心力衰竭合并貧血的研究進(jìn)展＊

陳 佳 綜述，張冬穎，覃 數(shù)審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 400016）

心力衰竭（簡(jiǎn)稱：心衰）是目前嚴(yán)重危害中國(guó)人民身體健康的心血管疾病，目前中國(guó)的心衰患者已達(dá)到500萬。雖然隨著β受體阻滯劑和腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑的廣泛應(yīng)用，以及其他一系列新技術(shù)的開展，使心衰的治療和預(yù)后取得很大的改觀［1－2］。但是就總體而言，目前心衰的治療效果仍然較差，長(zhǎng)期生存率仍然較低。如何改善心衰患者的治療和預(yù)后是目前世界心血管病學(xué)界面臨的巨大挑戰(zhàn)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，大量心衰患者合并不同程度的貧血，而貧血是影響心衰患者預(yù)后的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。近年來，圍繞著心衰和貧血這一主題在流行病學(xué)、病因及治療學(xué)方面展開了一系列廣泛而深入地研究，取得了一定的成果，本文對(duì)此作一綜述。

1 流行病學(xué)

心衰患者中貧血的患病率很高，但是在不同的文獻(xiàn)報(bào)道中該患病率從15.9%～23.0%不等，有較大的差異［3－5］。造成這種差異的原因首先在于上述研究中對(duì)于貧血的納入標(biāo)準(zhǔn)不一致；其次，心衰的嚴(yán)重程度與貧血的發(fā)生密切相關(guān)，根據(jù)紐約心臟病分級(jí)（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)，不同的臨床試驗(yàn)中所納入的各級(jí)心衰患者的比例不盡相同，也會(huì)影響到該類人群中貧血的患病率。

2 病 因

2.1 鐵元素缺乏 導(dǎo)致心衰患者鐵元素缺乏的常見原因有：心衰患者常伴有腸道淤血水腫，導(dǎo)致鐵元素的吸收障礙；心衰患者常合并其他心血管疾病如冠心病、房顫等需要長(zhǎng)期服用抗凝藥物，易致胃腸道長(zhǎng)期慢性失血；心衰患者體內(nèi)鐵調(diào)素水平升高，抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白活性和腸道內(nèi)鐵的吸收，并能抑制內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中鐵元素的釋放；另外，除了鐵元素缺乏，心衰患者體內(nèi)交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)激活，引起大量炎癥因子釋放，進(jìn)而抑制體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素（EPO）的活性，導(dǎo)致的鐵元素利用障礙也是心衰患者易合并貧血的重要原因［6－7］。

2.2 骨髓造血功能下降 由于炎癥因子的大量釋放，導(dǎo)致心衰人群的骨髓造血細(xì)胞對(duì)EPO發(fā)生抵抗，從而導(dǎo)致紅系分化過程中大量細(xì)胞發(fā)生凋亡，使心衰人群中紅系、粒系和單核細(xì)胞系集落形成單位的數(shù)量均明顯少于健康人群［8］。

2.3 其他 一氧化氮和維生素D缺乏，血液稀釋，心衰治療藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、部分β－受體阻滯劑的應(yīng)用及甾體類激素代謝異常等，均可促進(jìn)或?qū)е滦乃ト巳褐胸氀陌l(fā)生［9］。

3 貧血對(duì)心衰患者的影響

貧血發(fā)生后，由于紅細(xì)胞攜氧總量的下降，會(huì)造成機(jī)體組織缺氧和一氧化氮釋放，引起外周血管擴(kuò)張和外周阻力下降，從而激活髓質(zhì)交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)，增加抗利尿激素的分泌，最終造成水鈉潴留及心衰患者臨床癥狀的惡化。此外，長(zhǎng)期的神經(jīng)內(nèi)分泌改變會(huì)導(dǎo)致心肌肥厚和心室擴(kuò)張，從而對(duì)心衰患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響［10］。

