多發(fā)性硬化認知障礙的發(fā)病機制及其治療進展

孫君君 ，任慶國

(1.東南大學附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)科，江蘇 南京 210009; 2.東南大學醫(yī)學院神經(jīng)精神醫(yī)學研究所， 江蘇 南京 210009)

多發(fā)性硬化是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，患者主要表現(xiàn)為視覺障礙(視神經(jīng)病變)、肢體無力、平衡失調、感覺異常、認知和精神異常。在過去的二十多年里，人們已經(jīng)認識到認知障礙是多發(fā)性硬化的重要癥狀之一。據(jù)調查，多發(fā)性硬化患者認知障礙的發(fā)生率高達43%～70%[1]，表現(xiàn)為持續(xù)注意力、信息處理效率、執(zhí)行功能、長期記憶等各方面受損。2006年Benedict對291位多發(fā)性硬化患者進行了神經(jīng)心理評估調查，結果顯示，信息處理效率降低和長期記憶(視覺學習記憶)障礙的發(fā)生率更高，分別為51.9%和54.3%[2]。多發(fā)性硬化早期就可出現(xiàn)認知障礙，并且在整個病程持續(xù)存在。Amato隨訪調查了50例早發(fā)性多發(fā)性硬化患者，首次評估發(fā)現(xiàn)，患者注意力、語言記憶和抽象推理障礙，4.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者進一步出現(xiàn)語言流利性和理解力下降，10年的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者又出現(xiàn)空間記憶障礙[3]?？梢婋S病程進展，多發(fā)性硬化患者的認知障礙逐漸惡化。最近Glanz對90例多發(fā)性硬化患者進行的5年隨訪研究結果顯示，他們的工作記憶和長期記憶(視空間記憶)隨時間推移逐漸惡化[4]。由此可見，多發(fā)性硬化認知障礙的特點是發(fā)生率高、全面受累、持續(xù)存在、進行性惡化。但到目前為止其內在的發(fā)病機制尚未完全闡明，治療手段有限，療效欠佳，因此成為亟待解決的臨床問題。

1 多發(fā)性硬化認知障礙的表現(xiàn)及其內在機制

1.1 長期記憶障礙

長期記憶是指學習新的知識，并且在一段時間后能夠回憶起所學知識的能力。長期記憶障礙是多發(fā)性硬化患者最常見的認知障礙，其發(fā)生率高達40%～65%[5]。早期的研究認為，多發(fā)性硬化患者的長期記憶障礙可能與記憶提取困難有關。而Deluca認為，多發(fā)性硬化患者記憶障礙是由學習困難導致的[6]。為了達到既定的學習目標，患者需要重復更多次地學習，而他們對所學信息的回憶和再認與正常人水平是相當?shù)?。該研究提示記憶編碼功能的損害也是長期記憶障礙的原因。進一步對多發(fā)性硬化患者記憶的編碼和提取進行的系統(tǒng)分析，Thornton[7]和Fink[8]等針對不同的記憶內容(背景記憶和語言記憶)的研究均發(fā)現(xiàn),患者編碼和提取過程均存在困難，此外，還發(fā)現(xiàn)編碼障礙同時影響信息的有效提取。Fink通過對彌散張量成像特征值與記憶評估的回歸分析進一步發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化患者編碼障礙主要與右側弓形纖維的脫髓鞘損傷有關，而弓形纖維正是前額葉和顳葉(語言記憶編碼相關的重要腦區(qū))的聯(lián)絡纖維。利用DTI技術，最新的研究更加深入全面地探討了長期記憶與白質完整性之間的關系，進一步確認長期記憶障礙是由腦區(qū)間聯(lián)絡纖維(胼胝體、弓形纖維、上縱纖維、下縱纖維、穹窿、扣帶等)完整性破壞引起的[9]。由此可見，多發(fā)性硬化患者記憶編碼和提取異常共同導致長期記憶障礙，腦區(qū)聯(lián)絡纖維髓鞘破壞可能是主要病理機制之一。

