酒精性肝病的診斷和治療進展

朱慧艷，李婷冶(綜述)，陳 潔(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200040)

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是由于長期大量飲用含酒精的飲料導(dǎo)致的慢性肝臟損害性病變。初期通常表現(xiàn)為酒精性脂肪肝，進而可發(fā)展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。嚴(yán)重酗酒時可誘發(fā)廣泛肝細胞壞死甚或肝衰竭。Cainelli[1]曾做過調(diào)查，在低收入的發(fā)展中國家，人們對這類疾病缺乏認(rèn)識，并且其治療相當(dāng)困難，急性重癥酒精性肝炎的相關(guān)病死率高達50%。ALD在歐美等國多見，近年我國發(fā)病率也在迅速上升，在飲酒者中已達到6.1%[2]。在酒精攝入量>16 g/d的人群中，90%的人會發(fā)展為酒精性脂肪肝，少數(shù)酒精性脂肪肝患者或者大量酗酒者會發(fā)展為酒精性肝炎。在ALD的后期，膠原沉積和再生結(jié)節(jié)可以導(dǎo)致纖維化和肝硬化的發(fā)生[3]。

1 ALD的發(fā)病機制

ALD的發(fā)病機制十分復(fù)雜，可能與性別、年齡、酒精及其代謝產(chǎn)物對肝臟的毒性作用、內(nèi)毒素、細胞因子、氧化應(yīng)激、細胞凋亡、遺傳因素、肥胖、營養(yǎng)不良、病毒的疊加作用等多種因素有關(guān)，但致病因素卻很單一，即攝入過量酒精[4]。每日的飲酒量、持續(xù)飲酒時間、攝入的酒精量超過一定的閾值，即會引起ALD。一般來說，攝入酒精量男性40～80 g/d，女性20～40 g/d，持續(xù)10～12年，大部分會發(fā)展為ALD。研究表明，在那些長期大量飲酒者中，90%～100%可發(fā)展為酒精性脂肪肝，10%～35%發(fā)展為酒精性肝炎，8%～20%發(fā)展為酒精性肝硬化[5]。

2 ALD的臨床表現(xiàn)

酒精性脂肪肝是良性病變，通常無明顯的臨床表現(xiàn)，或僅有輕度不適，或表現(xiàn)為無癥狀性肝大，中重度則類似慢性肝炎表現(xiàn)，如易疲勞、胃部不適、右上腹隱痛等[6]。

酒精性肝炎癥狀較脂肪肝重，可出現(xiàn)惡心嘔吐、食欲喪失、逐漸消瘦、黃疸、肝區(qū)疼痛、肝功能障礙、腹水、肝性腦病等表現(xiàn)。酒精性肝硬化的臨床特征與其他原因引起的肝硬化相似，如體質(zhì)量減輕、食欲減退、乏力、倦怠、腹痛、黃疸、蜘蛛痣、肝掌、肝脾大、門靜脈高壓表現(xiàn)等。晚期可合并一系列并發(fā)癥，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)可致肝性腦??；影響腎臟可致肝腎綜合征；影響肺可導(dǎo)致肝肺綜合征；沉積在肝臟中的鐵可引起血色素沉著癥；沉積在器官中的銅可引起威爾遜病，還能引起門靜脈高壓及擾亂激素水平[7]。

