普萘洛爾在肝癌肝動脈栓塞化療圍術(shù)期應(yīng)用的安全性和近期療效觀察

劉合代 黃騫 廖志軍 丁罡 張明

肝癌是危害我國居民健康與生命的常見惡性腫瘤之一，全世界53%～56%的肝癌發(fā)生在我國，發(fā)病率占惡性腫瘤的第3位，長江下游是高發(fā)區(qū)。大部分患者就診時已為晚期，失去手術(shù)治療機會，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)是其主要的治療措施[1]。腫瘤科自2011年1月-2012年6月對行肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization TACE）的24例肝癌圍術(shù)期應(yīng)用普萘洛爾的安全性和近期療效進行了觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 24例肝癌患者中術(shù)后復(fù)發(fā)6例，新發(fā)初次治療13例，復(fù)治患者5例。24例均有術(shù)后病理，或影像學(xué)結(jié)合甲胎蛋白升高和/或細(xì)針穿刺活檢病理學(xué)確診的晚期肝癌，按照美國2002年第6版AJCC癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ期3例，Ⅱ期4例，Ⅲa期10例、Ⅲb期2例，Ⅲc期1例，Ⅳ期4例，肺轉(zhuǎn)移3例，骨轉(zhuǎn)移1例。AFP大于400 ng/mL 16例，200～400 ng/mL 3例，5例正常。術(shù)后病理6例，細(xì)針穿刺活檢病理7例，其中肝細(xì)胞肝癌12例，膽管細(xì)胞癌1例。男21例，女3例，男女比7∶1；年齡43～75歲，中位年齡58歲?；颊咧委熐熬锌蓽y量的病灶，活動狀態(tài)Karnosky評分（KPS）≥70分以上。22例有肝硬化，肝功能ChildA 16例，B級6例，C級2例，脾功能亢進癥10例，腹腔積液4例，血常規(guī)血小板50×109/L以上，凝血機能、心電圖基本正常，無手術(shù)治療指證，具備TACE條件。排除哮喘及氣道敏感性疾病，傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩及急性心力衰竭等心臟病變。

1.2 治療方法 TACE術(shù)前3 d開始口服普萘洛爾，第1天10 mg/次，3次/d，第2天15 mg/次，3次/d，第3天20 mg/次，3次/d，心電監(jiān)護使心率不低于應(yīng)用前的20%，第3天或第4天行TACE術(shù)，術(shù)后繼續(xù)口服普萘洛爾，心電監(jiān)護至術(shù)后3 d，共服4周。

口服普萘洛爾3 d心電監(jiān)護心率無明顯改變，患者無心臟不適表現(xiàn)后行介入治療。介入前選擇開放靜脈通路，采用改良Seldinger股動脈穿刺法，在DSA下4 F RH導(dǎo)管選擇腹腔動脈或肝總動脈及腸系膜上動脈減影后，用該導(dǎo)管或微導(dǎo)管超選腫瘤供血血管注入DDP 40～60 mg和/或THP 20～40 mg；THP 20 mg+碘化油5～20 mL混懸劑，大肝癌應(yīng)用明膠海綿碎末1/3條栓塞血管。TACE后2周內(nèi)，每3 d復(fù)查血常規(guī)、每星期復(fù)查肝腎功能，白細(xì)胞低于2.5×109/L或者中性粒細(xì)胞低于1.0×109/L時使用粒細(xì)胞刺激因子治療，血小板低于25×109/L時予白細(xì)胞介素11治療。每6～8周重復(fù)，每次治療前CT檢查評價療效。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 采用實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[2]評價近期療效，即完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進展（PD），CR率+PR率為總有效率（RR）。生存時間（OS）指從首次TACE圍術(shù)期口服普萘洛爾開始至死亡或末次隨診時間，隨診截至2012年6月。

1.3.2 介入并發(fā)癥 穿刺點出血、惡心嘔吐、腹痛、發(fā)熱、腹水發(fā)生或增加。

1.3.3 呼吸循環(huán)系統(tǒng) 心血管方面觀察心率、血壓、心臟癥狀；呼吸方面觀察哮喘、呼吸困難發(fā)作。

1.4 不良反應(yīng) 按照WHO毒性標(biāo)準(zhǔn)評價，主要觀察白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、肝腎功能。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 24例患者共接受TACE治療65次，，平均2.7次（1～5次），從第2次開始每次TACE治療前CT評價療效。24例患者均可評價療效，其中CR 4例，PR 13例，SD 3例，PD 4 例，RR 70.8%（17/24）。3 個月生存率 87.5%（21/24），6 個月生存率 87.5%（21/24），12 個月生存率 70.8%（17/24），18 個月生存率 41.7%（10/24）。

2.2 介入并發(fā)癥及不良反應(yīng) 嘔吐5例，腹痛16例，發(fā)熱18例，無腹腔積液增加，無出血及其他介入并發(fā)癥。對癥治療后消失。未觀察到心率、血壓明顯改變及心臟癥狀；無哮喘、呼吸困難發(fā)作。24例中僅1例出現(xiàn)Ⅳ度白細(xì)胞抑制，中性粒0.4×109/L，應(yīng)用粒細(xì)胞刺激因子治療上升，無Ⅲ、Ⅳ度血小板，無肝腎功能損害。

