貝伐單抗在卵巢癌治療中的進(jìn)展

路慧珺綜述，唐均英△，彭 巧審校

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科 400016；2.四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院婦科 610000）

在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中卵巢癌占25.0%，其預(yù)后最差，5年生存率最低。75.0%卵巢癌患者就診時(shí)已是晚期，而近期文獻(xiàn)報(bào)道卵巢癌的5年生存率為42.9%，但超過80.0%的晚期卵巢癌患者會(huì)復(fù)發(fā)，且預(yù)后極差[1]。近年來，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，靶向治療，特別是抗腫瘤血管生成藥物的研發(fā)成功，給卵巢癌的治療注入了新的活力。其中最顯著的成果則是貝伐單抗。貝伐單抗是一種重組人源化的單克隆抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體，該抗體通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合，中和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生物活性，抑制新的腫瘤血管的形成，使得其他的腫瘤脈管系統(tǒng)的回歸，從而減緩腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[2]。本文將從貝伐單抗的治療機(jī)制及臨床試驗(yàn)的結(jié)果作一綜述。

1 貝伐單抗抗卵巢癌作用機(jī)制

血管再生是腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的1個(gè)重要因素。腫瘤生長(zhǎng)到1～2mm后，就需要有再生的血管為其提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，才能繼續(xù)存活并生長(zhǎng)；而卵巢癌腫瘤脈管系統(tǒng)往往存在結(jié)構(gòu)和功能異常、滲漏、扭曲及不成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，與成熟的脈管系統(tǒng)的細(xì)胞相比，腫瘤的脈管細(xì)胞生長(zhǎng)更加依賴于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。而調(diào)控血管再生的因素包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管生成素、抑抗血管再生素（如凝血酶敏感蛋白）等。

貝伐單抗就是通過綁定和抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的活性，來抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及新生血管的生成，從而破壞供給癌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)的新生血管，以達(dá)到治療的目的[2-3]。此外，貝伐單抗還可以使血管正?；?，使得化療藥物能夠更好的進(jìn)入瘤體內(nèi)部，從而更有效的起到抗腫瘤作用[4]。

2 卵巢癌傳統(tǒng)治療方法

目前，晚期卵巢癌患者通過手術(shù)切除聯(lián)合鉑類聯(lián)合紫杉烷類輔助化療來治療。國(guó)際婦科腫瘤協(xié)會(huì)（Gynecologic Oncology Group，GOG）開展的GOG111試驗(yàn)，已證了與順鉑聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療相比，順鉑聯(lián)合紫三醇化療的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）均有改善[5]。這個(gè)試驗(yàn)是卵巢癌治療史的重大變革。之后GOG158試驗(yàn)將“卡鉑＋紫杉醇與順鉑＋紫杉醇”療效進(jìn)行了對(duì)比，證實(shí)了卡鉑聯(lián)合紫杉醇用藥，具有毒性更低，活性更高的優(yōu)點(diǎn)[6]。

目前，卵巢癌化療途徑包括靜脈化療和腹腔化療。學(xué)者就2種途徑治療的有效性及安全性進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：在已行滿意的腫瘤減滅術(shù)（殘余腫瘤限于小于或等于1cm）的患者中，采用順鉑靜脈化療（75mg／m2）和腹腔化療組平均OS分別為49.5個(gè)月與66.9個(gè)月。腹腔化療組的相對(duì)死亡危險(xiǎn)度（RR）為0.71（P＜0.05）。然而，在藥物毒性方面，腹腔化療組中相關(guān)并發(fā)癥則更常見[7]。

盡管輔助化療已有以上進(jìn)展，但卵巢癌的復(fù)發(fā)仍是個(gè)棘手的問題。大部分的卵巢癌復(fù)發(fā)患者對(duì)鉑類藥物存在耐藥，這些患者被稱為鉑耐藥患者。鉑耐藥患者需要接受非鉑類藥物為基礎(chǔ)的治療，即二線藥物治療，但目前應(yīng)用的二線化療藥物治療，其化療反應(yīng)率也僅約10%～20%[8]。因此，目前卵巢癌的治療仍是困擾婦產(chǎn)科學(xué)者的重要問題，尋求新的、有效的輔助藥物成為婦產(chǎn)科界的研究熱點(diǎn)。

3 貝伐單抗治療卵巢癌

貝伐單抗是美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）首個(gè)批準(zhǔn)的單克隆抗血管生成抗體，其在包括結(jié)直腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌等數(shù)種不同癌癥的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了很好的療效，使卵巢癌鉑耐藥患者看到了新的曙光。

在已行的貝伐單抗治療卵巢癌的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，表現(xiàn)出了良好的療效。Ⅰ期實(shí)驗(yàn)中，在安全方面，在10mg／kg的藥物劑量以下，貝伐單抗沒有出現(xiàn)劑量限制性的毒性反應(yīng)，耐受性良好。Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中，在有效性方面，對(duì)鉑類耐藥的頑固性、復(fù)發(fā)性卵巢癌患者、曾接受多種化療方案的患者及首次發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者，貝伐單抗均有較明顯的臨床反應(yīng)效率。另外，將貝伐與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用后，臨床反應(yīng)率有所提高。

