乳腺癌中LOX-5與VEGF表達(dá)的研究

丁雙劍，秦麗娟!

(1.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063009;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

乳腺癌嚴(yán)重威脅著女性生命，雖然幾十年來(lái)早期診斷和治療措施得以改善，但并未降低乳腺癌的死亡率，其主要原因是病人治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

1 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是癌細(xì)胞與宿主細(xì)胞相互作用的連續(xù)復(fù)雜過(guò)程[1]。腫瘤首先從原發(fā)灶脫落，侵入胞外基質(zhì)和基底膜，與胞外基質(zhì)中的一些大分子蛋白黏附，并激活細(xì)胞合成分泌各種降解酶來(lái)降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，穿過(guò)基底膜，侵入周圍的血管或淋巴管壁進(jìn)入循環(huán)，在循環(huán)中運(yùn)行并逃避免疫系統(tǒng)攻擊，再穿出脈管壁達(dá)到繼發(fā)部位形成克隆，增殖形成轉(zhuǎn)移灶。腫瘤轉(zhuǎn)移受到許多特殊基因的調(diào)控，它們或被激活，或被抑制，相互協(xié)同或拮抗，最終影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性。

最近，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)主要有以下幾個(gè)方面[2-5]:(1)腫瘤細(xì)胞失去凋亡能力或抗調(diào)亡能力增強(qiáng)是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素，涉及ERK、Fas/FasL、Bcl-2、IAP家族基因等;(2)腫瘤細(xì)胞在組織中浸潤(rùn)生長(zhǎng)、進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)和從血管中溢出是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要過(guò)程，涉及機(jī)體免疫耐受、脫落細(xì)胞在血流中受到機(jī)械應(yīng)激作用、自由基和一氧化氮的影響等;(3)腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移部位的存活，涉及細(xì)胞的黏附能力和轉(zhuǎn)移部位組織基因微環(huán)境的適應(yīng)，如CD44-ECM分子相互作用;(4)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與受體，如netrin-1、UNC5H、DAPK等;(5)其它，如MMP、NF-kappa B和Twist-1等與腫瘤轉(zhuǎn)移也具有密切關(guān)系。在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中，涉及了細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、腫瘤血管生產(chǎn)等許多基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，它們的異常改變都將會(huì)增加腫瘤的惡性潛能。

由此可見(jiàn)，腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)有多因素參與的、多步驟的、十分復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程。因此，深入研究與腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程相關(guān)的基因和蛋白及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑具有重要意義，有助于闡明腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，為腫瘤的預(yù)防、診斷和治療提供更多新的有效的作用靶點(diǎn)。

2 LOX-5與乳腺癌

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在口腔癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌和食管癌等多種腫瘤中，AA代謝酶COX-2或脂氧化酶LOX高表達(dá)，LOX-5在胰腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌等多種腫瘤中過(guò)度表達(dá)[6]，與結(jié)腸癌的產(chǎn)生正相關(guān)。COX-2和LOX在高轉(zhuǎn)移的細(xì)胞株MDA-MB-231中高表達(dá)。LOX-5及LOX-5AP在乳腺癌組織中過(guò)度表達(dá)，在具有侵襲力的腫瘤組織中表達(dá)更明顯，與乳腺癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，并且與乳腺癌患者的預(yù)后相關(guān)[7]。

LOX作為花生四稀酸代謝的重要限速酶,與多種腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，LOX-5在正常乳腺組織和乳腺癌組織中的表達(dá)存在明顯差異，在侵襲力更強(qiáng)的惡性腫瘤組織中表達(dá)更明顯。免疫組化已經(jīng)證實(shí)，胰腺癌、肺癌、乳腺癌表達(dá)LOX-5，并與細(xì)胞增殖有關(guān)[8]。上述研究結(jié)果提示，LOX-5參與了腫瘤的形成、發(fā)展過(guò)程。

3 VEGF與腫瘤

腫瘤的形成與腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡的平衡有關(guān)，而增殖和凋亡受血管生成調(diào)節(jié)。腫瘤血管生成是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，腫瘤的血管生成不僅為腫瘤生長(zhǎng)提供了營(yíng)養(yǎng)，而且為腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了良好的通路。因此，血管生成在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，對(duì)于大多數(shù)腫瘤來(lái)說(shuō)，血管生成開(kāi)關(guān)是依靠血管生成促進(jìn)因子和抑制因子的平衡而定的。研究表明[9]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一個(gè)特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的蛋白，于1983年由Senger等發(fā)現(xiàn)，是一種與血管生成及功能密切相關(guān)的細(xì)胞因子，其在健康人體多數(shù)組織中可檢出，但表達(dá)量甚微。近來(lái)許多研究表明，VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂原，由某些腫瘤細(xì)胞分泌，并與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)增加血管的通透性及促進(jìn)新生血管的形成有重要作用，是目前發(fā)現(xiàn)的促進(jìn)新生血管形成的最重要的促進(jìn)因子，與腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的發(fā)展過(guò)程有著極其密切的聯(lián)系[10]。

4 結(jié)語(yǔ)

縱觀國(guó)內(nèi)外研究動(dòng)態(tài)，近年來(lái)大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，LOX-5和VEGF與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有著不可忽視的關(guān)系。LOX-5和VEGF在人類乳腺癌組織中過(guò)度表達(dá)，在具有侵襲力的腫瘤組織中表達(dá)更明顯。因此，LOX-5和VEGF有望成為乳腺癌的診斷和推測(cè)預(yù)后的指標(biāo)，并有可能成為臨床乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn)，為乳腺癌的預(yù)后和治療帶來(lái)新希望。

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