β受體阻滯劑在慢性心力衰竭中的臨床應(yīng)用

周長(zhǎng)文 綜述,羅素新 審校

(1.重慶北部新區(qū)第一人民醫(yī)院心內(nèi)科 401121；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心血管疾病發(fā)展的嚴(yán)重終末階段，具有高發(fā)病率和高病死率的特點(diǎn)。隨著社會(huì)人口老齡化的發(fā)展，CHF已成為心血管疾病患者發(fā)生終點(diǎn)不良事件的主要原因[1]。自20世紀(jì)60年代以來(lái)，β腎上腺素能受體阻滯劑(β受體阻滯劑)已廣泛應(yīng)用于心血管系統(tǒng)疾病的治療。β受體阻滯劑在心力衰竭、冠心病、高血壓、心肌病、心律失常等心血管疾病的治療中可發(fā)揮重要的作用。β受體阻滯劑是目前CHF治療中最常用和有效的藥物之一，不僅可緩解CHF患者的癥狀、增加運(yùn)動(dòng)耐量、提高生活質(zhì)量，而且可降低CHF患者的死亡率。本文就β受體阻滯劑在CHF患者中的臨床應(yīng)用做一綜述。

1 β受體阻滯劑治療CHF的作用機(jī)制

現(xiàn)有研究表明，導(dǎo)致CHF發(fā)生、發(fā)展的病理、生理過(guò)程是患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子的長(zhǎng)期、慢性激活，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷、重塑和功能障礙。因此，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)長(zhǎng)期過(guò)度激活，防止心肌重塑，維護(hù)心功能是治療CHF的關(guān)鍵[2]。心力衰竭患者體內(nèi)去甲腎上腺素水平短期急劇上升可直接損傷心肌細(xì)胞，而長(zhǎng)期慢性過(guò)度激活可介導(dǎo)心肌重塑，這就是應(yīng)用β受體阻滯劑治療CHF的基礎(chǔ)理論。β受體阻滯劑與正性肌力藥物不同，它降低心肌細(xì)胞的耗氧及抑制CHF患者交感神經(jīng)活性、抑制心室重構(gòu)，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，達(dá)到改善心功能的目的。

β受體阻滯劑具有很強(qiáng)的負(fù)性肌力，曾一度禁用于CHF患者?，F(xiàn)有大量研究表明β1受體是β受體阻滯劑保護(hù)心臟的主要作用靶點(diǎn)。由于心力衰竭患者中α1受體和β2受體作用增強(qiáng)，而β1受體作用逐漸減弱，因此臨床中應(yīng)用兼有β1受體、β2受體和α1受體阻斷作用的非選擇性的β受體阻滯劑可更有效抑制交感活性，抑制兒茶酚胺導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷和凋亡，阻斷并逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，從而保護(hù)、改善心功能；同時(shí)通過(guò)阻斷α1受體，降低外周血管阻力，并擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心肌血供，抵消因β受體阻滯引起的心肌抑制作用，對(duì)CHF患者的治療獲益更大[3]。

2 β受體阻滯劑治療CHF的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

早在1999年超過(guò)2 000例的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)研究表明，在CHF患者治療中應(yīng)用不同β受體阻滯劑，與安慰劑相比，均獲得了卓越的療效。發(fā)表在Lancet雜志上的CIBIS-Ⅱ(cardiac in sufficiency bisoprolol study Ⅱ)研究，入選的主要是NYHA Ⅲ級(jí)的重度CHF患者2 647例，給予最大劑量10 mg/d比索洛爾口服，平均隨訪16個(gè)月。試驗(yàn)結(jié)果顯示：研究對(duì)象總住院率降低20% (P=0.000 6)，總死亡率降低34%(P<0.000 4)；其中，因CHF急性加重的再住院率下降36%(P<0.000 1)；猝死率降低44%(P=0.001)。同年發(fā)表在Lancet雜志上的MERIT-HF(metoprolol CR/XL randomized intervention trial in heart failure)研究共納入3 991例NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)心臟病患者，給予琥珀酸美托洛爾緩釋片最大劑量200 mg/d、平均劑量159 mg/d，平均隨訪18個(gè)月。美托洛爾緩釋片組總死亡率降低34%(P=0.006),其中不良心血管事件死亡率下降38%(P=0.000 03)；特別是猝死率下降41%(P=0.000 2)；HF引起的死亡率下降49% (P=0.002 3)。上述臨床試驗(yàn)證實(shí)，比索洛爾或琥珀酸緩釋美托洛爾均能顯著降低死亡率達(dá)34%。