3 ALD的診斷方法

ALD的診斷方法主要包括酒精攝入量的評估、實驗室檢查以及肝活檢。

3.1調(diào)查問卷 有長期飲酒史，一般>5年，折合酒精量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合酒精量>80 g/d，均有可能患ALD。由于否認(rèn)酗酒或者少報酒精攝入量者很常見，因此在篩查過量飲酒方面需依賴調(diào)查問卷的方式，包括酒癮問題自填式篩查問卷(cut down,annoyed,guilty,eye-opener,CAGE)、密西根酒精中毒篩選試驗、終生飲酒史評估及酒精使用障礙鑒別試驗。CAGE是目前最流行的酒精濫用篩檢工具，常用于評估住院患者的酒精相關(guān)問題，方法非常簡潔，只包含4個是非題。CAGE實施起來非常方便，特異度(94%)較高，而靈敏度(77%)較低。另外尚有“縮減版CAGE”，即CAG問卷，其靈敏度更高，適用于廣泛篩查[8]。密西根酒精中毒篩選試驗是最古老和最準(zhǔn)確的篩選試驗之一，常用于評估酗酒的相關(guān)問題，優(yōu)點是能有效診斷青少年的酗酒問題。有實驗表明，密西根酒精中毒篩選試驗對女性酗酒的評估有更高的效率和準(zhǔn)確率[9]。終生飲酒史評估被認(rèn)為是定量評估生活中酒精攝入量的金標(biāo)準(zhǔn)，具有相當(dāng)高的穩(wěn)定性，常被用來篩查酒精濫用[10]。酒精使用障礙鑒別試驗是篩查關(guān)于是否存在酒精濫用和酒精依賴的最精確的測試，適用于所有的種族和性別，主要用于輕度酒精依賴，比起CAGE，酒精使用障礙鑒別試驗答題時間較長，評分也更復(fù)雜，且有效性不如CAGE高，但正是復(fù)雜的測試及評分使得酒精使用障礙鑒別試驗可以獲得患者更多的酗酒信息，比起CAGE,它更注重早期發(fā)現(xiàn)、早期治療患者[11-12]。

3.2生化指標(biāo) 生化指標(biāo)包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine amino transferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate amino transferase,AST)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamine transferase,GGT)、紅細胞平均體積(mean corpuscular volume,MCV)、血清膽紅素、缺糖轉(zhuǎn)鐵蛋白(carbohydrate deficient transferrin,CDT)、血清白蛋白[13]。這些指標(biāo)在禁酒后顯著下降，通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常。

3.2.1ALT、AST、GGT ALT、AST、GGT均是肝功能指標(biāo)，健康人血清中的AST/ALT<1。AST是一個對酒精所致肝損傷較敏感的指標(biāo)，當(dāng)酒精損傷肝實質(zhì)時，AST活性增加，而ALT活性降低，AST/ALT>2有助于診斷ALD。GGT是診斷酒精性肝損傷最重要的酶，在肝損傷的初始階段，GGT升高是唯一標(biāo)志。對于無肝損傷的長期飲酒者來說，GGT值可高于正常2～3倍，而對于合并肝損傷的長期飲酒者，GGT值可高于正常10～20倍[14]。禁酒后，血清中的GGT可在2周內(nèi)減少到初始值的一半。為此，GGT可用于監(jiān)測患者的戒酒情況[15]。

3.2.2MCV MCV與酒精消耗量直接相關(guān)。酒精能直接作用于紅細胞，影響細胞膜脂質(zhì)層的穩(wěn)定性，導(dǎo)致紅細胞溶血，使紅細胞生物壽命降低。在酒精消耗量≥40 g/d的人中，MCV可高于正常值1～2倍。因此,MCV可用于檢測長期飲酒但無明顯臨床癥狀者[16]。

ALT、AST、GGT以及MCV的敏感性和特異性都有一定限度，往往在飲酒并發(fā)癥時出現(xiàn)異常，常作為評估和管理過量飲酒的輔助手段[14]。

3.2.3血清膽紅素 血清膽紅素是提示肝臟分泌功能的指標(biāo)，肝實質(zhì)病變、肝膽系統(tǒng)再攝取酒精功能受損可引起血清膽紅素升高。在疾病初期以血清結(jié)合膽紅素增高為主，肝衰竭的終末階段以非結(jié)合膽紅素增高為主[17]。

3.2.4CDT CDT是迄今為止ALD最特異的標(biāo)志物。研究表明，即使是少量的酒精攝入，CDT也會升高，特點是它既不受肝臟疾病的影響，也不受藥物的影響。因此,CDT可以作為檢測酒精依賴程度的敏感指標(biāo)。CDT與GGT聯(lián)用可提高診斷效率[18]。

