兒童哮喘認(rèn)知功能障礙的研究進展

賀海蘭(綜述)，謝慶玲(審校)

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，南寧 530021； 2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院兒科，南寧 530021)

支氣管哮喘(哮喘)是兒童最常見的慢性呼吸道疾病,主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶、咳嗽，常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇。認(rèn)知是人對外界事物的全面感知,包括感覺、知覺、思維、注意、記憶、判斷、推理、學(xué)習(xí)、想象、概念和語言等心理過程，任一過程的缺失均會引起認(rèn)知功能障礙。哮喘反復(fù)發(fā)作可引起大腦高級神經(jīng)功能的損害，尤其對認(rèn)知功能、行為和心理活動影響更為明顯。隨著研究的不斷深入，哮喘對認(rèn)知功能的不良影響越來越受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)主要對近年來哮喘患兒認(rèn)知功能障礙的研究進展予以綜述。

1 哮喘患兒認(rèn)知功能障礙特點

哮喘患兒認(rèn)知功能障礙主要集中在智力、注意力、學(xué)習(xí)記憶力以及執(zhí)行功能等方面，大部分的認(rèn)知功能損害可以通過有效的抗哮喘治療而得以預(yù)防。

1.1哮喘患兒智力的影響 兒童哮喘持續(xù)控制不良、反復(fù)發(fā)作，患兒缺課天數(shù)增加、活動受限、社交能力下降和心理行為異常，將導(dǎo)致哮喘患兒與外界接觸和社會實踐的減少，一定程度上影響知識獲得，妨礙了患兒智力發(fā)育的拓展。張玲等[1]對63例7～12歲的中重度哮喘患兒進行聯(lián)合型瑞文測驗，結(jié)果表明，哮喘患兒直接觀察鑒別能力不受影響，而一般智力因素(如間接抽象、概括思維能力、類比推理能力)低于對照組。劉芳等[2]對105例6～12歲哮喘組和105例健康兒童進行韋氏兒童智力量表測定，發(fā)現(xiàn)哮喘組的總智商、言語智商及操作智商均在正常范圍，但哮喘患兒總智商、言語智商顯著低于對照組，提示哮喘可能對患兒言語智商產(chǎn)生影響，進而影響總智商水平。Silva等[3]對147例9歲哮喘患兒和414例健康兒童進行智商測定，發(fā)現(xiàn)中重度哮喘患兒的總智商、言語智商得分顯著低于輕度哮喘患兒。同時也存在相反的研究結(jié)果，陳霞等[4]對33例6～15歲哮喘患兒研究顯示，哮喘患兒的言語智商、操作智商、總智商與對照組無明顯差別。哮喘是否對兒童的智力發(fā)育產(chǎn)生影響研究結(jié)果不一致，可能與哮喘臨床發(fā)作的嚴(yán)重程度、研究病例樣本含量、研究方法(包括認(rèn)知功能測評工具的選擇和整合等)不同有關(guān)，還有可能是哮喘患兒家長對患兒的智力發(fā)育比較重視，通過家長和患兒的努力補償了哮喘對智力的影響。