到目前為止已有逾2萬(wàn)例CHF患者應(yīng)用β受體阻滯劑，約20個(gè)以上安慰劑RCT。入選者均有收縮性心功能障礙(LVEF<35%～45%)，包括病情相對(duì)穩(wěn)定的Ⅳ級(jí)、急性心肌梗死(AMI)后CHF，主要為NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者。這些試驗(yàn)結(jié)果均顯示，長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑、利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑(ACEI)能改善CHF患者左心室功能，提高生活質(zhì)量，減少住院次數(shù)和再入院率，使死亡率進(jìn)一步下降36%，提示兩種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)同時(shí)被抑制可產(chǎn)生疊加的治療效果。

心源性猝死是CHF患者死亡的主要原因?，F(xiàn)有大量臨床試驗(yàn)證實(shí)β受體阻滯劑可使CHF患者病死率顯著下降34%[4]，基礎(chǔ)治療聯(lián)合卡維地洛，可降低輕、中度CHF患者病死率達(dá)35%。針對(duì)重度CHF(NYHA Ⅳ)應(yīng)用β受體阻滯劑對(duì)終點(diǎn)事件影響的研究顯示，可降低病死率達(dá)35%，β受體阻滯劑不適用于重度CHF的禁忌被打破[5]。其他藥物不能達(dá)到β受體阻滯劑降低CHF患者發(fā)生猝死風(fēng)險(xiǎn)的作用。COPERNICUS研究顯示，應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑可使重度CHF患者死亡率顯著降低達(dá)35%[6]。

3 臨床應(yīng)用

3.1 適應(yīng)證 (1)適用于除有禁忌或不能耐受的所有CHF患者：階段B、NYHA心功能Ⅰ級(jí)(LVEF<40%)的患者；NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)；以及在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下NYHA心功能Ⅳ級(jí)病情穩(wěn)定(已無(wú)液體潴留并體質(zhì)量恒定，4 d內(nèi)未靜脈用藥)后需終身服藥的患者。(2)應(yīng)在利尿劑基礎(chǔ)上，對(duì)于病情很穩(wěn)定的患者可與ACEI聯(lián)合應(yīng)用。(3)盡早應(yīng)用，有可能降低在延遲用藥期間猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 禁忌證 (1)絕對(duì)禁忌：高度心臟阻滯，除非已安裝永久心臟起搏器；心率小于50次的竇性心動(dòng)過(guò)緩；收縮壓小于85 mm Hg；哮喘或易變化的可逆性氣道疾病。(2)相對(duì)禁忌：慢性阻塞性肺疾病(COPD)、外周血管性疾病(PAD)。

3.3 應(yīng)用方法

3.3.1 應(yīng)用時(shí)機(jī)的選擇 及早和長(zhǎng)期用藥：無(wú)合并房顫的CHF患者應(yīng)在利尿劑及ACEI等基礎(chǔ)上盡早加用β受體阻滯劑，小劑量(目標(biāo)量的1/8～1/4)起始，緩慢增加劑量(4周內(nèi)逐漸增加到目標(biāo)量)，長(zhǎng)時(shí)間維持目標(biāo)劑量，避免突然停藥。在MDC研究[7]的亞組分析中得到的觀點(diǎn)是：在CHF治療中β受體阻滯劑應(yīng)用越早、越及時(shí)，心功能恢復(fù)程度越好，恢復(fù)所需時(shí)間越短[6]。在LVEF為20%～39%組與LVEF<20%組相比較的療效性試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)相同治療時(shí)間的短期治療后，LVEF為20%～39%組的射血分?jǐn)?shù)(EF)值明顯優(yōu)于后者。2005年ACC/AHA“CHF治療指南”又指出：所有發(fā)生過(guò)急性心肌梗死(AMI)的患者均應(yīng)使用β受體阻滯劑。因此，患者越早應(yīng)用，受益越多。

3.3.2 β受體阻滯劑在CHF合并心房顫動(dòng)患者中的應(yīng)用 心房顫動(dòng)伴快速心室率的CHF患者應(yīng)用β受體阻滯劑需要快速達(dá)標(biāo)。為盡快降低心房顫動(dòng)的心室率，可在較短時(shí)間內(nèi)將β受體阻滯劑從小劑量調(diào)整至中高劑量，其最大目標(biāo)劑量應(yīng)能控制心室率在靜息時(shí)60～80次/min，運(yùn)動(dòng)時(shí)90～110次/min，且在運(yùn)動(dòng)后心率呈緩慢增長(zhǎng)[8]。β受體阻滯劑應(yīng)用在EF保留的CHF患者(LVEF>45%)中主要目的是：延長(zhǎng)心室舒張期充盈時(shí)間、控制心室率和改善運(yùn)動(dòng)時(shí)血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。

