MicroRNAs在棕色脂肪細胞分化過程中的作用

郝美林 黃英 黃麗梅 楊明華 李琦華 賈俊靜 趙素梅

（云南農(nóng)業(yè)大學(xué) 云南省動物營養(yǎng)與飼料重點實驗室，昆明 650201）

MicroRNAs在棕色脂肪細胞分化過程中的作用

郝美林 黃英 黃麗梅 楊明華 李琦華 賈俊靜 趙素梅

（云南農(nóng)業(yè)大學(xué) 云南省動物營養(yǎng)與飼料重點實驗室，昆明 650201）

MicroRNA（miRNA）是一種非編碼的小分子RNA，負性調(diào)控轉(zhuǎn)錄后基因表達。miRNA 在個體時序性發(fā)育、細胞增殖分化和凋亡、器官發(fā)育、脂肪代謝等許多生物發(fā)育過程中起著重要作用。近年來對miRNA 的研究證實，miRNA 直接或間接影響棕色脂肪組織發(fā)育過程中重要轉(zhuǎn)錄因子的表達。綜述了miRNA 調(diào)節(jié)棕色脂肪細胞分化的最新研究進展。

miRNA 棕色脂肪細胞 米色脂肪細胞

哺乳動物脂肪組織包括棕色脂肪組織（Brown adipose tissue，BAT） 和 白 色 脂 肪 組 織（White adipose tissue，WAT）兩種類型。白色脂肪組織以甘油三酯的形式儲存能量，同時還具有內(nèi)分泌器官的功能，能夠分泌多種細胞因子，如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素等［1-3］，這些細胞因子對脂肪組織、肝臟和肌肉中物質(zhì)代謝和能量代謝的平衡具有重要的調(diào)節(jié)作用。棕色脂肪組織是在人類、嚙齒動物和一些冬眠動物的肩胛間區(qū)、頸后部和腋窩中發(fā)現(xiàn)的一種特殊形式的脂肪組織，長時間處于冷環(huán)境狀態(tài)，激活β-腎上腺素和甲狀腺素導(dǎo)致細胞內(nèi)cAMP水平升高，從而誘導(dǎo)棕色脂肪分化和棕色脂肪線粒體解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）mRNA的表達，使跨線粒體膜的質(zhì)子動力消失，不生成ATP而產(chǎn)生熱量［4，5］。棕色脂肪能夠分解脂肪產(chǎn)熱而在消耗能量和非顫抖性產(chǎn)熱過程中起著重要作用［6］。冷刺激誘導(dǎo)的棕色脂肪產(chǎn)熱對冬眠動物、嚙齒動物和初生哺乳動物有重要作用，另外，棕色脂肪在成人體內(nèi)也發(fā)揮著重要作用［7］。白色脂肪組織分解可以導(dǎo)致脂質(zhì)異常沉積和脂肪代謝障礙，棕色脂肪增多時能量消耗增加，并不引起其他組織功能障礙。

miRNA作為環(huán)境因素對機體作用的重要調(diào)節(jié)因子，它們與靶 mRNA 作用形成相互依賴的群組和通路，在動物機體中發(fā)揮基礎(chǔ)的生物學(xué)功能，并在細胞分化、生物發(fā)育及疾病發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮巨大作用。近年來研究表明，miRNA的表達不但可以

降低脂代謝相關(guān)基因的表達，而且抑制脂代謝相關(guān)通路，并在脂肪細胞的分化中發(fā)揮重要作用，因此引起人們廣泛關(guān)注。

1 棕色脂肪細胞

1.1 經(jīng)典的棕色脂肪細胞的形成

棕色脂肪細胞來源于肌源性Myf5陽性脂肪前體細胞和Myf5陰性前體脂肪細胞。肩胛間區(qū)Myf5陽性祖細胞可分化成肌細胞和棕色脂肪細胞兩種類型。具體而言，編碼轉(zhuǎn)錄因子PRDM16（PRD1-BF1-RIZ1 homologous domain containing protein 16）基因可以抑制肌生成，促使Myf5陽性祖細胞分化為棕色脂肪細胞，PRDM16 表達水平增加時MYF5 陽性細胞和MYF5陰性細胞分化成為棕色細胞，而缺乏該轉(zhuǎn)錄因子的棕色脂肪前體細胞就會分化為骨骼肌細胞的形態(tài)，因此是控制骨骼肌成肌細胞和棕色脂肪細胞之間轉(zhuǎn)換的開關(guān)［8］。

1.2 棕色脂肪細胞形成的誘導(dǎo)

