兒童血管瘤治療進(jìn)展

王攀

（長江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州434023）

曾同祥

（長江大學(xué)荊州臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院皮膚科，湖北 荊州434020）

血管瘤是嬰幼兒時期最容易發(fā)生的的良性腫瘤之一，尤其是在新生兒中，發(fā)病率較高為1%～2%，男女比例為1∶3［1］。其中約60%的病灶發(fā)生在患兒的頭頸部，并且出生后生長迅速，尤其在出生后的6～12個月（增殖期），于1歲時其范圍增加至最大，1歲以后進(jìn)入消退期，在5歲時，約50%比例的患兒可消退。上個世紀(jì)80年代初期，Mulliken、Glowacki根據(jù)其血管內(nèi)皮細(xì)胞的生物學(xué)特征分為血管畸形和血管瘤。血管瘤的發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為是血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度增生。其病理生理學(xué)特點表現(xiàn)為早期（6個月內(nèi)）細(xì)胞增生活躍形成團(tuán)塊狀，并出現(xiàn)大量肥大細(xì)胞［2］。出生6～12個月后，生長曲線變異，增長變緩慢，纖維脂肪組織增加，內(nèi)皮細(xì)胞團(tuán)擴(kuò)大變緩，嗜酸性粒細(xì)胞侵入病灶，血管腔容量增加，同時出現(xiàn)較多凋亡細(xì)胞。1歲左右進(jìn)入消退期，內(nèi)皮細(xì)胞團(tuán)界限模糊，纖維脂肪組織填充在其中，部分內(nèi)皮細(xì)胞呈不規(guī)則血竇樣。到5歲以后，大部分血管瘤消退完成，部分遺留真皮內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著或瘢痕。由于面部（如眼瞼、鼻尖、面頰等部位）的血管瘤可能不能完全消退或者消退后有皮膚萎縮、瘢痕及毛細(xì)血管擴(kuò)張等一系列后遺癥［3］，故血管瘤處于增殖期時，應(yīng)當(dāng)提倡早期治療。

目前，治療血管瘤的方法非常多，主要有皮質(zhì)內(nèi)固醇激素治療、γ－干擾素治療、手術(shù)治療、冷凍、介入栓塞、核素（32P、90se）微波熱凝、硬化劑注射（臨床主要用聚桂醇、平陽霉素等）。近20年來，由于激光的發(fā)展，在臨床上取得較滿意的效果，其中包括紅外激光技術(shù)（Nd：激光、半導(dǎo)體激光）、脈沖染料激光（PDL）治療，還有光動力治療（PDT）。2008年普奈洛爾被發(fā)現(xiàn)治療血管瘤具有顯著療效后，也被做為一種治療手段，在臨床上廣泛應(yīng)用。本文就近年來我國血管瘤的治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 激素治療

包括口服皮質(zhì)內(nèi)固醇激素治療和病灶局部注射皮質(zhì)內(nèi)固醇激素兩類［4］。目前在大面積或增殖期血管瘤口服皮質(zhì)內(nèi)固醇激素治療是最主要的方法，我國比較認(rèn)同的治療方案是口服潑尼松治療。其主要的并發(fā)癥包括庫欣綜合征、高血壓、血糖升高、骨質(zhì)疏松、誘發(fā)或加重感染、誘發(fā)消化道潰瘍，甚至消化道出血或穿孔；長期使用還可導(dǎo)致生長緩慢及免疫系統(tǒng)異常。所以要注意它的副作用，治療時可補(bǔ)充鉀、鈣劑以及護(hù)胃治療等。Pandey等［5］認(rèn)為口服激素治療的有效率可達(dá)80%，對于1歲以內(nèi)的患兒有效率還將增加。對于瘤體體積較小局限性血管瘤通常可應(yīng)用局部注射激素的方法進(jìn)行治療。Chantharatanapiboon等［6］通過對160例患者的注射治療發(fā)現(xiàn)，85%的病例通過激素注射治療后獲得50%瘤體體積上的減小。臨床上常用 “激素＋平陽霉素”瘤體內(nèi)注射，取得了較為滿意的療效，并可重復(fù)多次注射治療至血管瘤消退。需要注意的是局部注射后有可能導(dǎo)致皮膚萎縮等副作用。