3.2.5血清白蛋白 血清白蛋白是診斷重度飲酒者肝臟損害的敏感指標(biāo)。在無肝臟損害的重度飲酒者中，白蛋白輕度升高表明白蛋白的合成增加；而在有肝臟損害的重度飲酒者中，白蛋白顯著低于正常值，白蛋白<25 g/L是預(yù)后不良的標(biāo)志。

3.3肝活檢 肝活檢即組織病理學(xué)診斷。肝活檢可以準(zhǔn)確區(qū)分是脂肪性肝炎還是早期肝硬化或纖維化。在臨床實踐中，它對確診ALD的分期和嚴(yán)重性有重要意義。在常規(guī)實踐中，對于病情較重的酒精性肝炎、需要特殊治療(如潑尼松或己酮可可堿)的患者以及懷疑存在促進肝病進展的其他因素的患者有肝活檢的指征[19]。肝活檢屬有創(chuàng)檢查，并非必須進行。

4 ALD的治療方法

4.1生活方式的改變

4.1.2營養(yǎng)支持治療 由于不良的飲食習(xí)慣和酒精性肝炎可引起繼發(fā)性厭食癥，幾乎所有的酒精性肝炎患者都有一定程度的營養(yǎng)不良，且營養(yǎng)不良的程度與嚴(yán)重的并發(fā)癥(如肝性腦病、腹水、肝腎綜合征等)的發(fā)展有關(guān)。長期酗酒者存在蛋白質(zhì)熱量營養(yǎng)不良。營養(yǎng)治療應(yīng)通過經(jīng)口或腸內(nèi)途徑進行，避免靜脈輸液[22]?？梢越o予高蛋白、高熱量、低脂飲食[蛋白質(zhì)1.2～1.5 g/(kg·d)，熱量146.3～167.2 kJ/(kg·d)]，補充多種維生素、葉酸、硫胺和一些礦物質(zhì)，必要時適當(dāng)補充支鏈氨基酸為主的復(fù)方氨基酸制劑等。

4.1.3日常生活注意事項 酒精性脂肪肝、酒精性肝炎患者應(yīng)培養(yǎng)良好的飲食習(xí)慣，多吃新鮮蔬菜水果，忌食油膩，少食辛、辣、甜食，適當(dāng)食用涼性食品，如黃瓜、冬瓜、苦瓜、豆芽、西瓜等。保持良好心情及充足睡眠，適當(dāng)鍛煉[23]。

酒精性肝硬化患者應(yīng)增加進餐次數(shù)，以改善氮平衡。堅持低脂飲食，多吃新鮮蔬菜水果，適當(dāng)補充優(yōu)質(zhì)蛋白。對于失代償期酒精性肝硬化患者，應(yīng)選用優(yōu)質(zhì)植物蛋白，進食時細嚼慢咽，忌暴飲暴食、粗糙食物、粗纖維蔬菜等，忌食過熱、酸、辣等刺激性食物，不飲濃茶、咖啡等。保持良好心情，適度運動，避免腹部用力及提重物，避免用力咳嗽，保持大便通暢，保證充足睡眠等。此外，ALD患者應(yīng)做到控制體質(zhì)量、戒煙等[24]。

4.2藥物治療 輕-中度酒精性肝炎患者，即Maddrey辨別函數(shù)(maddrey discriminant function,MDF)<32，無肝性腦病及住院第1周血清膽紅素水平或MDF下降者應(yīng)密切觀測，給予營養(yǎng)支持及戒酒治療，不需要藥物治療[25]。而重度酒精性肝炎、AFH、酒精性肝硬化患者應(yīng)盡早進行藥物干預(yù)，防止疾病進一步發(fā)展。根據(jù)療效可分為療效獲益藥物、可能獲益藥物及非傳統(tǒng)藥物。

4.2.1療效獲益藥物 美他多辛可加速血中酒精的代謝，減少酒精的直接和間接毒性。此外，美他多辛有一定的抗氧化劑功能。美他多辛適用于急慢性酒精中毒、ALD及戒斷綜合征，對其引起的神經(jīng)和肝損傷有預(yù)防和治療作用，且安全性高，無嚴(yán)重不良反應(yīng)[26]。