1.2 信息處理效率下降

信息處理效率包括大腦短期內保存和利用信息的能力(工作記憶)以及信息處理速度兩方面。研究顯示，工作記憶障礙在多發(fā)性硬化的早期就可以出現(xiàn)[10]，并且貫穿于整個病程[10]。2012年一項研究調查了多發(fā)性硬化患者的空間工作記憶，結果顯示患者工作記憶障礙可能與信息的編碼困難有關，而信息的保存和提取是正常的[11]。信息處理速度是影響信息處理效率的重要方面，2004年DeLuca同時調查了多發(fā)性硬化患者的工作記憶和信息處理速度，結果顯示信息處理速度減慢較工作記憶障礙更常見[12]。許多研究已經(jīng)證實信息處理速度減慢是多發(fā)性硬化患者最常見的認知損害之一，常與其他認知障礙同時存在[12- 14]。2007年Bergendal等對31例多發(fā)性硬化患者進行了8年的隨訪研究，結果顯示信息處理速度隨著時間的延長逐漸減慢，其中原發(fā)進展型惡化更為明顯；同時該研究也完成了多維度認知功能的隨訪評估，發(fā)現(xiàn)信息處理速度的減慢可以預測患者遠期整體認知功能的下降[14]。此外，信息處理速度與工作記憶兩者之間也存在一定的關聯(lián)。Lengenfelder等研究發(fā)現(xiàn)，患者要達到與正常人相當?shù)墓ぷ饔洃浰?，需要更多處理信息的時間[15]；Parmenter等研究發(fā)現(xiàn)，患者在需要更強的工作記憶的任務中，表現(xiàn)出更顯著的處理速度減慢和工作記憶障礙[16]。可見，患者在執(zhí)行任務過程中，工作記憶和信息處理速度是相互影響的。2009年，Dineen等研究發(fā)現(xiàn),左側后扣帶回纖維束完整性破壞可能與信息處理速度減慢和工作記憶障礙有關[9]。最近有研究進一步證實，信息處理效率下降還可能與胼胝體、丘腦后放射、矢狀層等纖維束完整性破壞有關[17]。

1.3 注意力障礙

注意力是指人選擇性地集中于環(huán)境的某個方面而忽視其他方面的認知過程。多達25%的患者存在注意力障礙，尤其是選擇性注意力和分散注意力障礙[18-19]。2005年McCarthy等調查了多發(fā)性硬化患者的持續(xù)注意力和分散注意力，結果顯示患者同時存在持續(xù)注意力和分散注意力障礙，而分散注意力損傷更嚴重[20]。1996年Coolidge等調查了多發(fā)性硬化患者語言記憶能力，發(fā)現(xiàn)患者在干擾條件下記憶障礙重于無干擾時[21]。該研究提示注意力障礙影響患者的學習記憶。Gmeindl等進一步研究發(fā)現(xiàn)，注意力障礙主要影響患者記憶編碼過程，從而影響了患者的長期記憶[11]?？梢姡旰玫淖⒁饬τ兄谄渌J知功能的執(zhí)行。而對多發(fā)性硬化患者進行的影像學研究結果顯示，持續(xù)注意力和工作記憶障礙與纖維束(包括右側丘腦后放射、右側的矢狀層白質纖維)的完整性受損有關[17]。

1.4 執(zhí)行功能障礙

執(zhí)行功能是一種重要的高級認知加工過程，是人類有目的地適應周圍環(huán)境所需的一種認知能力，它包括計劃、組織、推理和抽象等能力。多發(fā)性硬化患者表現(xiàn)為抽象推理、概念提取、語言流利性、計劃和組織等異常[1]。調查顯示，17%的多發(fā)性硬化患者存在執(zhí)行功能障礙[20]，雖然發(fā)生率低于上述認知功能，但同樣影響患者的日常生活質量[22]。其流利性檢測顯示，多發(fā)性硬化患者存在語音和語義障礙[23]。有影像學研究評估了多發(fā)性硬化患者解決問題能力和概念推理能力與腦白質纖維之間的關系，但是沒有顯示與之相關的白質纖維損害[17]，可能是由于樣本量太少所致，需要進一步進行多中心的臨床研究證實與執(zhí)行功能障礙相關的白質纖維損傷。

2 認知障礙的治療

目前多發(fā)性硬化認知障礙的治療主要包括神經(jīng)心理治療和藥物治療。神經(jīng)心理治療旨在改善注意力障礙，提高交際能力和改善記憶障礙。許多研究已經(jīng)確認了神經(jīng)心理康復治療對患者認知障礙的改善是有效而且必要的。2005年Chiaravallotiet 等證實了對存在學習記憶障礙的多發(fā)性硬化患者進行記憶康復(故事記憶法 Story Memory Technique)訓練，提高了患者長期記憶過程中信息的編碼和提取功能[24]。2012年他進一步分析了進行心理治療患者的腦功能改變，結果發(fā)現(xiàn)，接受心理治療患者的海馬和顳葉(記憶相關腦區(qū))、額葉和頂葉(執(zhí)行功能相關的腦區(qū))、枕葉(視覺處理相關腦區(qū))和小腦功能增強，其中額中回功能增強與記憶的改善有關[25]。與他在同一實驗室的Victoria對接受神經(jīng)康復治療的多發(fā)性硬化患者進行了靜息態(tài)功能連接分析，結果顯示神經(jīng)康復治療能夠改善記憶相關的海馬網(wǎng)絡和默認網(wǎng)絡之間的功能連接[26]。Filippi等同樣發(fā)現(xiàn)，進行神經(jīng)康復治療的患者腦的默認網(wǎng)絡各個腦區(qū)功能連接增強[28]。由此可見神經(jīng)康復治療可以改善各腦區(qū)之間的聯(lián)絡，從而提高患者的認知功能。

