慢性阻塞性肺疾病與免疫異常的研究進(jìn)展

但小蘋 綜述，熊 瑋審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶400038）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一組氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限持續(xù)存在并且呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎性反應(yīng)的增加，急性加重和并發(fā)癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度［1］。COPD主要累及肺部，但也可以引起肺外各器官的損害。預(yù)計(jì)到2020年COPD將成為全球第5位影響生存時間、生活質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的疾病。COPD的每一次急性加重均會造成患者肺功能的顯著惡化，并且嚴(yán)重影響患者的治療效果和預(yù)后［2］。

目前，關(guān)于COPD的病因、發(fā)病機(jī)制尚不明確，但認(rèn)為與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)，氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變［3］。按照疾病分期，目前的治療措施主要包括勸導(dǎo)患者戒煙、遠(yuǎn)離污染環(huán)境、舒張支氣管、使用糖皮質(zhì)激素，如合并病原菌感染聯(lián)合使用抗菌藥物等，以達(dá)到減緩癥狀、增強(qiáng)運(yùn)動耐量、提高生存質(zhì)量和生存率的目的。但效果欠佳。因此，越來越多的研究者開始關(guān)注COPD與免疫異常的關(guān)系，以期尋求治療COPD的新方法。本文就COPD與免疫異常的關(guān)系作一綜述如下。

1 COPD與自身免疫的關(guān)系

吸煙是COPD重要的發(fā)病因素，并且有研究表明戒煙1年后，無論患者有無癥狀，肺部炎癥都將持續(xù)存在，甚至仍在進(jìn)展［4］。因此，有研究者認(rèn)為COPD可能是一種自身免疫性疾病，并且可由吸煙觸發(fā)［5］。煙霧中一些物質(zhì)可通過化學(xué)作用改變體內(nèi)相關(guān)蛋白和其他分子，可能產(chǎn)生新的抗原或半抗原，啟動自身免疫應(yīng)答［6］。

COPD多發(fā)于有肺部基礎(chǔ)疾患、抵抗力低下的中老年人。已有研究證實(shí)，在COPD急性加重期，外周血中CD4＋T淋巴細(xì)胞數(shù)目及CD4＋／CD8＋T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞數(shù)目與緩解期相比是降低的，CD8＋T淋巴細(xì)胞數(shù)目降低不明顯。而COPD緩解期較健康對照組外周血中CD4＋T淋巴細(xì)胞數(shù)目及 CD4＋／CD8＋T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞數(shù)目也是降低的［7－8］。B淋巴細(xì)胞是人體內(nèi)產(chǎn)生抗體的細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少說明體液免疫功能降低。COPD狀態(tài)下，人體免疫力是下降的。隨著年齡增長，人體的免疫力降低，老年人更容易因?yàn)榉磸?fù)的呼吸道感染而誘發(fā)COPD，一旦COPD發(fā)生，機(jī)體的免疫力可能下降更快。如此形成惡性循環(huán)。這也許是COPD患者反復(fù)發(fā)病并且容易出現(xiàn)急性加重的原因之一。

在COPD患者中，CD8＋T細(xì)胞數(shù)目增多，成為占優(yōu)勢的細(xì)胞亞群，CD8＋T細(xì)胞數(shù)目的增多與肺功能下降相關(guān)，在中央和外周氣道以及肺實(shí)質(zhì)的CD8＋T細(xì)胞均增多，這些細(xì)胞可能通過釋放顆粒酶、穿孔素和腫瘤壞死因子－α（TNF－α），引起肺泡Ⅰ型細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致病理生理改變。這是否屬于自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的對自身組織成分的獲得性免疫應(yīng)答，并且對肺部造成損傷導(dǎo)致肺功能的下降，需做進(jìn)一步觀察。但有研究證實(shí)，在COPD患者中，CD8＋T細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)，是COPD發(fā)病機(jī)制之一。Lee等［9］研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者中存在針對彈性蛋白酶的自身抗體，COPD患者肺部的CD4＋T細(xì)胞能與彈性蛋白反應(yīng)并分泌干擾素－α（IFN－α）和IL－10，并且這種反應(yīng)的強(qiáng)度與臨床肺氣腫嚴(yán)重程度相關(guān)。另有研究等顯示，COPD患者普遍具有針對肺氣道上皮和內(nèi)皮細(xì)胞的IgG抗體，但尚不清楚何種抗原驅(qū)動了自身抗體產(chǎn)生［5］。同時，Rinaldi等［10］認(rèn)為，COPD患者中膠原蛋白V的增多，也可能介導(dǎo)自身免疫應(yīng)答。因此，認(rèn)為COPD與自身免疫有關(guān)，甚至該疾病屬于自身免疫性疾病是有依據(jù)的。