糖皮質(zhì)激素已被廣泛用于治療酒精性肝炎，但其作用有限。使用類固醇的基本原理是減少免疫反應(yīng)，抑制炎性細胞因子的生成。研究表明，類固醇治療可使患者短期存活率顯著增加[27]。大多數(shù)隨機研究支持在重癥急性酒精性肝炎中使用激素治療[28]。因此,對于重度ALD(MDF≥32，伴或不伴肝性腦病)且無類固醇治療禁忌證的患者應(yīng)考慮給予為期4周的潑尼松治療(40 mg/d，28 d，隨后停藥或在2周內(nèi)逐漸減量)。

己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，可以減少炎性細胞因子及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)α生成，降低患者的住院病死率[29]。對于重度ALD患者(MDF≥32)，尤其是有類固醇治療禁忌證時，應(yīng)考慮給予口服乙酮可可堿400 mg，每日3次，連續(xù)4周治療。研究表明，體內(nèi)低濃度的TNF是肝細胞再生的重要條件[30]。理論上講，長時間拮抗TNF可能會增加感染率并引起過度的肝細胞再生，故TNF拮抗劑是否適用于酒精性肝炎及酒精性肝硬化患者仍待進一步研究。依那西普是可溶性TNF融合蛋白，是TNF-α拮抗劑，且比起英夫利西有更短的半衰期，故在臨床上更受歡迎[24]。

4.2.2療效可能獲益的藥物 秋水仙堿具有抗炎功能，抑制成纖維細胞增生和膠原蛋白合成分泌，促進膠原酶活性，從而減少膠原的產(chǎn)生和沉積，促進膠原分解，起到抗纖維化的作用。丙硫氧嘧啶是一種抗甲狀腺藥物，可以減輕酒精誘導(dǎo)的高代謝、高耗氧狀態(tài)，并提高門靜脈血流。相關(guān)臨床試驗顯示丙硫氧嘧啶、秋水仙堿對患者的總體病死率、并發(fā)癥等方面沒有任何顯著的益處，因此試驗認(rèn)為丙硫氧嘧啶和秋水仙堿不適合用于ALD患者的治療[31-32]。

4.2.3非傳統(tǒng)藥物 水飛薊素可能是美國用于治療肝病最常見的非傳統(tǒng)藥物，具有抗氧化、抗炎、抗纖維化作用，但是目前在水飛薊素是否能使ALD患者獲利問題上并無定論，唯一可以肯定的是它非常安全[24]。S-腺苷甲硫氨酸可確保肝細胞內(nèi)谷氨酸的儲存，降低肝臟對氧化劑所致肝損傷的敏感性。同時能恢復(fù)谷胱甘肽能力，提高肝臟脂肪代謝水平[33]。相關(guān)臨床試驗顯示，S-腺苷甲硫氨酸對患者的總體病死率、并發(fā)癥等方面沒有任何顯著的益處，因此S-腺苷甲硫氨酸僅限用于臨床試驗[34]。維生素E具有抗炎、抗纖維化作用，且研究表明ALD患者體內(nèi)維生素E不足，故維生素E被廣泛用作實驗?zāi)Ｐ偷谋８嗡嶽35]。目前尚無臨床試驗證明患者從中獲益，相反，有薈萃分析表明，服用大劑量維生素E可提高患者病死率；還原型谷胱甘肽具有抗氧化、抗炎作用，廣泛用于實驗?zāi)Ｐ偷母闻K解毒作用，并取得良好效果。有動物實驗表明，谷胱甘肽及其前體可保護肝臟免予酒精破壞，穩(wěn)定酒精性肝硬化，但目前尚缺乏谷胱甘肽治療ALD方面的大型臨床對照實驗[24]。其他尚有補充葉酸、維生素B12、鋅等治療方法，但都缺乏大型臨床實驗證明療效[25]。

