多胺的生物學功能及其調(diào)控機制

易 星 莫遠亮 姜冬梅 康 波 何 琿 馬 容

(四川農(nóng)業(yè)大學動物科技學院，雅安 625014)

多胺廣泛分布于生物體內(nèi)，主要包括腐胺、亞精胺和精胺，是代謝過程中產(chǎn)生的低分子脂肪族含氮化合物。在生理pH條件下，多胺帶正電荷。鳥氨酸脫羧酶1(ornithine decarboxylase 1，ODC1)和亞精胺/精胺N1乙酰轉(zhuǎn)移酶(spermidine/spermine N1-acetyltransferase，SSAT)分別是多胺合成和分解代謝的限速酶，其活性與細胞內(nèi)多胺的水平密切相關(guān)。另外，腐胺、亞精胺和精胺之間可相互轉(zhuǎn)化。多胺可參與調(diào)控動物機體內(nèi)的許多生物學過程，如調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后過程，調(diào)控離子通道啟閉、蛋白激酶生物活性、細胞周期、細胞膜結(jié)構(gòu)和功能以及核酸的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性等［1］。近年來的研究表明，多胺對于器官發(fā)育、繁殖、衰老、免疫、癌癥等生理和病理過程具有重要的調(diào)控作用。因此，本文就多胺在動物體內(nèi)的生物學功能做一綜述，旨在為研究多胺的調(diào)控機制提供參考。

1 多胺與器官發(fā)育

適量的多胺能促進肝臟再生和腎臟發(fā)育，并參與維持腸道微生物菌群平衡。Alhonen等［2］以SSAT過表達轉(zhuǎn)基因大鼠為試驗動物，通過部分肝臟切除試驗發(fā)現(xiàn)亞精胺或精胺與肝臟再生的啟動有關(guān)，并且在早期肝臟再生過程中，肝臟亞精胺水平與增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)含量密切相關(guān)，說明多胺與細胞增殖周期有關(guān)。多胺枯竭導致的生長抑制包括2個階段，即急性階段和依賴于8-羥基-2，7，10-三氨基癸酸(hypusine)的后期階段。研究表明，在多胺存在的條件下，8-羥基-2，7，10-三氨基癸酸可參與調(diào)控真核細胞翻譯起始因子5A(eukaryotic translation initiation factor 5A，eIF5A)，而 eIF5A 與細胞增殖周期密切相關(guān)［3-4］，提示多胺可通過影響細胞增殖周期來調(diào)控器官發(fā)育。Loikkanen等［5］研究表明，多胺可調(diào)控腎臟發(fā)育報告基因Pax-8的表達，說明多胺在腎臟發(fā)育過程中起重要作用。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，多胺可通過調(diào)控真核細胞翻譯起始因子2α和真核細胞翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白的磷酸化，進而在蛋白質(zhì)翻譯水平參與調(diào)控哺乳動物細胞增殖過程［6］?？梢?，多胺可通過多種途徑影響器官發(fā)育相關(guān)基因的表達。Sabater-Molina等［7］研究發(fā)現(xiàn)，在新生仔豬母乳中添加精胺(5 nmol/mL)和亞精胺(20 nmol/mL)可促進新生仔豬腸道生長和成熟。而 Gomez-Gallego等［8］研究表明，外源多胺可促使腸道雙歧桿菌、乳桿菌和腸球菌等數(shù)量顯著增加，促進其形成健康的黏膜狀態(tài)，提示多胺對新生BALB/cOlaHsd小鼠腸道微生物菌群具有重要調(diào)控作用。目前有關(guān)多胺調(diào)控器官發(fā)育的分子機理仍有待進一步研究闡明。