一項(xiàng)納入了1 500 000例心衰患者的薈萃分析顯示，合并貧血患者的病死率是無貧血患者的2.0倍，即使在校正年齡、腎功能不全等危險(xiǎn)因素后病死率仍為無貧血患者的1.5倍。同時(shí)該分析顯示心衰合并貧血不僅增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)使患者活動(dòng)耐量和生活質(zhì)量降低，并增加再住院率。而ANCHOR研究則進(jìn)一步證實(shí)血紅蛋白水平對(duì)心衰患者的影響呈“U”型，即當(dāng)血紅蛋白水平大于17g／dL和小于13g／dL時(shí)，心衰患者的病死率和再入院率均明顯增加；而血紅蛋白維持在17g／dL和13g／dL時(shí)，對(duì)心衰人群的預(yù)后無顯著影響。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)當(dāng)血紅蛋白水平位于12.9～9.0g／dL時(shí)，隨著血紅蛋白水平的降低，心衰患者的病死風(fēng)險(xiǎn)不斷增大，危險(xiǎn)度（HR）從1.16（95%CI：1.11～1.21）增加到3.48（95%CI：3.25～3.73）［11］。

近年來，心腎綜合征已經(jīng)越來越引起心血管醫(yī)師的重視。有研究顯示，貧血和腎功能不良是影響心衰患者預(yù)后的最重要因素，而腎功能不良患者常合并貧血。心、腎功能不全和貧血形成惡性循環(huán)的病理生理三角，及時(shí)糾正貧血對(duì)于打破該惡性循環(huán)，改善心衰患者的預(yù)后具有重要意義［12］。

4 治 療

由于導(dǎo)致心衰患者貧血的原因主要在于鐵元素的吸收和利用障礙，以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活導(dǎo)致的內(nèi)源性EPO和骨髓功能低下，因此臨床對(duì)于心衰患者合并的貧血的治療主要通過補(bǔ)充鐵劑和外源性EPO。

4.1 補(bǔ)充鐵劑 補(bǔ)充鐵劑可通過口服和靜脈途徑來進(jìn)行，相較于靜脈補(bǔ)鐵，口服補(bǔ)鐵更加安全。但由于心衰患者體內(nèi)鐵調(diào)素水平上升及普遍存在的不同程度的胃腸道淤血水腫，導(dǎo)致鐵元素的吸收障礙，加之部分患者對(duì)口服補(bǔ)鐵不能耐受，從而使口服補(bǔ)鐵在此類患者中的應(yīng)用受到很大限制，故目前臨床上補(bǔ)鐵治療多通過靜脈途徑進(jìn)行。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，與對(duì)照組相比，給予靜脈補(bǔ)鐵治療后，可以顯著提升患者的血紅蛋白水平，改善患者的心衰癥狀，降低腦鈉肽前體（NT－proBNP）水平，提高運(yùn)動(dòng)耐量，并大幅降低患者在1年內(nèi)的心衰再住院率和病死率［13－15］。FAIR－HF研究是目前針對(duì)心衰合并貧血的人群進(jìn)行靜脈補(bǔ)鐵治療是否獲益的最大規(guī)模研究，共納入459例患者，給予補(bǔ)鐵治療并隨訪6個(gè)月后，結(jié)果顯示治療組中約有50%的患者Patient Globle Assessment評(píng)分升高，而對(duì)照組中這一比例僅為28%；隨訪結(jié)束后47%的治療組患者NYHA心功能為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，對(duì)照組僅有30%；另外治療組中6分鐘步行實(shí)驗(yàn)和健康生活質(zhì)量評(píng)分較對(duì)照組也有顯著提高［16］。

特別值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)伴有鐵元素缺乏但并不合并貧血的心衰患者接受補(bǔ)鐵治療后，臨床癥狀和生活質(zhì)量仍能得到顯著改善，提示補(bǔ)充鐵劑可能會(huì)使心衰患者獲益。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因可能在于鐵元素是細(xì)胞能量代謝和線粒體呼吸鏈中關(guān)鍵酶的重要輔基，補(bǔ)充鐵元素會(huì)提高該類酶的活性，提高細(xì)胞氧化磷酸化的效率和三磷酸腺苷（ATP）的生成，從而使心功能得到改善。當(dāng)然，這一結(jié)論尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