3 討論

普萘洛爾是一種非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，以相同的親和力完全性抑制β1和β2腎上腺素受體。由于具有親脂性，普萘洛爾也表現(xiàn)出某些膜穩(wěn)定的特性。普萘洛爾作為一種已使用幾十年的傳統(tǒng)藥物，費用低廉，其說明書上的禁忌證包括心臟病變(傳導(dǎo)阻滯)、氣道敏感性疾病、通氣困難或其他肺部疾病。Léauté-Labrèze等[3]意外地發(fā)現(xiàn)普萘洛爾具有治療嬰幼兒血管瘤的作用。普萘洛爾治療血管瘤的療效確切而作用機制尚不十分明確，推測可能有3個不同機制:在應(yīng)用早期，使血管收縮，減小瘤體體積。中期療效機制可能與阻斷血管形成的相關(guān)信號通路有關(guān)。長期療效機制是通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進腫瘤消退。

β腎上腺素受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員，并且表達于內(nèi)皮細(xì)胞上。一旦激動劑與該受體結(jié)合，腺苷酸環(huán)化酶就會被激動型G蛋白的α亞單位所激活。腺苷酸環(huán)化酶將三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化成環(huán)磷酸腺苷（cAMP），而cAMP作為第二信使擴散進入細(xì)胞漿，在細(xì)胞漿內(nèi)激活cAMP依賴的蛋白激酶A（PKA）。在內(nèi)皮細(xì)胞中PKA的激活能夠?qū)е聝?nèi)皮型一氧化氮合成酶的激活，引起一氧化氮的合成和釋放。一氧化氮擴散進入血管平滑肌細(xì)胞又導(dǎo)致可溶性鳥甘酸環(huán)化酶的激活，從而激活環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）。cGMP反之又可激活蛋白激酶G（PKG）。PKG的激活最終誘導(dǎo)了血管平滑肌的舒張。普萘洛爾抑制腎上腺素通過β受體介導(dǎo)的血管舒張，并由此導(dǎo)致血管收縮［4］，使血管瘤瘤體內(nèi)血流減少，在治療開始后的1～3 d內(nèi)可觀察到瘤體顏色變淡，觸診瘤體變軟。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是最強的血管瘤形成刺激因素。也能刺激腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進微小靜脈通透性的增加，誘導(dǎo)腫瘤生成自養(yǎng)血管[5]，并通過自分泌環(huán)作用于癌細(xì)胞上的相應(yīng)受體而促進癌細(xì)胞的生長。VEGF可通過在局部激活細(xì)胞外信號相關(guān)激酶（ERK）/有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路而促進血管生成。β2腎上腺素受體的激活既能誘導(dǎo)VEGF的表達增強，又直接激活ERK/MAPK通路［6-8］。β腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾可引起VEGF表達減少，導(dǎo)致了血管生成受到抑制［8-10］。

凋亡是通過bcl-2家族蛋白、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶（caspases）及其前體進行嚴(yán)格調(diào)控。β腎上腺素受體阻滯劑能夠阻斷腎上腺素受體激動劑所引發(fā)的凋亡抑制作用（通過src、MAPK和caspase通路所調(diào)控），并且導(dǎo)致凋亡率的增加［11］。普萘洛爾對腎上腺素受體的阻滯在體外可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞［11-12］等不同種類細(xì)胞的凋亡。

肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是肝癌非手術(shù)治療的首選方法，殘余腫瘤新生血管的形成是治療失敗的原因之一。在TACE圍術(shù)期應(yīng)用普萘洛爾可基于如下的理由。（1）普萘洛爾是內(nèi)科治療肝硬化門脈高壓癥的常規(guī)用藥，我國肝癌患者多有肝硬化的背景。TACE術(shù)栓塞肝動脈后，會增加脾動脈的血流量，普萘洛爾會降低由此而加重的門靜脈壓力。（2）嬰幼兒血管瘤是發(fā)育不完整的、畸形的、血管團狀的良性腫瘤，惡性腫瘤自生的血管也是畸形的、有缺陷的、紊亂的血管團，二者有相似性。肝癌TACE術(shù)后殘余腫瘤仍能形成自養(yǎng)血管，新形成的血管更不完善。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤有良效，可能對腫瘤血管也有效，尤其對TACE術(shù)后形成的血管理論上會更有效。（3）腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移依賴于血管生成。無血管生長的前期腫瘤是通過彌散方式獲取營養(yǎng)，當(dāng)腫瘤大于0.4mm3時，實體腫瘤開始形成自身的血管系統(tǒng)以生長加速，腫瘤超過2mm3時進一步生長嚴(yán)格依賴血供輸送營養(yǎng)。普萘洛爾抗血管生成和誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡機制，是惡性腫瘤治療所需要的?？寡苌梢彩钱?dāng)前腫瘤治療的重要方面和熱點，也是我們在圍TACE術(shù)中伍用普萘洛爾的最主要原因。（4）療程4周，是借鑒了治療1周時血管瘤可以發(fā)生明顯改變，以及部分性脾栓塞術(shù)4周后會觀察到脾臟體積開始縮小。（5）本組24例肝癌患者近期有效率70.8%，1年生存率66.7%，除介入并發(fā)癥和化療引起的中性粒細(xì)胞抑制外，未觀察到其他特別的并發(fā)癥，不良反應(yīng)未增加。

普萘洛爾結(jié)合TACE治療肝癌的劑量、療程、遠期療效、動物實驗以及在其他富血管腫瘤治療中應(yīng)用的知情同意與倫理問題還需待進一步研究解決。

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