1.2哮喘患兒注意力的影響 注意是人神經(jīng)系統(tǒng)對客觀刺激產(chǎn)生的一種反應(yīng)，表現(xiàn)人的心理活動對外界一定事物的指向和集中，具有注意的能力稱為注意力。注意力發(fā)育隨年齡增長、活動范圍擴大、活動項目增多而動作語言功能逐漸成熟，從穩(wěn)定性差的無意注意發(fā)展到有一定目標(biāo)的有意注意，5～6歲兒童具備了較好地控制自己注意力的能力。注意力的強度和穩(wěn)定性與大腦皮質(zhì)的興奮和抑制直接關(guān)聯(lián)，也與許多病理因素有關(guān)，病理性的注意力損傷是可逆的。江琰[5]對40例輕中度哮喘患兒進行數(shù)字劃消測驗，發(fā)現(xiàn)哮喘患兒的平均凈分值明顯低于對照組，平均失誤率明顯高于對照組，表明哮喘患兒注意力穩(wěn)定性較一般兒童差，注意力不易集中，注意持續(xù)時間短。劉芳等[6]采用視聽整合持續(xù)操作測試系統(tǒng)對103例哮喘患兒和103例正常兒童進行配對研究顯示，哮喘患兒與對照組比較,綜合注意力商數(shù)、視覺注意力商數(shù)、視覺一致性商數(shù)、聽覺警惕商數(shù)、視覺警惕商數(shù)、視覺集中商數(shù)差異顯著，提示哮喘患兒可能存在注意力缺失損害。哮喘患兒定步調(diào)聽覺連續(xù)加法測驗也顯示，哮喘患兒的持續(xù)注意力和警覺性下降;經(jīng)6周有效抗哮喘治療后，注意力及警覺性可恢復(fù)至正常水平[7-8]。哮喘反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，可引起兒童注意力缺失損害，但這種損害經(jīng)有效的抗哮喘治療可得到改善。由哮喘所致的兒童注意力缺失損害持續(xù)周期的長短有待進一步觀察。

1.3哮喘患兒學(xué)習(xí)記憶力的影響 海馬和前額葉皮質(zhì)是學(xué)習(xí)記憶等高級神經(jīng)活動的重要部位，它與學(xué)習(xí)記憶有著密切聯(lián)系。哮喘反復(fù)發(fā)作可引起患兒學(xué)習(xí)記憶力下降，經(jīng)過有效的抗哮喘治療，記憶可得到改善。Stores等[9]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒延遲回憶任務(wù)得分顯著低于對照組，經(jīng)過4周有效抗哮喘治療后，哮喘患兒延遲回憶任務(wù)得分有所改善。已有研究證實[8]，哮喘患兒雷伊聽覺言語學(xué)習(xí)測試得分與對照組無明顯差異，提示哮喘對患兒短期記憶無影響。動物實驗顯示[10-13]，哮喘可引起小鼠腦內(nèi)海馬和前額葉皮質(zhì)突觸等超微結(jié)構(gòu)損傷，降低學(xué)習(xí)記憶相關(guān)蛋白的表達，損傷小鼠的學(xué)習(xí)及空間記憶力。海馬和前額葉皮質(zhì)對低氧環(huán)境敏感，哮喘反復(fù)發(fā)作可損害海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元細胞，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和空間記憶力下降，但多數(shù)研究限于動物實驗，臨床研究資料目前較難獲得。隨著功能磁共振技術(shù)的應(yīng)用，哮喘狀態(tài)或治療中腦功能影像將可以記錄。

1.4哮喘患兒執(zhí)行功能的影響 執(zhí)行功能是一種重要的高級認(rèn)知功能,是個體在行為活動過程中,將不同的認(rèn)知加工過程進行靈活整合以及協(xié)同操作的功能,主要包括工作記憶、抑制性控制以及認(rèn)知轉(zhuǎn)換三個要素。Fitzpatrick等[8]采用1∶1配對研究方法對12對哮喘患者和健康成人進行連線測驗，發(fā)現(xiàn)哮喘患者注意力、認(rèn)知排序能力、視覺掃描、手眼協(xié)調(diào)能力、思維靈活性較對照組明顯下降。而Weersink等[7]對46例哮喘患者研究顯示，與對照組相比，哮喘患者完成連線測驗時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但Stroop色詞干擾測試(Stroop Color-Word Test)發(fā)現(xiàn)，哮喘患者執(zhí)行功能下降，經(jīng)過有效的抗哮喘治療后恢復(fù)正常。注意定勢轉(zhuǎn)移能力是執(zhí)行功能的一個核心組分,哮喘反復(fù)發(fā)作引起的間歇性缺氧,可引起注意定勢轉(zhuǎn)移能力下降[13]。

2 哮喘患兒認(rèn)知功能障礙機制

哮喘引起患兒認(rèn)知障礙的機制不是單一的，而是多源的。間歇性缺氧、睡眠障礙等可能與哮喘患兒認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