目前的研究尚未確定心衰合并貧血的患者中，開始進(jìn)行補(bǔ)鐵治療的血紅蛋白水平以及鐵代謝指標(biāo)，補(bǔ)鐵治療的劑量和療程也不統(tǒng)一。有文獻(xiàn)推薦只有在心衰患者癥狀嚴(yán)重且血清鐵大于100μg／L或血清鐵100～299μg／L但轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度小于20%時(shí)才推薦應(yīng)用鐵劑治療［17］。

4.2 補(bǔ)充EPO 除了靜脈補(bǔ)鐵之外，大量研究證實(shí)補(bǔ)充外源性EPO及其他促紅細(xì)胞生成制劑（ESA）也是提高心衰患者的血紅蛋白水平，改善心衰患者癥狀和預(yù)后的有效方法［18－19］。一項(xiàng)納入了11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，對(duì)心衰合并貧血患者皮下注射ESA，隨訪2～12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間、6分鐘步行距離及左室射血分?jǐn)?shù)均明顯增加，心衰再住院率顯著降低，且并未增加不良事件發(fā)生率［20］。相比于靜脈輸注，皮下注射EPO雖然具有更好的安全性，但仍然有增加血栓生成的風(fēng)險(xiǎn)并可導(dǎo)致鐵元素缺乏。另外，EPO應(yīng)用劑量較大時(shí)，由于其可以升高血壓、增加血流速度，從而增加心血管不良事件的發(fā)生率，導(dǎo)致病死率上升［21］。有鑒于此，EPO在臨床中的應(yīng)用多被它的一個(gè)類似物——阿法貝泊?。╠arbepoetin alfa）取代。阿法貝泊汀與EPO的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理功能類似，但安全性更高，更加適用于心衰尤其是合并較高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者［22］。

尤其需要主要的是，ESA除了提高血紅蛋白水平，間接改善心衰患者的癥狀和預(yù)后外，還可以增加心臟血管生成，抑制心肌細(xì)胞凋亡，對(duì)心衰患者發(fā)揮直接的保護(hù)作用［23］。

雖然目前的研究顯示了糾正貧血在改善心衰患者癥狀和生活質(zhì)量，減少再住院率及病死率方面的良好前景，糾正貧血對(duì)于心衰患者的確切治療價(jià)值仍有待于多中心大樣本隨機(jī)雙盲的研究的進(jìn)一步證實(shí)。

雖然在某些問題上尚有爭(zhēng)議，但是大量研究已經(jīng)顯示了補(bǔ)充鐵劑或ESA對(duì)于心衰合并貧血的患者的良好應(yīng)用價(jià)值。但是人們需要注意到相關(guān)研究多為小樣本、單中心的研究，隨訪時(shí)間也相對(duì)較短。目前正在進(jìn)行的幾項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲研究將為這一觀念提供更堅(jiān)實(shí)的循證基礎(chǔ)。在臨床實(shí)踐中，廣大心血管內(nèi)科醫(yī)生在心衰常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，也應(yīng)該重視心衰患者的血紅蛋白水平，適時(shí)補(bǔ)充合適劑量的鐵劑或促紅細(xì)胞生成制劑，積極糾正患者的貧血狀態(tài)，以期進(jìn)一步改善心衰患者的治療效果。

［1］Dobrek TP.Neuroendocrine activation as a target of modern chronic heart failure pharmacotherapy［J］.Acta Pol Pharm，2011，68（3）：307－316.

［2］Abraham WT，Smith SA.Devices in the management of advanced，chronic heart failure［J］.Nat Rev Cardiol，2013，10（2）：98－110.

［3］Groenveld HF，Januzzi JL，Damman K，et al.Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta－analysis［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52（10）：818－827.

［4］Mitsuyama S.Val－HeFT trial－－evidence for valsartan in heart failure［J］.Nihon Rinsho，2008，65（Suppl 4）：502－506.