近期發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合貝伐單抗治療卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ICON7和GOG218），這兩項(xiàng)研究都聯(lián)用貝伐單抗至規(guī)定的6個(gè)化療療程完成之后。ICON7試驗(yàn)是由婦科惡性腫瘤協(xié)會(huì)開展的對(duì)1 527例初診及接受了腫瘤減滅術(shù)（理想或不理想）后的Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，實(shí)施的雙盲試驗(yàn)[9-10]。試驗(yàn)分2組，一組用卡鉑聯(lián)合紫杉醇（6個(gè)療程）；另一組用卡鉑聯(lián)合紫杉醇（6個(gè)療程），化療同時(shí)加用貝伐單抗（每3周7.5mg／kg）并維持其治療，共用12個(gè)月。GOG218試驗(yàn)是美國(guó)婦科腫瘤學(xué)組開展的對(duì)1 873例接受了減瘤術(shù)（滿意減瘤或不滿意）后的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，試施的雙盲試驗(yàn)。試驗(yàn)分3組，一組用卡鉑聯(lián)合紫杉醇（6個(gè)療程）；另一組化療同時(shí)加用貝伐單抗（每3周15mg／kg）治療，同樣6療程，后改為安慰劑維持治療；第3組卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療同期加用貝伐單抗（每3周15mg／kg）并維持其治療，共15個(gè)月。

CA125升高、耐藥和臨床惡化被設(shè)置為該試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)，其中每一項(xiàng)均為卵巢癌進(jìn)展的獨(dú)立觀察指標(biāo)。

GOG218試驗(yàn)結(jié)果顯示，安慰劑組與治療組的PFS為10.3∶14.1個(gè)月。但如果僅耐藥和有癥狀的復(fù)發(fā)被作為卵巢癌進(jìn)展標(biāo)志，安慰劑組PFS將上升至12個(gè)月，持續(xù)貝伐單抗治療組上升至18個(gè)月。該試驗(yàn)認(rèn)為貝伐單抗治療能有效治療卵巢癌，但這個(gè)結(jié)論可能不是完全可靠，因?yàn)镚OG218試驗(yàn)中的每個(gè)組的CA125審查的患者的數(shù)量是不同的，另外由于組間交叉大于40%，故在GOG128試驗(yàn)中貝伐單抗的對(duì)于OS益處不能被精確的計(jì)算出。

ICON7研究表明，患者接受貝伐單抗治療的PFS整體優(yōu)勢(shì)為2.4個(gè)月，但是對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)組（在GOG218中證實(shí)的不理想的細(xì)胞減滅術(shù)Ⅲ、Ⅳ期患者）先前的預(yù)分析中，PFS的差異在10.9個(gè)月和15.9個(gè)月。GOG218試驗(yàn)中接受了最佳癌細(xì)胞減滅術(shù)的研究人數(shù)占67%（25%為Ⅳ期），而ICON7試驗(yàn)中只有33%。這表明，貝伐單抗的治療效果與卵巢癌的分期密切相關(guān)。在ICON7試驗(yàn)中，有一個(gè)OS的中期分析，在不理想的細(xì)胞減滅術(shù)的Ⅲ、Ⅳ期患者的子集中，接受額外貝伐單抗治療組比單純化療組獲益8個(gè)月的OS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝0.64，P＝0.002），最后一個(gè) OS分析，于2013年完成[11]。

在GOG218試驗(yàn)和ICON7試驗(yàn)中可以看到，如果將貝伐單抗作為一線化療治療的一部分，持續(xù)到病情進(jìn)展前，這些患者PFS可延長(zhǎng)6～8個(gè)月。這是晚期卵巢癌治療的一個(gè)重大進(jìn)步。貝伐單抗在持續(xù)治療結(jié)束后10個(gè)月，仍顯示出其自身的優(yōu)勢(shì)。在ICON7中，Kaplan-Meier曲線中有效控制組和研究組的曲線在22個(gè)月處交匯；GOG218中，交叉點(diǎn)延后至25個(gè)月；故貝伐單抗維持治療推遲PFS（P＜0.05）。

2011年Cochrane評(píng)估結(jié)果指出，貝伐單抗對(duì)一線的卵巢癌的治療中可推遲卵巢癌的惡化[12]。GOG218試驗(yàn)、ICON7試驗(yàn)中的最新數(shù)據(jù)則指出，貝伐單抗治療與其他化療方式相比，對(duì)于那些行理想的細(xì)胞減滅術(shù)（即預(yù)后較好）的患者沒有明顯差異，但在晚期卵巢癌患者中顯示了其良好的效果[13]。