臨床藥物應用包括兩類，一類為疾病調修藥物(disease- modifying drugs, DMDs)。這類藥物主要包括干擾素β、醋酸格拉替雷、米托蒽鯤、那他株單抗等。研究顯示,IFNβ- 1b和那他珠單抗能夠改善多發(fā)性硬化患者認知障礙，包括持續(xù)注意力障礙、信息處理效率下降、長期記憶和執(zhí)行功能障礙；醋酸格拉替雷、米托蒽鯤盡管不能改善患者的認知狀況，但是能夠防止認知的進一步惡化[28]。盡管臨床研究顯示這類藥物對多發(fā)性硬化的認知障礙有一定的改善作用，但是其內在機制還不明確。另外一類藥物是現(xiàn)有認知改善的藥物，這類藥物主要包括乙酰膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、利斯的明)、NMDA受體拮抗劑(美金剛)，常用于阿爾茨海默病等各類型癡呆患者。2004年，Krupp等研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊能夠改善多發(fā)性硬化的認知障礙[29]，但在2011年他進一步進行多中心隨機對照研究[30]，否認了上述作用。最近的一篇關于多發(fā)性硬化患者海馬的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，海馬脫髓鞘改變導致乙酰膽堿轉移酶的活性和表達的下降，而乙酰膽堿酯酶活性和含量沒有改變[31]，這可能是這類乙酰膽堿酯酶抑制劑不能起效的原因。雖然美金剛能夠改善中晚期阿爾茨海默病患者的認知障礙，但是研究提示它不能改善多發(fā)性硬化認知障礙[32]?？傊?，目前還沒有確定任何一種藥物能夠改善多發(fā)性硬化患者認知障礙。最近一些研究已經(jīng)證實了某些小分子化合物、Lingo- 1抗體、可溶性的腫瘤壞死因子抑制劑(XPro1595)具有保護髓鞘和促進髓鞘修復的功能[33- 35]，它們特別有望成為治療多發(fā)性硬化和改善認知障礙的藥物。

3 小 結

多發(fā)性硬化是一種常見的脫髓鞘性疾病，而認知障礙是其常見的癥狀之一，其中長期記憶障礙和信息處理速度減慢更為常見，嚴重影響患者的日常生活質量包括工作、學習和社會交際等。在評估多發(fā)性硬化患者認知功能時，必須認識到多發(fā)性硬化各個認知領域的功能可能會相互影響，比如注意力缺陷可能會影響患者的學習記憶能力。因此，多維度認知功能評估是必要的，只有這樣才能更全面地了解患者的認知狀況。目前臨床藥物研究顯示經(jīng)典的改善認知的藥物(乙酰膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑)不能改善多發(fā)性硬化患者癥狀，而在其他類型癡呆(如阿爾茨海默病)治療過程中也存在無效和失效的現(xiàn)象。從而提示,認知障礙可能不僅僅是遞質水平異常所導致。19世紀70年代，Karl Wernicke提出連接理論：腦高級神經(jīng)功能是運動和感覺相關腦區(qū)相互聯(lián)系協(xié)調工作的產(chǎn)物[36]。Geschwind進一步提出失連接理論：腦高級神經(jīng)功能障礙可能是由于聯(lián)絡皮質之間或皮質和皮層下灰質之間的白質損傷所導致的[36]。多發(fā)性硬化作為一個典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質脫髓鞘性疾病，可以作為研究失連接理論的重要疾病模型。目前一些臨床影像學的研究已經(jīng)驗證了多發(fā)性硬化的認知障礙與相關腦區(qū)之間白質纖維損傷有關，但是還需要大量的多中心性的隨機對照實驗進一步證實白質失連接理論，驗證其可靠性，并且需要通過對模式動物病理的研究進一步完善白質失連接理論。而針對白質的保護和修復治療很可能是今后研究改善認知障礙的一個重要研究方向。

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