4.3中醫(yī)中藥 祖國醫(yī)學(xué)也可對ALD治療起到輔助作用。

4.4肝移植 只有對重度ALD或者嚴(yán)重肝硬化(Child C級)患者才應(yīng)考慮肝移植。由于ALD不是肝移植的指征，幾乎所有的移植中心都要求ALD患者在移植前接受正規(guī)的心理評估和治療。戒酒至少6個月后再考慮肝移植，可避免無需移植的患者接受不必要的手術(shù)[36]。

5 ALD的預(yù)后評估

MDF、動態(tài)模型、多倫多大學(xué)指數(shù)、貝克萊爾模型、終末期肝病模型評分、格拉斯哥酒精性肝炎評分等均被用于評估患者的預(yù)后，其中應(yīng)用最廣泛的是MDF。MDF≥32時患者具有死亡的高風(fēng)險。

6 小 結(jié)

隨著我國ALD發(fā)病率的升高，且嚴(yán)重者病死率高，患者與醫(yī)務(wù)人員都應(yīng)對此有足夠的重視?；颊邞?yīng)該及時戒酒并控制復(fù)飲率。臨床上診斷方式多樣，側(cè)重點各有不同，需結(jié)合不同的需求采用，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療并做好監(jiān)測。戒酒是至關(guān)重要的行為，生活方式改善及營養(yǎng)支持也會對患者有不同程度的益處。重度ALD患者需要進行藥物干預(yù)，盡管目前尚無FDA批準(zhǔn)的有效藥物療法，但是許多藥物如TNF拮抗劑已在臨床觀察中，并且大量非傳統(tǒng)藥物也有可能被證明為有效藥物，此外尚有肝移植重度ALD或者嚴(yán)重酒精性肝硬化患者。

[1] Cainelli F.Liver diseases in developing countries[J].World J Hepatol,2012,4(3):66-67.

[2] 魯曉嵐,陶明,羅金燕,等.飲酒與肝病流行病學(xué)調(diào)查[J].中華肝臟病雜志,2002,10(6):467-468.

[3] Massey VL,Arteel GE.Acute alcohol-induced liver injury[J].Front Physiol,2012,3:193.

[4] Osna N,Kharbanda K,Schrum L,etal.Advances in alcoholic liver disease[J].Int J Hepatol,2012,2012:563018.

[5] McCullough AJ,O′Connor JF.Alcoholic liver disease:proposed recommendations for the American College of Gastroenterology[J].Am J Gastroenterol,1998,93(11):2022-2036.

[6] Arteel G,Marsano L,Mendez C,etal.Advances in alcoholic liver disease[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2003,17(4):625-647.

[8] Malet L,Schwan R,Boussiron D,etal.Validity of the CAGE questionnaire in hospital[J].Eur Psychiatry,2005,20(7):484-489.

[9] Teitelbaum L,Mullen B.The validity of the MAST in psychiatric settings:a meta-analytic integration.Michigan Alcoholism Screening Test[J].J Stud Alcohol,2000,61(2):254-261.

[10] Jacob T,Seilhamer RA,Bargeil K,etal.Reliability of Lifetime Drinking History among alcohol dependent men[J].Psychol Addict Behav,2006,20(3):333-337.

[11] Soderstrom CA,Smith GS,Kufera JA,etal.The accuracy of the CAGE,the Brief Michigan Alcoholism Screening Test,and the Alcohol Use Disorders Identification Test in screening trauma center patients for alcoholism[J].J Trauma,1997,43(6):962-969.

[12] Chen CH,Chen WJ,Cheng AT.New approach to the validity of the alcohol use disorders identification test:stratum-specific likelihood ratios analysis[J].Alcohol Clin Exp Res,2005,29(4):602-608.

[13] Sharpe PC.Biochemical detection and monitoring of alcohol abuse and abstinence[J].Ann Clin Biochem,2001,38(Pt 6):652-664.

[14] Conigrave KM,Davies P,Haber P,etal.Traditional markers of excessive alcohol use[J].Addiction,2003,98 Suppl 2:31-43.

[15] Elshorbagy AK,Refsum H,Smith AD,etal.The association of plasma cysteine and gamma-glutamyltransferase with BMI and obesity[J].Obesity (Silver Spring),2009,17(7):1435-1440.