同時，Hogg等［11］報道指出，類似可誘導(dǎo)的支氣管相關(guān)淋巴組織（iBALT）結(jié)構(gòu)的存在關(guān)系到COPD疾病的嚴(yán)重程度，作為異常的結(jié)構(gòu)，iBALT已經(jīng)被證實(shí)具有調(diào)節(jié)獲得性免疫的作用，無論是細(xì)胞還是體液免疫應(yīng)答。iBALT是一種異位淋巴組織，肺炎或肺部感染之后在肺部形成。iBALT與人體慢性疾病相關(guān)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肺結(jié)核和COPD。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，iBALT 的發(fā)展依賴于IL－17［12－13］。研究者在長期吸煙的COPD患者的氣道上皮中發(fā)現(xiàn)了淋巴結(jié)和實(shí)質(zhì)組織。長期吸煙、氣道病原菌感染加重COPD的同時也是促成iBALT生成的誘因。濾泡樹突狀細(xì)胞（FDCs）對于iBALT的形成和維持起著重要的作用。iBALT中的濾泡狀細(xì)胞可呈遞抗原至B細(xì)胞，同時提供共刺激信號增強(qiáng)B細(xì)胞的活性，促進(jìn)B細(xì)胞在免疫生發(fā)中心的增殖［13－15］，進(jìn)一步分化為分泌抗體的漿細(xì)胞或長壽的記憶B細(xì)胞，B細(xì)胞可產(chǎn)生特異的免疫球蛋白，與抗原結(jié)合。因此iBALT可以增強(qiáng)機(jī)體的保護(hù)性免疫，對抗呼吸道的病原菌。

但iBALT卻可能在自身免疫性疾病中加劇自身組織的破壞。那么iBALT在COPD過程中是否會加重肺部或者氣管損害呢？因此，對于iBALT的深入研究期望用于治療COPD或者其他自身免疫性疾病。

當(dāng)然，免疫耐受性的終止和破壞是自身免疫病發(fā)生的根本機(jī)制。但以上觀點(diǎn)無論直接還是間接都說明COPD極有可能是一種自身免疫性疾病。因此，對于COPD的治療在控制微生物感染的同時是否需加用免疫抑制劑、細(xì)胞因子抗體等將成為今后治療的一個新方向。

2 COPD與免疫過度（超敏反應(yīng)）

病原菌的感染常常是COPD急性加重期的主要病因，其中包括人類鼻病毒的感染。許多呼吸道病毒感染，包括人類鼻病毒（HRV）感染COPD患者后，可引起相對較弱的TH1免疫和較強(qiáng)的TH2為主的過敏性（變應(yīng)性）炎癥。HRV編碼蛋白2A激活了體內(nèi)單核細(xì)胞起源的樹突狀細(xì)胞（DC），并且誘導(dǎo)了TH1和TH2免疫應(yīng)答，嚴(yán)重的COPD患者表現(xiàn)出了TH1和TH2為主的應(yīng)答，尤其在疾病的急性加重期。在呼吸道感染時，HRV編碼的蛋白酶2A同其他微生物蛋白酶一樣可以提供TH1和TH2為主的免疫應(yīng)答的輔助因子，隨著免疫應(yīng)答的改變，分泌病毒蛋白可能加重呼吸困難和呼吸衰竭。TH1為主的免疫應(yīng)答已被證實(shí)與COPD的免疫病原學(xué)有關(guān)。在COPD患者的支氣管肺泡灌洗液（BALT）中表現(xiàn)出了TH1相關(guān)的細(xì)胞因子CXCL10和CXCL9的高度聚集，這說明TH1免疫應(yīng)答對于病毒感染的清除是一種有效的應(yīng)答，在氣喘癥狀明顯的患者中TH1應(yīng)答則較弱，TH2應(yīng)答則相對較強(qiáng)，這可能是疾病加劇的原因之一［16］。因此，在合并病毒感染的COPD患者中，TH1免疫應(yīng)答有利于清除病毒感染，而TH2免疫應(yīng)答則可能加劇病情。那么TH2免疫應(yīng)答是否通過引起超敏反應(yīng)性炎癥導(dǎo)致COPD疾病加重尚需進(jìn)一步了解。但病原菌的感染確實(shí)導(dǎo)致了COPD患者機(jī)體免疫的異常，這是已經(jīng)被證實(shí)的。

