾病者。將上述患者按入院順序編號(hào)隨機(jī)分為3組，每組30例，3組患者性別、年齡、病程、病變分布及病情無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表1)，3組具有可比性?；颊吣虺Ｒ?guī)、血常規(guī)、血糖、肝腎功能及心電圖檢查結(jié)果無(wú)異常。

1.2治療 所有患者均給予常規(guī)治療：阿昔洛韋500 mg靜脈滴注，3次/d；維生素B1口服20 mg，3次/d；局部外用噴昔洛韋軟膏抗病毒，爐甘石洗劑收斂皰疹創(chuàng)面。在此基礎(chǔ)上，腺苷鈷胺組肌肉注射腺苷鈷胺(商品名：凱汀，規(guī)格1 mg/支；哈爾濱三聯(lián)制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：h20045993)1.0 mg，1次/d；mNGF組肌肉注射鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子[商品名：蘇肽生，規(guī)格30 μg/支；舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)s20060023]30 μg，1次/d；聯(lián)合組肌肉注射腺苷鈷胺1.0 mg+mNGF 30 μg，1次/d，治療持續(xù)14 d。

1.3觀察指標(biāo) (1)50%皰疹結(jié)痂時(shí)間：觀察記錄患者50%皰疹結(jié)痂時(shí)間；(2)疼痛程度：分別于治療7 d和14 d時(shí)，應(yīng)用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)，取10 cm長(zhǎng)直尺，起始端記錄為0分，為無(wú)痛，末端為10分，為不能忍受的劇痛。讓患者于尺上選擇某點(diǎn)表示其當(dāng)時(shí)的疼痛程度，記錄數(shù)值；(3)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：療效指數(shù)=(治療前VAS評(píng)分-治療后VAS評(píng)分)/治療前VAS評(píng)分×100%。療效指數(shù)100%為疼痛完全消失，>70%為疼痛基本消失，30%～70%為疼痛減輕，<30%為無(wú)效?？傆行?疼痛完全消失率+疼痛基本消失率。

表1 3組一般情況比較(n=30)

表2 3組治療前后VAS評(píng)分比較(n=30)

表3 3組療效比較[n(%)]

2 結(jié)果

2.13組50%皰疹結(jié)痂時(shí)間比較 3組治療后50%皰疹結(jié)痂時(shí)間分別為：腺苷鈷胺組(9.68±2.20)d，mNGF組(9.40±1.95)d，聯(lián)合組為(9.17±2.30)d，3組皰疹結(jié)痂時(shí)間均無(wú)顯著差異(P>0.05)，雖聯(lián)合組皰疹結(jié)痂時(shí)間略快于其他兩組。

2.23組VAS評(píng)分比較 3組治療后與治療前相比較，VAS評(píng)分均降低(P<0.05)；聯(lián)合組起效快于mNGF組和腺苷鈷胺組,改善幅度也大于單一藥物治療組(P<0.05)，而mNGF治療組與腺苷鈷胺組相比無(wú)明顯差別(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.33組臨床療效比較 聯(lián)合組的總有效率顯著高于單一藥物治療組(P< 0.05，表3)。

3 討論

水痘帶狀皰疹病毒可侵及脊髓后根神經(jīng)節(jié)或半月神經(jīng)節(jié)，繼而在脊神經(jīng)或三叉神經(jīng)分布區(qū)出現(xiàn)感覺(jué)過(guò)敏，表現(xiàn)最明顯的是皮膚分布區(qū)的痛覺(jué)過(guò)敏[4]，這也是急性期神經(jīng)痛的原因。Johnson等[5]認(rèn)為，帶狀皰疹急性期抗病毒治療可以減少疼痛，加快皰疹愈合，減少PHN的過(guò)程，減少并發(fā)癥如眼皰疹等。表明抗病毒治療對(duì)帶狀皰疹相當(dāng)重要，因此，本試驗(yàn)保留了帶狀皰疹急性期抗病毒治療。在本研究中3組50%皰疹結(jié)痂時(shí)間上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明mNGF和腺苷鈷胺在皰疹愈合上的治療作用相當(dāng)，因此，本研究中皰疹愈合應(yīng)歸功于抗病毒治療的功效。

Petersen等[6]進(jìn)行相同個(gè)體身體兩側(cè)的皮膚活檢，受皰疹病毒感染的皮膚表層的血管、神經(jīng)末梢以及淋巴均較健側(cè)減少了15%。早期減少神經(jīng)損傷、促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)有利于防止PHN的形成[7]。因此，近年來(lái)在帶狀皰疹的治療中，調(diào)節(jié)神經(jīng)功能和修復(fù)神經(jīng)損傷的治療越來(lái)越受到重視。本研究選用兩種不同作用機(jī)理的營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物分別及聯(lián)合用藥，以觀察其對(duì)帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛的療效。腺苷鈷胺在人體內(nèi)和甲鈷胺一樣是能夠被生物體直接利用的維生素B12的活性輔酶形式。腺苷鈷胺能阻斷神經(jīng)脫髓鞘發(fā)生，促進(jìn)神經(jīng)髓鞘的主要成分合成，為神經(jīng)細(xì)胞直接提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而達(dá)到修復(fù)損傷的目的[8]。本研究中腺苷鈷胺組的VAS評(píng)分，在治療7 d和14 d時(shí)較治療前均有所改善，對(duì)疼痛治療的總有效率達(dá)63.33%，間接說(shuō)明腺苷鈷胺對(duì)受感染的感覺(jué)神經(jīng)纖維有修復(fù)功能。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)是交感神經(jīng)元、軀體感覺(jué)神經(jīng)元和中樞部分膽堿能神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育、存活、維持功能所必需的營(yíng)養(yǎng)因子[9]。mNGF主要成分系從小鼠頜下腺提取的，與人的同源性高達(dá)90%，是世界公認(rèn)的具有與NGF相同作用的神經(jīng)系統(tǒng)重要的生物活性分子之一[10-13]。因此本研究采用mNGF作為NGF的代替。治療結(jié)果顯示， mNGF組VAS評(píng)分在治療后明顯較治療前改善，疼痛緩解總有效率為66.67%。有人認(rèn)為在周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)元軸突中的NGF合成減少，使得其中NGF濃度下降，但其受體表達(dá)卻升高，此時(shí)外源性補(bǔ)充NGF可在損傷的軸突形成局部高濃度NGF環(huán)境，并誘導(dǎo)軸突生長(zhǎng)，最終完成神經(jīng)再生[14]。此外VAS評(píng)分的顯著改善說(shuō)明，一方面mNGF參與了神經(jīng)修復(fù)，另一方面mNGF可能參與了止痛。mNGF改善疼痛的機(jī)制目前尚不明確，陳燕濤等[15]推測(cè)，外源性NGF可能通過(guò)改變膽囊收縮素的水平，增強(qiáng)阿片系統(tǒng)的敏感性而起到鎮(zhèn)痛作用。

本研究中聯(lián)合組無(wú)論在VSA評(píng)分改善及總有效率方面，均明顯好于單獨(dú)用藥組，說(shuō)明腺苷鈷胺與mNGF從不同機(jī)制方面有助于神經(jīng)功能的修復(fù)。由此認(rèn)為，mNGF與腺苷鈷胺在帶狀皰疹急性期有修復(fù)神經(jīng)功能的作用，并間接參與止痛，二者聯(lián)合用藥對(duì)于帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛的療效更好，對(duì)于改善PHN發(fā)生的作用尚需進(jìn)一步研究。

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