對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)患者，OCEANS試驗(yàn)結(jié)果表明，貝伐單抗可以改前善鉑敏感復(fù)發(fā)患者的PFS（8.4個(gè)月∶12.4個(gè)月），貝伐單抗治療組患者FPS延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組的 OS差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[14]。

對(duì)于對(duì)鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，貝伐單抗單抗同樣有效。Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明16%～21%的此類患者可以得到部分緩解，27%～38%患者PFS延長(zhǎng)6個(gè)月[15]。有部分回顧性分析表明，平均57%（大約53%～60%）鉑耐藥復(fù)發(fā)患者加用貝伐單抗治療有效，平均獲得了4個(gè)月的PFS（10～20個(gè)月的OS）[16-18]。在2012年進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)鉑耐藥的卵巢癌試驗(yàn)（AURELIA）結(jié)果表明加用了貝伐單抗的患者PFS增加了1倍，即由3.4個(gè)月延長(zhǎng)至6.7個(gè)月（HR＝0.48）[19]。

4 貝伐單抗應(yīng)用于卵巢癌治療的不良反應(yīng)

貝伐單抗常見的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、出血、靜脈血管栓塞、切口愈合差及胃穿孔。

4.1 高血壓 高血壓是貝伐單抗治療的最常見不良反應(yīng)，有10%～20%的發(fā)生率。迄今公布的卵巢癌的試驗(yàn)證實(shí)，高血壓的發(fā)病率隨著貝伐單抗劑量升高而增加，且平均發(fā)病時(shí)間在貝伐單抗治療16個(gè)療程之后，這可能與藥物的累積效應(yīng)有關(guān)。雖然發(fā)病率很高，但通過傳統(tǒng)的降壓藥，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等治療后可以成功地控制貝伐單抗相關(guān)高血壓，停用貝伐單抗后亦可緩解。

4.2 靜脈栓塞和動(dòng)脈栓塞 貝伐單抗不增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，血栓栓塞形成的風(fēng)險(xiǎn)只根據(jù)不同的腫瘤類型有所不同[20]。據(jù)悉，目前的晚期卵巢癌患者的靜脈血栓發(fā)病率在11%～42%（在卵巢透明細(xì)胞癌組中）[21]。然而，從GOG218和OCEANS中的不良事件表明，聯(lián)合使用貝伐單抗化療比單純化療導(dǎo)致更高的動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。在5項(xiàng)非卵巢癌癌癥試驗(yàn)的匯總分析中（n＝1 745），證實(shí)了這一點(diǎn)，特別是年齡大于65歲的患者。如果發(fā)生動(dòng)脈血栓，應(yīng)停用貝伐單抗。

4.3 傷口愈合 GOG213試驗(yàn)（NCT00565851）中的卵巢癌的患者，已證明了貝伐單抗存在確切的、更高的切口愈合差風(fēng)險(xiǎn)。貝伐單抗的半衰期大約18～20d，故貝伐單抗的治療時(shí)間需延遲到距所有手術(shù)操作至少28d以上為宜。

4.4 胃腸穿孔 貝伐單抗治療期間發(fā)生的腸穿孔機(jī)制尚不明確，被納入Ⅲ期試驗(yàn)的接受貝伐單抗治療的卵巢癌的患者，證實(shí)有漿膜斑塊或腸梗阻的患者有較高的腸穿孔率。Ⅱ期試驗(yàn)的卵巢癌的關(guān)鍵數(shù)據(jù)表明，經(jīng)著重的預(yù)治療（3個(gè)或以上的細(xì)胞毒性化療療程）的患者有更高的胃穿孔風(fēng)險(xiǎn)。在GOG218和ICON7試驗(yàn)曲線中，與單純化療患者的胃腸穿孔發(fā)病率為1.0%相比，而加用貝伐單抗化療的胃腸穿孔增長(zhǎng)了1.0%～1.5%。GOG218試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了復(fù)合藥物對(duì)患者存在更高的危險(xiǎn)。

5 待解決的問題

抗血管生成治療卵巢癌的當(dāng)前尚需解決的問題：（1）優(yōu)化治療和維持治療的時(shí)間及最佳的用藥時(shí)機(jī)；（2）最有效的抗血管生成藥物、劑量及與何化療藥物組合；（3）最適的治療對(duì)象（一線患者，復(fù)發(fā)患者，或者兩者均可）；（4）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向治療的無(wú)鉑間期治療；（6）昂貴的治療費(fèi)用。

雖然目前FDA尚未批準(zhǔn)貝伐單抗應(yīng)用于卵巢癌的治療，但是多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果已顯示出貝伐單抗在卵巢癌治療中的優(yōu)勢(shì)，雖然其毒性還需進(jìn)一步評(píng)估及驗(yàn)證，但其已表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用。隨著微觀分子腫瘤途徑發(fā)展，貝伐單抗在卵巢癌的研究也將成為婦產(chǎn)科領(lǐng)域研究中最有前景的課題之一。

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