［5］Anker SD，Voors A，Okonko D，et al.Prevalence，incidence，and prognostic value of anaemia in patients after an acute myocardial infarction：data from the OPTIMAAL trial［J］.Eur Heart J，2009，30（11）：1331－1339.

［6］Alexandrakis MG，Tsirakis G.Anemia in heart failure patients［J］.ISRN Hematology，2012，2012：246915.

［7］Ganz T，Nemeth E.Hepcidin and disorders of iron metabolism［J］.Annual Rev Med，2011，62：347－360.

［8］Westenbrink BD，Voors AA，de Boer RA，et al.Bone marrow dysfunction in chronic heart failure patients［J］.Eur J Heart Failure，2010，12（7）：676－684.

［9］van Veldhuisen DJ，Anker SD，Ponikowski P，et al.Anemia and iron deficiency in heart failure：mechanisms and therapeutic approaches［J］.Nature Rev Cardiol，2011，8（9）：485.

［10］Wong CM，Hawkins NM，Jhund PS，et al.Clinical characteristics and outcomes of young and very young adults with heart failure：the CHARM programme［J］.J Am Coll Cardiol，2013，62（20）：2536－2539.

［11］Go AS，Yang J，Ackerson LM，et al.Hemoglobin level，chronic kidney disease，and the risks of death and hospitalization in adults with chronic heart failure：the Anemia in Chronic Heart Failure：Outcomes and Resource Utilization（ANCHOR）Study［J］.Circulation，2006，113（23）：2713－2723.

［12］House AA.Cardiorenal syndrome：new developments in the understanding and pharmacologic management［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2013，8（10）：1808－1815.

［13］Filippatos G，F(xiàn)armakis D，Colet JC，et al.Intravenous ferric carboxymaltose in iron－deficient chronic heart failure patients with and without anaemia：a subanalysis of the FAIR－HF trial［J］.Eur J Heart Fail，2013，15（11）：1267－1276.

［14］Okonko DO，Grzeslo A，Witkowski T，et al.Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC－HF：a randomized，controlled，observer－blinded trial［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51（2）：103－112.

［15］Arutyunov G，Bylova N，Ivleva A，et al.The safety of intravenous（Ⅳ）ferric carboxymaltose versusⅣiron sucrose on patients with chronic heart failure（CHF）and chronic kidney disease（CKD）with iron deficincy（ID）［J］.Eur J Heart Fail，2009，8（Suppl 2009）：71.

［16］González－Costello J，Comín－Colet J.Iron deficiency and a－naemia in heart failure：understanding the FAIR－HF trial［J］.Eur J Heart Fail，2010，12（11）：1159－1162.

［17］von Haehling S，Jankowska EA，Ponikowski P，et al.Anemia in heart failure：an overview of current concepts［J］.Future Cardiology，2011，7（1）：119－129.

［18］Anker SD，Comin Colet J，F(xiàn)ilippatos G，et al.Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency［J］.N Engl J Med，2009，361（25）：2436－2448.

［19］Green P，Babu BA，Teruya S，et al.Impact of epoetin alfa on left ventricular structure，function，and pressure volume relations as assessed by cardiac magnetic resonance：the heart failure preserved ejection fraction（HFPEF）anemia trial［J］.Congest Heart Fail，2013，19（4）：172－179.

［20］Kotecha D，Ngo K，Walters JA，et al.Erythropoietin as a treatment of anemia in heart failure：systematic review of randomized trials［J］.Am Heart J，2011，161（5）：822－831.

［21］Bennett CL，Silver SM，Djulbegovic B，et al.Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer－associated anemia［J］.JAMA，2008，299（8）：914－924.

［22］Desai A，Lewis E，Solomon S，et al.Impact of erythropoiesis－stimulating agents on morbidity and mortality in patients with heart failure：an updated，post－TREAT metaanalysis［J］.Eur J Heart Fail，2010，12（9）：936－942.

［23］van der Meer P，Lok DJ，Januzzi JL，et al.Adequacy of endogenous erythropoietin levels and mortality in anaemic heart failure patients［J］.Eur Heart J，2008，29（12）：1510－1515.