2 多胺與繁殖

多胺存在于精子細胞中，主要由睪丸的支持細胞和間質(zhì)細胞合成。生殖期大鼠支持細胞和精細胞中多胺的濃度顯著增加［9］，說明多胺的存在對睪丸間質(zhì)細胞和支持細胞的功能是必要的。促性腺激素可以在睪丸間質(zhì)細胞中調(diào)節(jié)多胺的合成［10］。研究表明，給摘除垂體的小鼠注射促黃體激素(luteinizing hormone，LH)和促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)后，睪丸 ODC1活性顯著增加［11］，提示多胺可參與調(diào)控雄性小鼠睪丸功能。Wang等［12］研究表明，精胺合成酶缺失的小鼠精原細胞和初級精母細胞發(fā)育處于停滯狀態(tài)，從而導致小鼠不育。研究表明，不育男性精漿中亞精胺和精胺含量明顯低于正常男性精漿［13］，而用于治療男性少精癥的S-腺苷甲硫氨酸可顯著增加精漿中多胺含量，并可提高精子的數(shù)量和活力［14］。可見，多胺對維持睪丸功能和精子發(fā)育具有重要作用，然而其具體作用機制尚不清楚。

此外，多胺對于卵巢類固醇生成是必需的，并可參與調(diào)控雌性動物的卵巢發(fā)育和排卵等過程。Bastida等［15］研究表明，青春期前期小鼠卵巢中ODC1具有較高的生物活性，并且外源性LH或者是FSH和LH聯(lián)用均可提高大鼠卵巢ODC1活性，提示卵巢ODC1對雌性動物繁殖具有重要作用。黃體素或人絨毛膜促性腺激素均可誘導非洲爪蟾卵泡細胞的減數(shù)分裂，而在細胞成熟之前，伴隨著卵母細胞中ODC1活性的增加［16］，表明多胺對卵母細胞減數(shù)分裂調(diào)控具有重要作用，其具體機制還有待進一步研究。Kang等［17］研究表明，高水平的鳥氨酸脫羧酶抗酶1(ornithine decarboxylase antizyme 1，OAZ1)可抑制ODC1活性，從而通過抑制多胺的生物合成使卵泡細胞的發(fā)育處于靜止狀態(tài)，推測多胺可通過調(diào)控卵泡細胞的發(fā)育，進而影響鵝的產(chǎn)蛋性能。另外，Kwon等［18］發(fā)現(xiàn)在妊娠早期母羊子宮內(nèi)膜和胎盤中多胺含量發(fā)生顯著變化，提示多胺參與調(diào)控妊娠母羊繁殖性能?？傊?，多胺對雌性哺乳動物的卵巢發(fā)育和繁殖功能具有重要的調(diào)控作用。

3 多胺與衰老

衰老是生物體重要臟器的細胞在結(jié)構(gòu)與功能方面表現(xiàn)為漸進性低下的過程。衰老的誘導機制包括端粒損耗、氧化應激、癌基因的表達和DNA損傷信號等［19］。在衰老過程中，胸腺、卵巢、肝臟和肌肉組織中亞精胺水平顯著降低［20］。薛過等［21］研究發(fā)現(xiàn)，外源性多胺對大鼠具有抗衰老的功能，其作用機制可能是多胺提高了老齡大鼠的抗氧化能力，并抑制炎癥介質(zhì)的生成。衰老標記蛋白 -30(senescence marker protein-30，SMP-30)在衰老期間可防止器官免受氧化應激的損傷。通過給老齡大鼠口服含多胺的食物發(fā)現(xiàn)，高濃度多胺能增強 SMP-30在肝臟和腎臟中的表達［22］。Eisenberg等［23］發(fā)現(xiàn)多胺能誘導自噬的發(fā)生，從而延緩衰老，促進長壽。另外，在對酵母菌、線蟲和蒼蠅的研究中發(fā)現(xiàn)，亞精胺可通過影響基因表達或基因突變等途徑來延緩衰老過程［24］。上述研究表明，多胺可通過影響抗氧化、抗炎機制以及誘導自噬等途徑發(fā)揮其抗衰老的功能，其分子機制仍需進一步研究。