3.3.3 制劑的選擇 慢性收縮性CHF治療效果的3項(xiàng)大型臨床研究(CIBISⅡ、MERIT-HF和COPERNICUS)分別應(yīng)用琥珀酸美托洛爾緩釋片、比索洛爾、和卡維地洛，結(jié)果分析顯示，死亡率分別降低34%、34%和35%。因此，國(guó)外指南均推薦應(yīng)用這3種β受體阻滯劑，但在療效評(píng)估方面哪一種藥物更有效，現(xiàn)仍存在爭(zhēng)議。2001年有學(xué)者分別對(duì)美托洛爾和卡維地洛的療效進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在提高CHF患者LVEF方面，長(zhǎng)期應(yīng)用卡維地洛明顯優(yōu)于美托洛爾，從而提高患者的運(yùn)動(dòng)耐受能力，改善患者的生活質(zhì)量[9]。但也有試驗(yàn)結(jié)果表明，心力衰竭患者分別使用卡維地洛與美托洛爾，在改善癥狀、射血分?jǐn)?shù)、運(yùn)動(dòng)耐量等方面的收益無(wú)明顯差異[10]。因此，這仍需要更多的大規(guī)模臨床試驗(yàn)加以明確。

3.3.4 不良反應(yīng) 一般情況下，β受體阻滯劑的不良反應(yīng)常見于老年人或大劑量藥物使用的患者，并且可隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而減輕[11]。所有β受體阻滯劑共有的核心是β1阻滯作用；因此所有β受體阻滯劑都有可能發(fā)生與β1阻滯作用相關(guān)的不良反應(yīng)，包括：心動(dòng)過(guò)緩、疲乏、肢端發(fā)涼，少數(shù)病例(如心功能嚴(yán)重依賴高交感神經(jīng)活性)可能出現(xiàn)CHF或癥狀性低血壓。

3.4 與ACEI的聯(lián)合應(yīng)用

3.4.1 β受體阻滯劑與ACEI的協(xié)同作用 β受體阻滯劑和ACEI具有很好的協(xié)同作用，從不同的角度阻斷CHF發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中過(guò)度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。2001年ACC/AHA指南認(rèn)為：(1)兩種藥聯(lián)合應(yīng)用的效果大于單一的大劑量ACEI；(2)ACEI應(yīng)用在先，應(yīng)該同時(shí)包括必要的強(qiáng)心甙及足夠量的利尿劑；(3)不需等待ACEI劑量遞增到目標(biāo)劑量，穩(wěn)定后即可考慮加用β受體阻滯劑。COMET研究共納入572例輕度CHF患者，隨機(jī)分為3組，一組為依那普利組(n=190)，一組單獨(dú)使用卡維地洛組(n=191)，另一組為兩種藥物聯(lián)合使用組(n=191)，觀察第6、12、18個(gè)月左心室重塑情況。結(jié)果顯示，單藥卡維地洛組與依那普利組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合用藥組治療效果最佳。

3.4.2 ACEI/β受體阻滯劑在CHF治療中應(yīng)用順序 雖然β受體阻滯劑與ACEI治療CHF的益處已十分明確，但它們的應(yīng)用順序?qū)τ贜YHA分級(jí)心功能與左室功能的影響仍有一定爭(zhēng)議。相關(guān)研究表明，ACEI缺乏阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)和減慢心率的作用，缺少遏制室性早搏、心室顫動(dòng)的作用，因此ACEI在CHF治療中無(wú)減少心室顫動(dòng)、猝死的功效。如果花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用ACEI達(dá)到靶劑量后再聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑，將不能有效降低在這段時(shí)間內(nèi)的猝死率。有研究認(rèn)為在使用ACEI或ARB之前使用β受體阻滯劑能取得更好的治療效果。同年Willenheimer等[12]對(duì)165例CHF患者先給予依那普利，6個(gè)月后再加用比索洛爾，155例CHF患者先給予比索洛爾，6個(gè)月后聯(lián)合應(yīng)用依那普利，隨訪1年，分析顯示兩組有相似的聯(lián)合死亡率、各種原因所導(dǎo)致的再入院率及主要終點(diǎn)事件發(fā)生率。提示按照指南推薦的先給予ACEI或先給予β受體阻滯劑具有一樣的安全性和有效性。原因在于CHF的患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活晚于交感神經(jīng)的激活，導(dǎo)致心功能惡化的細(xì)胞信號(hào)通路是由腎素-血管緊張素系統(tǒng)和獨(dú)立于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的β受體共同調(diào)節(jié)的。