2 干擾素治療

對于激素治療效果差或不敏感的患者，干擾素治療也是近幾年來較為理想的治療方法。作用機(jī)制：干擾素作為血管瘤生長的免疫抑制劑阻滯血管內(nèi)皮細(xì)胞G1、G2期的生長，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制血管的形成，減少前列腺素的合成，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞生長，以此來治療血管瘤。臺灣學(xué)者［7］通過從1994年1月至2005年12月使用α－干擾素治療21例嬰幼兒危險性血管瘤患者，95%的患者12個月內(nèi)病灶縮小至原來的1／2。但由于干擾素治療的副作用較多，如可出現(xiàn)頭痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱及包括痙攣性雙癱和頸項強(qiáng)直等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，故臨床上不優(yōu)先使用。

3 硬化劑注射治療

血管瘤的局部硬化劑注射治療一般適用于范圍較小，局限性血管瘤。由于方法簡單，易于掌握，并可以重復(fù)注射，療效肯定，是治療血管瘤的常用方法之一。其作用機(jī)制是誘發(fā)血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，管腔內(nèi)血栓形成繼發(fā)纖維組織增生。導(dǎo)致血管閉塞，病灶萎縮變小。常用的硬化劑藥物有：無水酒精、5%魚肝油酸鈉、明礬注射液、平陽霉素、聚桂醇注射液、50%葡萄糖、沸水、十四烷基硫酸鈉等［8］。治療所引起的主要副作用包括局部皮膚壞死、硬結(jié)、瘢痕形成、皮膚萎縮、中毒反應(yīng)等。

4 冷凍治療

冷凍治療應(yīng)用于血管瘤的治療源于1960年，臨床上主要利用液氮的揮發(fā)作用導(dǎo)致強(qiáng)低溫（－96℃）作用下瘤體及瘤體周圍組織冷凝，使細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞脫水而皺縮，脂蛋白和復(fù)合物變性，微血管內(nèi)血栓形成，血管腔閉塞纖維化，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，組織破壞，再通過機(jī)體修復(fù)，從而使血管瘤消失［9］。冷凍治療適用于皮膚表淺的血管瘤或厚度小于0.5c m面積較小的血管瘤。其主要副作用是局部瘢痕形成、組織攣縮、局部色素減退、色素沉著形成。由于術(shù)后較易出現(xiàn)色素減退及瘢痕等并發(fā)癥，故目前已較少使用這種治療。

5 放射性核素治療

一般有32P皮膚敷貼器、90Sr敷貼器及瘤體注射32P膠體等治療。其作用原理為放射性核素在衰變過程中釋放β射線，對血管瘤局部進(jìn)行照射，產(chǎn)生電離輻射，破壞或抑制血管內(nèi)皮增生，血栓形成，血管腔閉塞纖維化，因此達(dá)到治療的目的。治療過程中無創(chuàng)傷、無痛苦，并且起效和消退迅速，但由于會產(chǎn)生輻射，常出現(xiàn)治療部位色素減退斑及瘢痕、骨生長抑制等并發(fā)癥，且大多數(shù)情況下血管瘤不能完全根治，因此盡量采用合適劑量的輻射，以減少局部病灶可能發(fā)生的副作用［10］。