4 多胺與免疫

亞精胺和精胺可促進小腸上皮內(nèi)淋巴細胞CD8陽性細胞的成熟，且多胺可顯著提高成熟的固有層淋巴細胞CD4陽性細胞比例，提示多胺對于改善鼠小腸免疫系統(tǒng)具有重要作用［25］。Yong等［26］研究證實，多胺還可增強雞炎癥處巨噬細胞等免疫細胞活性。Ca2+可作為T細胞信號轉(zhuǎn)導途徑的第二信使。Thomas等［27］研究發(fā)現(xiàn)，多胺參與調(diào)控T細胞亞群Ca2+內(nèi)流，并具有細胞特異性的特點。因此，多胺可參與調(diào)節(jié)Ca2+依賴的免疫過程。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的免疫細胞，具有抗原遞呈和吞噬病原體等功能，小膠質(zhì)細胞內(nèi)的多胺對小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天免疫應答具有重要的調(diào)控作用［28］。另外，多胺也被認為是內(nèi)源性的免疫調(diào)節(jié)因子。Haskó等［29］研究發(fā)現(xiàn)，多胺可通過下調(diào)白細胞介素-12和γ-干擾素以及上調(diào)白細胞介素-10的表達來發(fā)揮其抗炎作用。Reyes-Becerril等［30］報道，多胺能增強白細胞呼吸爆發(fā)和吞噬能力，而高濃度的多胺可促使免疫相關(guān)基因CD8和免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)等的表達上調(diào)。此外，亞精胺和精胺可增強淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1(lymphocyte functionassociated antigen-1，LFA-1)基因啟動子區(qū)域的甲基化程度，抑制LFA-1的表達及功能發(fā)揮，進而參與動物機體免疫調(diào)節(jié)［31］?？傊喟房赏ㄟ^多條途徑參與動物機體免疫調(diào)節(jié)。

5 多胺與癌癥

自從在白血病人脾臟中發(fā)現(xiàn)精胺濃度顯著高于正常人之后，人們就開始關(guān)注多胺與癌癥之間的關(guān)系。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在許多上皮組織相關(guān)癌癥如結(jié)腸癌和皮膚癌等的發(fā)生過程中，多胺濃度和ODC1表達顯著增加［32-33］，提示多胺參與調(diào)控癌癥發(fā)生過程。多胺引發(fā)癌癥的機制之一可能是多胺影響了細胞生長增殖，從而影響細胞凋亡和腫瘤入侵與轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達［34］。此外，多胺在炎癥誘發(fā)的前列腺癌、結(jié)腸癌和肺癌中也具有重要作用［35］，其機制可能是炎癥或傳染性病原體促進多胺氧化，產(chǎn)生過多的活性氧，而后者可導致正常細胞(非腫瘤細胞)的DNA損傷和突變，甚至是癌變［36］，但其精確的分子機制仍有待進一步研究闡明?？傊琌DC1活性的增加和多胺池平衡的失調(diào)均能誘導癌癥的發(fā)生［37］，多胺誘導癌癥的發(fā)生是一個涉及多胺代謝紊亂和原癌基因激活的復雜過程，其在很大程度上與多胺的積累水平以及細胞類型有關(guān)。

6 小結(jié)

近40多年來，大量與多胺相關(guān)的研究結(jié)果已經(jīng)證實多胺具有調(diào)控動物器官發(fā)育、繁殖、衰老、免疫、癌癥發(fā)生等多種生物學功能。然而，有關(guān)多胺生物學功能的作用機制仍不十分清楚。例如，多胺轉(zhuǎn)運的精確機制是什么?多胺代謝紊亂對不同細胞所造成的影響是否具有細胞特異性的特點?其內(nèi)在機制如何?隨著人們對多胺的深入研究，闡明多胺調(diào)控衰老、免疫和癌癥的作用機制將為開發(fā)延緩衰老、增強免疫力和抗癌類藥物提供新途徑。此外，多胺調(diào)控動物繁殖功能機制的闡明將為提高畜禽繁殖性能的研究提供新的切入點。

［1］PEGG A E，CASERO R A，Jr.Current status of the polyamine research field［J］.Methods in Molecular Biology，2011，720:3-35.