2.1間歇性缺氧 人腦是機體對氧需求量最大的重要器官之一，腦的耗氧量占人體總耗氧量的20%～30%，腦組織的能量儲備及無氧代謝能力極小，故缺氧易導(dǎo)致大腦受損。王長征[15]測定了330例哮喘患者急性發(fā)作時動脈血氣顯示，158例(47.88%)哮喘患者動脈氧分壓為60～80 mmHg，52例(15.76%)哮喘患者動脈氧分壓<60 mmHg。Gunen等[16]對106例病情穩(wěn)定的輕中度哮喘患者研究顯示，其中16例(15%)患者僅在6 min步行測試出現(xiàn)嚴(yán)重動脈血氧飽和度下降，16例(15%)患者動脈氧分壓在靜息狀態(tài)下嚴(yán)重下降。哮喘反復(fù)發(fā)作引起間歇性缺氧,可造成循環(huán)血中氧分壓或血氧含量周期性下降和恢復(fù)，導(dǎo)致腦血流量有較大的波動，由于腦血流的自身調(diào)節(jié)無法彌補間歇性缺氧造成的蓄積效應(yīng)，從而引起腦細胞損害和認(rèn)知功能受損。關(guān)于間歇性缺氧對認(rèn)知功能影響的綜述文獻顯示[17]，55篇文獻中有43篇(78.2%)提示間歇性缺氧對認(rèn)知功能存在不良影響。Blackwell等[18]研究顯示，嚴(yán)重的夜間血氧不足(SpO2<80%)與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。Morris水迷宮實驗發(fā)現(xiàn)，間歇性缺氧鼠逃避潛伏期延長，穿臺次數(shù)及原平臺所在象限停留時間百分率減少，海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)細胞核、線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、突觸等超微結(jié)構(gòu)損傷，學(xué)習(xí)記憶相關(guān)蛋白的表達下降，提示間歇性缺氧可引起海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元細胞損傷，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶力、空間定位能力下降[10-13]。間歇性缺氧鼠在注意定勢轉(zhuǎn)移任務(wù)中的外維度轉(zhuǎn)移參數(shù)、階段循環(huán)次數(shù)明顯多于常氧下的大鼠，表明間歇性缺氧可引起注意定勢轉(zhuǎn)移能力下降[14]。

2.2睡眠障礙 哮喘常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇，因此患兒夜間經(jīng)常會因咳嗽、喘息、呼吸困難而覺醒，發(fā)作嚴(yán)重的還需夜間就診，從而導(dǎo)致睡眠減少或不連續(xù)。無效或不足的睡眠可引起白天認(rèn)知功能下降。哮喘患兒普遍存在夜間睡眠質(zhì)量下降，且與夜間哮喘嚴(yán)重程度呈正相關(guān),與哮喘控制水平呈負相關(guān)[19-20]。多導(dǎo)睡眠圖研究顯示，哮喘患兒入睡時間長，夜間覺醒頻率增加，覺醒時間長，第4期睡眠時間減少，視覺掃描、手眼協(xié)調(diào)能力、思維靈活性、注意力以及記憶力均下降[8-9,21]。Biederman等[22]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒缺乏充足的睡眠可出現(xiàn)注意缺陷多動障礙的類似癥狀，如白天疲倦、注意不集中、易激惹、沖動。動物研究證實[23]，睡眠中斷可損害大鼠海馬CA1區(qū)突觸的長時程增強效應(yīng)，引起空間學(xué)習(xí)能力下降。目前關(guān)于睡眠障礙導(dǎo)致哮喘患兒認(rèn)知障礙的研究多是觀察到哮喘患兒同時存在睡眠障礙和認(rèn)知功能下降，間接地推測睡眠障礙是哮喘患兒認(rèn)知功能障礙的可能機制。未來的研究可分別對有睡眠障礙的哮喘患兒和無睡眠障礙的哮喘患兒進行認(rèn)知功能評估追蹤，進一步探尋哮喘患兒認(rèn)知功能與睡眠障礙的關(guān)系。