6 手術(shù)治療

對于保守治療效果不佳血管瘤如頭皮血管瘤，其他治療出現(xiàn)脫發(fā)以及血管瘤處反復(fù)出血、潰瘍時，可酌情行手術(shù)治療。術(shù)前應(yīng)當(dāng)充分權(quán)衡手術(shù)的風(fēng)險及術(shù)后并發(fā)癥，應(yīng)當(dāng)考慮術(shù)后切口瘢痕，患處皮膚顏色、皮紋不一致對患兒心理造成的影響。應(yīng)當(dāng)向患兒及家長仔細(xì)交待術(shù)前術(shù)后患處外觀變化以及術(shù)后并發(fā)癥等，充分權(quán)衡利弊后再行手術(shù)。其次術(shù)前應(yīng)當(dāng)行血管造影，了解血管瘤的深度和與周圍組織的關(guān)系等，再選擇手術(shù)方法。常用的手術(shù)方法有血管瘤切除后，直接縫合皮片移植術(shù)、局部皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)、擴(kuò)張皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)以及分次切除等術(shù)式。劉嘉鋒等學(xué)者［11］還運用瘤周環(huán)扎聯(lián)合硬化劑注射治療，臨床上也取得了一定療效。隨著整形外科的發(fā)展，很多患兒術(shù)后瘢痕較小或不明顯，也可將瘢痕隱藏在不容易發(fā)現(xiàn)的部位（如發(fā)際、耳后），家長及患兒在充分權(quán)衡手術(shù)利弊后，會接受和選擇手術(shù)治療。

7 激光治療

上世紀(jì)80年代Anderson和Parrish［12］提出了 “選擇性光熱分解理論”認(rèn)為激光波長和靶色基吸收峰相匹配，可產(chǎn)生選擇性熱吸收破壞靶色基，達(dá)到祛除病變而對周圍組織損傷最小的效果。目前常用的治療血管瘤的激光器很多，主要有脈沖染料激光、倍頻摻釹釔鋁石榴石（ND：YAG）、1064 Nd：YAG激光以及光動力療法。激光治療血管瘤的治療原理是：激光照射后作用于血液中的靶色基（氧合血紅蛋白），使血紅蛋白吸收光能產(chǎn)生熱量從而被破壞形成血栓阻塞血管，并且熱量傳導(dǎo)至血管壁，使血管損傷閉合。氧合血紅蛋白的吸收峰中542n m和577n m波段的激光穿透力強(qiáng)，容易到達(dá)真皮血管，是臨床上治療血管性疾病最好的激光。

7.1 倍頻摻釹釔鋁石榴石（ND：YAG）

ND：YAG通過肽氧磷酸鉀（KTP）晶體產(chǎn)生波長減半但頻率倍增的激光，當(dāng)照射病灶時，靶色基部位（血紅蛋白）吸收激光能量，從而導(dǎo)致病變的組織受熱凝固壞死，阻塞異常增生的血管。我們應(yīng)當(dāng)注意的是這種激光穿透力差，表皮中黑素顆?？梢愿偁幮晕眨?3］，因此膚色較黑的患者慎用。

7.2 脈沖染料激光

脈沖染料激光（PDL）是治療血管瘤的激光器中最早根據(jù) “選擇性光熱作用理論”而設(shè)計出來的用于治療血管類疾病的激光器。由于療效顯著，副作用少，已成為血管瘤治療中首選激光［14－15］。1989年P(guān)DL開始用于血管瘤的治療并取得了良好的治療效果［16］，最初波段是577n m，其后為了獲得更強(qiáng)的穿透力、減少紫癜等不良反應(yīng)，將波長增加至585、595n m。與以前的激光相比較，長波長、長脈寬的激光不僅具有良好的穿透力，而且保持了對血管的特異性損傷，減少副反應(yīng)的發(fā)生［17－18］。目前PDL還配有動態(tài)冷卻裝置（冷空氣冷卻、接觸式冷卻、制冷劑噴霧冷卻CSC等［19］）對皮膚進(jìn)行冷卻麻醉，減輕疼痛并且通過降低皮膚表面溫度來避免激光熱能對皮膚的損傷。常見的副作用包括結(jié)痂、水皰、紫癜、暫時性色素改變、皮膚質(zhì)地的改變以及萎縮性瘢痕。