［2］ALHONEN L，RASANEN T L，SINERVIRTA R，et al.Polyamines are required for the initiation of rat liver regeneration［J］.The Biochemical Journal，2002，362:149-153.

［3］靳寶鋒，何昆，張學敏.eIF-5A與hypusine［J］.軍事醫(yī)學科學院院刊，2003(6):463-466.

［4］HYVONEN M T，KEINANEN T A，CERRADAGIMENEZ M，et al.Role of hypusinated eukaryotic translation initiation factor 5A in polyamine depletioninduced cytostasis［J］.The Journal of Biological Chemistry，2007，282(48):34700-34706.

［5］LOIKKANEN I，LIN Y，RAILO A，et al.Polyamines are involved in murine kidney development controlling expression of c-ret，E-cadherin，and Pax2/8 genes［J］.Differentiation:Research in Biological Diversity，2005，73(6):303-312.

［6］LANDAU G，BERCOVICH Z，PARK M H，et al.The role of polyamines in supporting growth of mammalian cells is mediated through their requirement for translation initiation and elongation［J］.The Journal of Biological Chemistry，2010，285(17):12474-12481.

［7］SABATER-MOLINA M，LARQUE E，TORRELLA F，et al.Effects of dietary polyamines at physiologic doses in early-weaned piglets［J］.Nutrition，2009，25(9):940-946.

［8］GOMEZ-GALLEGO C，COLLADO M C，ILO T，et al.Infant formula supplemented with polyamines alters the intestinal microbiota in neonatal BALB/cOlaHsd mice［J］.The Journal of Nutritional Biochemistry，2012，23(11):1508-1513.

［9］SHUBHADA S，LIN S N，QIAN Z Y，et al.Polyamine profiles in rat testis，germ cells and Sertoli cells during testicular maturation［J］.Journal of Andrology，1989，10(2):145-151.

［10］M?KITIE L T，KANERVA K，SANKILA A，et al.High expression of antizyme inhibitor 2，an activator of ornithine decarboxylase in steroidogenic cells of human gonads［J］.Histochemistry and Cell Biology，2009，132(6):633-638.

［11］MACINDOE J H，TURKINGTON R W.Hormonal regulation of spermidine formation during spermatogenesis in the rat［J］.Endocrinology，1973，92(2):595-605.

［12］WANG X，IKEGUCHI Y，MCCLOSKEY D E，et al.Spermine synthesis is required for normal viability，growth，and fertility in the mouse［J］.Journal of Biological Chemistry，2004，279(49):51370-51375.

［13］CALANDRA R S，RULLI S B，F(xiàn)RUNGIERI M B，et al.Polyamines in the male reproductive system［J］.Acta Physiologica，Pharmacologica et Therapeutica Latinoamericana:Organo de la Asociacion Latinoamericana de Ciencias Fisiologicas y［de］la Asociacion Latinoamericana de Farmacologia，1996，46(4):209-222.

［14］VANELLA A，PINTURO R，VASTA M，et al.Polyamine levels in human semen of unfertile patients:effect of S-adenosylmethionine［J］.Acta Europaea Fertilitatis，1978，9(2):99-103.

［15］BASTIDA C M，CREMADESA，CASTELLSM T，et al.Influence of ovarian ornithine decarboxylase in folliculogenesis and luteinization［J］.Endocrinology，2005，146(2):666-674.

［16］SUNKARA P S，WRIGHT D A，NISHIOKA K.An essential role for putrescine biosynthesis during meiotic maturation of amphibian oocytes［J］.Developmental Biology，1981，87(2):351-355.

［17］KANG B，GUO J R，YANG H M，et al.Differential expression profiling of ovarian genes in prelaying and laying geese［J］.Poultry Science，2009，88(9):1975-1983.

［18］KWON H，WU G，BAZER F W，et al.Developmental changes in polyamine levels and synthesis in the ovine conceptus［J］.Biology of Reproduction，2003，69(5):1626-1634.