[16] Tyulina OV,Prokopieva VD,Boldyrev AA,etal.Erythrocyte and plasma protein modification in alcoholism:a possible role of acetaldehyde[J].Biochim Biophys Acta,2006,1762(5):558-563.

[17] Mathurin P,Duchatelle V,Ramond MJ,etal.Survival and prognostic factors in patients with severe alcoholic hepatitis treated with prednisolone[J].Gastroenterology,1996,110(6):1847-1853.

[18] Stibler H.Carbohydrate-deficient transferrin in serum:a new marker of potentially harmful alcohol consumption reviewed[J].Clin Chem,1991,37(12):2029-2037.

[19] 田麗艷,陸倫根.2012歐洲肝病學(xué)會臨床實踐指南:酒精性肝病的治療[J/CD].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版,2012,4(9):64-71.

[20] 段曉燕,范建高.2012年亞太肝病年會酒精性肝病紀(jì)要[J].實用肝臟病雜志,2012,15(3):177-179.

[21] Mayo-Smith MF,Beecher LH,Fischer TL,etal.Management of alcohol withdrawal delirium：an evidence-based practice guideline[J].Arch Intern Med,2004,164(13):1405-1412.

[22] Choi G,Runyon BA.Alcoholic hepatitis:a clinician′s guide[J].Clin Liver Dis,2012,16(2):371-385.

[23] 楊發(fā)明.酒精性肝病患者日常生活及注意事項[J].健康向?qū)?2012,18(2):30-31.

[24] Bergheim I,McClain CJ,Arteel GE.Treatment of alcoholic liver disease[J].Dig Dis,2005,23(3/4):275-284.

[25] O′Shea RS,Dasarathy S,McCullough AJ.Alcoholic liver disease[J].Hepatology,2010,51(1):307-328.

[26] Shpilenya LS,Muzychenko AP,Gasbarrini G,etal.Metadoxine in acute alcohol intoxication:a double-blind,randomized,placebo-controlled study[J].Alcohol Clin Exp Res,2002,26(3):340-346.

[27] Mathurin P,Mendenhall CL,Carithers RL Jr,etal.Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH):individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH[J].J Hepatol,2002,36(4):480-487.

[28] Mathurin P,O′Grady J,Carithers RL,etal.Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis:meta-analysis of individual patient data[J].Gut,2011,60(2):255-260.

[29] Akriviadis E,Botla R,Briggs W,etal.Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis:a double-blind,placebo-controlled trial[J].Gastroenterology,2000,119(6):1637-1648.

[30] Akerman PA,Cote PM,Yang SQ,etal.Long-term ethanol consumption alters the hepatic response to the regenerative effects of tumor necrosis factor-alpha[J].Hepatology,1993,17(6):1066-1073.

[31] Rambaldi A,Gluud C.Colchicine for alcoholic and non-alcoholic liver fibrosis and cirrhosis[J].Cochrane Database Syst Rev,2001,(3):D2148.

[32] Rambaldi A,Iaquinto G,Gluud C.Anabolic-androgenic steroids for alcoholic liver disease:a Cochrane review[J].Am J Gastroenterol,2002,97(7):1674-1681.

[33] Bailey SM,Robinson G,Pinner A,etal.S-adenosylmethionine prevents chronic alcohol-induced mitochondrial dysfunction in the rat liver[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2006,291(5):G857-G867.

[34] Rambaldi A,Gluud C.S-adenosyl-methionine for alcoholic liver diseases[J].Cochrane Database Syst Rev,2006,(2):CD002235.

[35] Kaur J,Shalini S,Bansal MP.Influence of vitamin E on alcohol-induced changes in antioxidant defenses in mice liver[J].Toxicol Mech Methods,2010,20(2):82-89.

[36] Perney P,Bismuth M,Sigaud H,etal.Are preoperative patterns of alcohol consumption predictive of relapse after liver transplantation for alcoholic liver disease?[J].Transpl Int,2005,18(11):1292-1297.