7.3 1064Nd：YAG激光

1064 Nd：YAG激光屬于近紅外線激光，能穿透深度是4～7 mm，波長為1064nm，而且能對較深部位的血管瘤發(fā)揮治療作用，并且療效良好、瘢痕少，臨床上常用來治療成熟的葡萄酒色斑和網(wǎng)狀青斑。

7.4 光動力療法（PDT）

光動力療法PDT是光、氧和光敏劑與靶組織的相互作用，進(jìn)行選擇性光化學(xué)破壞的治療方法。其基本原理是光敏劑富集于瘤體血管內(nèi)皮細(xì)胞中，經(jīng)特定波長的光源照射，由基態(tài)變成激發(fā)狀態(tài)并和氧分子作用產(chǎn)生具有細(xì)胞毒作用的活性氧，損傷細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)導(dǎo)致細(xì)胞死亡或凋亡來達(dá)到治療目的。PDT具有組織選擇性高、療效確切、全身不良反應(yīng)小等優(yōu)點。第一代光敏劑由于術(shù)后需要較長時間避光并且在體內(nèi)清除率低，故臨床上較少使用。而現(xiàn)在的第二代光敏劑和以往的光敏劑相比其優(yōu)點有：光敏期縮短，術(shù)后只需避光48～72h并且具有更強(qiáng)的穿透力，適合較深的血管瘤，并且特異性也更高。

8 普奈洛爾

Leaute－Labreze等［20］于2008年報道了1例被診斷為阻塞性肥厚型心肌病的患兒，給予普奈洛爾治療后，第2天患兒的鼻腔內(nèi)增殖性毛細(xì)血管瘤瘤體變淡、變軟。繼續(xù)治療后，病灶完全變平而且不再生長。此后口服普奈洛爾治療嬰幼兒血管瘤越來越受到關(guān)注。現(xiàn)在普遍認(rèn)為普奈洛爾治療血管瘤機(jī)制是普奈洛爾發(fā)揮非選擇性β－受體阻滯作用引起血管瘤瘤體內(nèi)血管收縮，早期瘤體質(zhì)地變軟，顏色變淡；中期通過RAF分裂素活化蛋白激酶途徑衰減調(diào)節(jié)而降低堿性成纖維細(xì)胞生長因子（Bf gf）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）基因表達(dá)；后期啟動毛細(xì)血管細(xì)胞凋亡程序從而加速血管瘤消退。國內(nèi)外常用的口服劑量是2.0～3.0 mg／kg／d，分2～4次口服治療，療效顯著。主要的副作用有支氣管痙攣、低血壓、低血糖、心動過緩等。

9 聯(lián)合治療

在目前越來越多的治療方法前，在遵循治療原則的基礎(chǔ)上，根據(jù)血管瘤生長的不同階段，治療應(yīng)當(dāng)個體化選擇聯(lián)合治療方案。比如增殖期的血管瘤根據(jù)其范圍的大小可選擇循序漸進(jìn)的治療方案：（干擾素皮下注射，口服激素）或90Sr敷貼，瘤體范圍縮小后可選擇激光或硬化劑注射；對于面積大且基底較深的患兒，單一方法治療不佳且周期較長，聯(lián)合治療可縮短療程協(xié)同增效，如口服激素和硬化劑聯(lián)合治療或手術(shù)聯(lián)合激光治療等。

10 展望

目前治療血管瘤的方法越來越多，但沒有一種治療手段能完全根治各型血管瘤。我們應(yīng)當(dāng)掌握各種治療的優(yōu)缺點，選擇合理的治療方案，在取得良好治療效果的同時，減少不良反應(yīng)，減輕對患兒容貌的影響。隨著血管瘤生物學(xué)特性的深入研究和動物模型的建立，相信血管瘤的治療會越來越完善。

［1］Liekens S，Verbeken E，Vandeputte M，et al.A novel ani mal for hemangioma：inhibitor of hemangioma develop ment by the angiogenesis inhibit or TNP2470 ［J］.Cancer Res，1999，15（10）：2376－2383.