［19］LAFFERTY-WHYTE K，CAIRNEY C J，JAMIESON N B，et al.Pathway analysis of senescence-associated miRNA targets reveals common processes to different senescence induction mechanisms［J］.Biochimica et Biophysica Acta，2009，1792(4):341-352.

［20］NISHIMURA K，SHIINA R，KASHIWAGI K，et al.Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink［J］.Journal of Biochemistry，2006，139(1):81-90.

［21］薛過，王偉偉，趙雅君，等.外源性多胺對老年大鼠抗衰老作用的實驗研究［J］.中國藥理學通報，2011，27(8):1135-1138.

［22］SODA K，DOBASHI Y，KANO Y，et al.Polyaminerich food decreases age-associated pathology and mortality in aged mice［J］.Experimental Gerontology，2009，44(11):727-732.

［23］EISENBERG T，KNAUER H，SCHAUER A，et al.Induction of autophagy by spermidine promotes longevity［J］.Nature Cell Biology，2009，11(11):1305-1314.

［24］KAEBERLEIN M.Spermidine surprise for a long life［J］.Nature Cell Biology，2009，11(11):1277-1278.

［25］PEREZ-CANO F J，GONZALEZ-CASTRO A，CASTELLOTE C，et al.Influence of breast milk polyamines on suckling rat immune system maturation［J］.Developmental and Comparative Immunology，2010，34(2):210-218.

［26］YONG S，ISIZUKA S，HAN S，et al.Effect of spermidine on intracellular calcium ion mobilization in chicken phagocytes treated with leukotriene B4(LTB4)［J］.Journal of Poultry Science，2005，42(1):56-63.

［27］THOMAS T，GUNNIA U B，YURKOW E J，et al.Inhibition of calcium signalling in murine splenocytes by polyamines:differential effects on CD4 and CD8 T-cells［J］.The Biochemical Journal，1993，291:375-381.

［28］SOULET D，RIVEST S.Polyamines play a critical role in the control of the innate immune response in the mouse central nervous system［J］.The Journal of Cell Biology，2003，162(2):257-268.

［29］HASKó G，KUHEL D G，MARTON A，et al.Spermine differentially regulates the production of interleukin-12 p40 and interleukin-10 and suppresses the release of the T helper 1 cytokine interferon-gamma［J］.Shock，2000，14(2):144-149.

［30］REYES-BECERRIL M，ASCENCIO-VALLE F，TOVAR-RAMIREZ D，et al.Effects of polyamines on cellular innate immune response and the expression of immune-relevant genes in gilthead seabream leucocytes［J］.Fish ＆ Shellfish Immunology，2011，30(1):248-254.

［31］KANO Y，SODA K，KONISHI F.Suppression of LFA-1 expression by spermine is associated with enhanced methylation of ITGAL，the LFA-1 promoter area［J］.PLoS One，2013，8(2):e56056.

［32］WALLACE H M，CASLAKE R.Polyamines and colon cancer［J］.European Journal of Gastroenterology＆ Hepatology，2001，13(9):1033-1039.

［33］GILMOUR S K.Polyamines and nonmelanoma skin cancer［J］.Toxicology and Applied Pharmacology，2007，224(3):249-256.

［34］GERNER E W，MEYSKENS F L，Jr.Polyamines and cancer:old molecules，new understanding［J］.NatureReviews Cancer，2004，4(10):781-792.

［35］BABBAR N，GERNER E W.Targeting polyamines and inflammation for cancer prevention［J］.Recent Results in Cancer Research，2011，188:49-64.

［36］BABBAR N，MURRAY-STEWART T，CASERO R A，JR.Inflammation and polyamine catabolism:the good，the bad and the ugly［J］.Biochemical Society Transactions，2007，35:300-304.

［37］SEILER N，DURANTON B，GOSSE F，et al.Spermine cytotoxicity to human colon carcinoma-derived cells(CaCo-2)［J］.Cell Biology and Toxicology，2000，16(2):117-130.