同時，氣道、肺實(shí)質(zhì)的慢性炎癥是COPD的特征性改變，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞均參與了COPD的發(fā)病過程。中性粒細(xì)胞表面的黏附分子在COPD的血液及氣道炎癥中可能起著重要作用［17］。其活化和聚集是COPD炎癥過程中的一個重要環(huán)節(jié)，通過釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、中性粒細(xì)胞組織蛋白酶G、中性粒細(xì)胞蛋白酶3等引起慢性黏液高分泌狀態(tài)并破壞肺實(shí)質(zhì)。Leitch等［18］指出中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞是免疫防御的一種形式，中性粒細(xì)胞在免疫防御中是關(guān)鍵的效應(yīng)細(xì)胞。因此，中性粒細(xì)胞在COPD患者中的大量聚集活化是機(jī)體對病原體入侵后產(chǎn)生的免疫防御反應(yīng)，但這種免疫防御反應(yīng)產(chǎn)生的同時，破壞了正常的肺實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致病情的進(jìn)一步加重。而且研究表明，肺泡巨噬細(xì)胞在先天與后天免疫中起著重要作用，例如對侵入肺部病原體的防御反應(yīng)、清除吸入呼吸道的微粒及參與炎性反應(yīng)［17］。肺泡巨噬細(xì)胞主要定位于人體的肺組織與氣體接觸的表面，是人體呼吸道防御反應(yīng)的第一道防線。同時他們也是惟一暴露在空氣中的巨噬細(xì)胞。但有報道認(rèn)為，肺泡巨噬細(xì)胞數(shù)目的增多與COPD 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，具體機(jī)制不明［19－20］。

眾所周知，如果免疫應(yīng)答表現(xiàn)過于強(qiáng)烈，則在清除抗原的同時，也會造成組織損傷，即發(fā)生超敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）。那么COPD病情的加重是否與超敏反應(yīng)有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

3 COPD患者的治療強(qiáng)調(diào)提高機(jī)體抵抗力

對于COPD患者的治療，更加強(qiáng)調(diào)改善營養(yǎng)、提高機(jī)體抵抗力，而良好的睡眠對于提高機(jī)體的固有免疫則顯得非常重要。有研究表明，TH1細(xì)胞比TH2細(xì)胞在睡眠周期中增加的要多［21］。被剝奪睡眠的大鼠接種流感疫苗后產(chǎn)生的抗體與正常睡眠的大鼠相比產(chǎn)生的抗體減少，并且對病毒的清除力下降，也更容易增加感染的概率［22］。因此睡眠對于COPD患者來說顯得尤為重要。

同時，對于COPD患者來說，出現(xiàn)明顯肺氣腫癥狀的人群可表現(xiàn)為體質(zhì)量明顯減輕，這預(yù)示著病死率的增加，這個病死率與肺功能的減退程度無關(guān)。在COPD患者，體質(zhì)量減輕與增高的 TNF－α有關(guān)，TNF－α可激活核因子κB（NF－κB），抑制骨骼肌蛋白的表達(dá)，同時呼吸肌萎縮加重呼吸困難，因此針對COPD患者的肺部康復(fù)治療過程中，骨骼肌和呼吸肌的康復(fù)鍛煉非常重要，改善營養(yǎng)狀況和短期給予合成激素治療有助于提高肺功能。同時，接種流感疫苗也可減少COPD患者的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率，但COPD患者需要較高劑量的皮膚內(nèi)疫苗注射［23］。

有研究認(rèn)為，適當(dāng)鍛煉對于COPD患者具有抗炎作用。在健康志愿者中IL－6具有抗炎的作用，IL－6可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，在運(yùn)動過程中白細(xì)胞介素呈指數(shù)增長，運(yùn)動后8周則開始減少。而IL－6有增強(qiáng)免疫的功能，從而減少潛在病死率，減輕COPD患者氣促癥狀，提高生活質(zhì)量。因此對于COPD患者，適量的運(yùn)動是必要的。

4 研究COPD與免疫異常的臨床意義

COPD無論從病因或是疾病的進(jìn)展、治療都與人體免疫密切相關(guān)，人們已經(jīng)認(rèn)識到免疫功能的異常對COPD的病情有著重要的影響，但COPD過程是否存在超敏反應(yīng)或者COPD是否為自身免疫性疾病尚需進(jìn)一步探討，這將為COPD的治療提供新的、有效的策略。

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