［2］Tan ST，Wallis RA，He Y，et al.Mast cells and he mangio ma ［J］.Plast Reconstr Sur g，2004，113（3）：999－1011.

［3］Metry DW，Hebert AA.Benign cutaneous vascular tu mors of infancy：when to w－orry.What to do ［J］.Arch Der matol，2000，136（7）：905－914.

［4］鄭家偉，秦中平，張志愿 .口服皮質(zhì)激素治療嬰幼兒口腔頜面部血管瘤 ［J］.中國口腔頜面外科雜志，2006，4（3）：37－42.

［5］Pandey A，Gangopadhuay AN，Gopal SC，et a1.Twenty years experience of ster oids in infantile hemangio ma－A developing country perspective ［J］.Ped Surg，2009，44（4）：688－694.

［6］Chant haratanapiboon W.Intralesional corticosteroid t herapy in he mangio mas：Clinical outco me in 160 cases［J］.J Med ASSOC Thai，2008，91 Suppl 3：S90－S96.

［7］Chao YH，Iiang DC，Chen SH，et al.Interfer on－alpha for alar ming hemangio mas in infants：experience of a single institution［J］.Pediatr Int，2009，51（4）：469－473.

［8］許學(xué)文，李正勇 .卿勇，等 .血管瘤及脈管畸形治療研究進(jìn)展 ［J］.華西醫(yī)學(xué)，2008，23（2）：413－414.

［9］關(guān)博 .液氮冷凍治療單純性血管瘤108例 ［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19（8）：982－983.

［10］黃江河，唐真武.90鍶敷貼改良法治療血管瘤248例 ［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25（4）：619－620.

［11］劉嘉鋒，孫家明，張一鳴，等 .瘤周環(huán)扎聯(lián)合平陽霉素瘤體注射治療血管瘤 ［J］.中國美容醫(yī)學(xué)，2007，16（4）：537－539.

［12］Anderson RR，Parrish JA.Selective phot ot her molysis：precise micr osurgery by selective absor ption of pulsed radiation ［J］.Science，1983，220：524－527.

［13］Black JF，Wade N，Barton JK.Mechanistic comparison of blood undergoing laser photocoagulation at 532 and 1064 nm ［J］.Lasers Sur g Med，2005，36：155－165.

［14］Raulin C，Greve B.Retrospective clinical co mparison of hemangio ma treatment by flash lamp－pu mped（585n m）and frequency－doubled Nd：YAG（532n m）lasers［J］.Lasers Surg Med，2001，28（1）：40－43.

［15］Alster TS，Lupton JR.Lasers in der matology.An overview of types and indica－tions ［J］.Am J C lin Der m atol，2001，2（5）：291－303.

［16］Tan OT，Sher wood K，Gilchrest BA.treatment of children with port－wine stains using the flashla mp－pulsed tunable dye laser ［J］.N Engl J Med，1989，320：416－421.

［17］Al Buainian H，Ver haeghe E，Dierckxesns L，et al.Early treament of hemangio m as with lasers：a review［J］.Der matology，2003，206（4）：370－373.

［18］Rothfleisch JE，Kosnn MK，Levine VJ，et al.Laser treatment of congenital and acquired vascular lesions A review ［J］.Der matol C lin，2002，20（1）：1－18.

［19］Yamauchi PS，Soriano TT，Lask GP.Treatment of port wine stains using the pulsed－dye laser at 585n m with the dynamic cooling device ［J］.J Cutan Laser Ther，2000，2（1）：33－36.

［20］Bernstein EF.treatment of a resistant port－wine stain with the 1.5－msec pulse duration，tunable，pulsed dye laser ［J］.Der matolSurg，2000，26（11）：1007－1009.