2005年在歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了CIBIS Ⅲ的試驗(yàn)結(jié)果，該研究共納入1 010例LVEF<35%、NYHAⅡ～Ⅲ級(jí)、年齡大于或等于65歲、穩(wěn)定7 d以上的CHF初期治療患者。設(shè)計(jì)終點(diǎn)事件為研究結(jié)束時(shí)全因死亡率和所有原因住院率的復(fù)合終點(diǎn)。將研究對(duì)象隨機(jī)分為2組，首先分別給予依那普利或比索洛爾滴定治療，靶劑量單藥維持治療26周，再聯(lián)合用藥6～8個(gè)月。研究結(jié)果顯示，兩組療效和安全性均無(wú)顯著差異。二級(jí)終點(diǎn)分析，先用比索洛爾組6個(gè)月內(nèi)有因CHF住院率增加，但在治療隨訪1.5年后此差異即不存在；1年時(shí)全因死亡率有顯著降低趨勢(shì)。最后結(jié)果也表明聯(lián)合用藥具有良好的治療效果和安全性。

5 展 望

隨著大型臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累，在整個(gè)CHF的治療過(guò)程中，β受體阻滯劑的地位更加受到重視。因此，應(yīng)認(rèn)真掌握其應(yīng)用的適應(yīng)證、禁忌證、應(yīng)用時(shí)機(jī)以及應(yīng)用原則，對(duì)每個(gè)CHF患者都應(yīng)該早期個(gè)體化應(yīng)用，盡量達(dá)標(biāo)，堅(jiān)持長(zhǎng)期應(yīng)用,以便延緩心臟重構(gòu),提高患者生活質(zhì)量,減少猝死、改善遠(yuǎn)期預(yù)后，這即是CHF治療指南的精神。

[1]Cowie MR,Mosterd A,Wood DA,et al. The epidemiology of heart failure[J]. Eur Heart,1997，18(2):208-225.

[2]Wald DS，Law M，Morris JK,et．Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure：meta-analysis on 11 000 participants from 42 trials[J]．Am J Med，2009，122(3):290-300．

[3]陳瑾，胡大一，張麟，等．卡維地洛對(duì)心臟β1、β2和α1受體自身抗體及心功能影響[J]．中華心血管病雜志，2005，33(6)：498-501．

[4]田穎，祝善俊,王江．神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗治療慢性心力衰竭的幾個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題[J]．中華心血管病雜志，2005，33(5)：485-487．

[5]王宏宇，胡大一．冠心病的二級(jí)預(yù)防策略[J]．中國(guó)醫(yī)刊,2003，38(7)：61-62．

[6]李勇，諸俊仁．β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭-COMET研究的意義[J]．中華心血管病雜志，2004，32(5)：466-468．

[7]Waagstein F,Bristow MR,Swedberg K,et al. Beneficial Effect metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Lancet,1993,342(12):1441-1446.

[8]Aronow WS.Left ventricular diastolic heart failure with normal left ventricular aystolic function in older persons[J]. Lab Clin Med,2001,137(3):316-323.

[9]Gilbert EM，Abraham WT，Olsen S，et al．Comparative hemodynamic，left ventricular functional，and antiadMergic effects of chronictrcatment with metoprolol versus carvedilol in the failing heart[J]．Circulation，1996，94(6)：2817-2825．

[10]Kukin ML，Kahnan J，Cnarney RH,et al．Prospective，randomized comparison of effect of long-term treatment with metoprolol or carvedilolon symptoms，exercise，ejection fraction，and oxidative stress in heart failure[J]．Circulation，1999,99(20):2645-2651．

[11]Cruickshank JM,Higgins TJ,Pennart K,et al.The efficacy and tolerability of antihypertensive treatment based on atenolol in prevention of stroke and regression of left ventricular hypertrophy[J]. Hum Hypertens,1987,1(2):87-93.

[12]Willenheimer R，van Veldhuisen OJ,Silke B,et al.Effect On survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with hisoprolol followed by enalapril,as compared with the opposite sequence．Results of the randomized cardiac insufficiency bisoprolol study(CIBIS Ⅲ)[J]．Circulation，2005，112(16)：2426-2435．