3 兒童認(rèn)知功能評價方法

兒童認(rèn)知功能評價方法包括神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)電生理和神經(jīng)影像學(xué)檢查。神經(jīng)心理學(xué)測評對哮喘患兒認(rèn)知功能評價的臨床應(yīng)用較廣，但目前缺乏神經(jīng)電生理和神經(jīng)影像學(xué)用于哮喘患兒認(rèn)知功能研究的資料。臨床上可以將多種認(rèn)知功能評價方法結(jié)合起來，利用不同方法檢測側(cè)重點的優(yōu)勢不同，對哮喘患兒認(rèn)知功能的評價結(jié)果將會更加客觀真實。

3.1神經(jīng)心理學(xué)檢查 常用于測評兒童認(rèn)知功能的神經(jīng)心理學(xué)檢查是評定量表，目前國內(nèi)的評定量表大多是由國外的量表修訂而成，有評測智力水平的聯(lián)合型瑞文推理測驗量表和韋氏兒童智力量表；測試注意力的數(shù)字劃消試驗和視聽整合持續(xù)操作測試；評價執(zhí)行能力的連線測驗、Stroop試驗和威斯康星卡片測驗；還有全面測試受試者的記憶能力的韋氏記憶量表(WMS)，WMS較側(cè)重于短時記憶功能。Das-Naglieri認(rèn)知評估系統(tǒng)可定量描述認(rèn)知活動——計劃、注意、同時性和繼時性加工過程。其特點在于，除了使用完成任務(wù)的準(zhǔn)確率來表達受試者的認(rèn)知能力外，還引進了“時間”作為一個評價指標(biāo)，從而實現(xiàn)完成任務(wù)過程的評價，實現(xiàn)運用信息加工的過程分析法。

3.2神經(jīng)電生理檢測 事件相關(guān)電位是臨床評價兒童認(rèn)知功能的客觀電生理指標(biāo)，反映了大腦在認(rèn)知過程中腦的神經(jīng)電生理變化。P300電位是事件相關(guān)電位的主要成分，與心理判斷、理解、辨識、注意、選擇、作出決定、定向反應(yīng)和語言功能等多種認(rèn)知過程密切相關(guān)。研究結(jié)果表明[24]，認(rèn)知電位P300可作為評價腦損傷患者認(rèn)知功能障礙程度及恢復(fù)程度客觀、敏感的電生理指標(biāo)。

3.3神經(jīng)影像學(xué)檢查 通過神經(jīng)結(jié)構(gòu)影像與功能成像檢查，可以讓醫(yī)技人員獲得關(guān)于大腦結(jié)構(gòu)與功能的重要信息，能更深地了解兒童認(rèn)知現(xiàn)象錯綜復(fù)雜的神經(jīng)生理過程。評測兒童腦認(rèn)知功能常用的神經(jīng)影像學(xué)檢查為功能磁共振成像和正電子發(fā)射斷層攝影。Braakman等[25]通過功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，前額葉癲癇患兒的認(rèn)知功能障礙與前額葉內(nèi)部連接以及前額葉與頂葉、顳葉、小腦、基底核連接減少有密切的相關(guān)性。正電子發(fā)射斷層攝影通過顯示神經(jīng)元代謝狀態(tài)間接提示兒童認(rèn)知功能狀況。Dilber等[26]通過正電子發(fā)射斷層攝影研究顯示，與未并發(fā)自閉癥的嬰兒痙攣癥兒童相比，嬰兒痙攣癥并發(fā)自閉癥兒童顳葉、額葉和頂葉代謝活動減少。

4 結(jié) 語

哮喘持續(xù)控制不佳，反復(fù)發(fā)作可引起患兒智力、注意力、學(xué)習(xí)記憶力和執(zhí)行功能等認(rèn)知功能的缺失損傷。間歇性缺氧和睡眠障礙可能是哮喘患兒認(rèn)知功能損害的病理環(huán)節(jié)，早期關(guān)注哮喘患兒認(rèn)知功能損傷的臨床表現(xiàn)，利用神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)診斷并判斷其嚴(yán)重程度，進行合理有效的治療，同時針對認(rèn)知功能缺失補救，將有利于哮喘患兒的身心健康發(fā)育。

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