嚙齒類動物的白色脂肪組織長期在過氧化物酶增殖物激活受體-γ（PPARγ激動劑等誘導(dǎo)因素作用下呈現(xiàn)棕色脂肪樣的表型，稱為米色脂肪，而出現(xiàn)的這種可誘導(dǎo)的棕色脂肪細胞被稱為brite（Brown-inwhite）或者米色脂肪細胞（Beige adipocytes）［9］。米色脂肪細胞不像典型的棕色脂肪細胞顯著激活UCP1表達，而是一種熱源脂肪細胞，UCP1基因表達水平很低，但經(jīng)過cAMP處理之后，其UCP1表達量與棕色脂肪細胞相比沒有差異，功能類似經(jīng)典棕色脂肪細胞。成人棕色脂肪的激活實際指的是白色脂肪的棕色化，檢測健康成年人鎖骨周圍脂肪中UCP1陽性細胞的基因表達譜發(fā)現(xiàn)，更類似于米色脂肪細胞，而不是傳統(tǒng)的棕色脂肪細胞［9］。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機體處于寒冷條件下，白色脂肪組織集中區(qū)域出現(xiàn)白色脂肪細胞下降，同時棕色脂肪細胞增加，卻并未發(fā)現(xiàn)脂肪細胞的凋亡和降解現(xiàn)象［10］。另外，將溴脫氧尿苷（Bromodeoxyuridine，BrDU）和β受體激動劑注入小鼠體內(nèi)，白色脂肪組織中新分化的細胞表達UCP1，與白色脂肪前體細胞不同的是，這些細胞表達干細胞抗原1（Stem cell antigen-1，Sca-1）、CD34和PDGFRα。長期β腎上腺素刺激可以使表達PDGFRα的細胞分化為棕色脂肪細胞［11］。

2 miRNA對脂肪細胞分化調(diào)控作用

miRNA是一類長度為20-24 nt進化上保守的非編碼RNA，負性調(diào)控轉(zhuǎn)錄后靶基因表達，影響機體組織生長發(fā)育及其生理功能［12］。miRNA在動物體內(nèi)合成過程是：細胞核內(nèi)編碼轉(zhuǎn)錄miRNA的基因轉(zhuǎn)錄生成pri-miRNA，由細胞核內(nèi)RNaseⅢ核酸酶Drosha和細胞質(zhì)中RNaseⅡ核酸酶Dicer加工后，合成長度約為22 nt的miRNA。隨后，雙螺旋解旋，成熟的miRNA結(jié)合到RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物（RNA-induced silencing complex，RISC）中，形成非對稱RISC復(fù)合物［13］。miRNA 通過堿基互補配對的方式，與RNA 3'端非翻譯區(qū)（3'UTR）的序列互補配對，識別目標(biāo)RNA，進而抑制mRNA的翻譯或直接降解mRNA，最終發(fā)揮抑制基因表達的作用。采用何種方式來負調(diào)控基因表達，取決于miRNA與目的mRNA的堿基互補程度。在哺乳動物中，大多數(shù)情況下，miRNA與mRNA 3'編碼區(qū)并不是完全互補，而是通過種子序列互補，抑制mRNA的翻譯，阻止基因表達；少數(shù)情況下，miRNA直接降解mRNA，抑制基因表達。每個miRNA都作用多個靶基因，而每個基因的mRNA 又受到多個miRNA的調(diào)控，由此構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

miRNA的表達與組織發(fā)育調(diào)節(jié)有關(guān)。最近的數(shù)據(jù)表明，miRNA在調(diào)控細胞分化和脂肪細胞代謝過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用［14］。Dicer酶是脂肪細胞形成過程中必需的，選擇性敲除小鼠白色脂肪細胞和棕色脂肪細胞aP2-CRE Dicer基因，CRE重組酶高水平表達，處理組中一半的小鼠出現(xiàn)輕微的顫抖［15］。突變小鼠白色脂肪減少，脾臟重量減輕了50%，相對于總體重來說，其他各種組織的重量并沒有差異。有趣的是，基因敲除后，調(diào)節(jié)產(chǎn)熱的棕色脂肪組織基因（包括UCP1、PGC1α、環(huán)氧合酶（COX1B）和CIDEA）在轉(zhuǎn)錄水平上大量減少，PPARγ2異構(gòu)體和脂肪酸合成酶（FAS）表達，表明miRNA可能影響棕色脂肪組織產(chǎn)熱功能。

本文綜述了棕色脂肪細胞分化過程中發(fā)揮重要作用的6個miRNA，即miR-193b、miR-196a、miR-365、miR-27、miR-133和miR-155。它們協(xié)同調(diào)控棕色脂肪組織相關(guān)基因的表達，進而影響棕色脂肪細

胞分化進程，或者導(dǎo)致肌細胞及不同類型棕色脂肪 細胞間的相互轉(zhuǎn)化（圖1）。

圖 1 MicroRNAs在棕色脂肪細胞分化過程中的作用

2.1 miR-193b-365基因簇對棕色脂肪細胞分化的作用

骨骼肌和脂肪組織中有91個miRNA的表達水平存在差異，對棕色脂肪的分化形成起著重要作用［16］。其中，miR-193b和miR-365在棕色脂肪組織中大量表達，共同轉(zhuǎn)錄成單一pri-miRNA。利用鎖核酸（LNA）介導(dǎo)技術(shù)處理小鼠純化的棕色脂肪前體細胞或棕色脂肪基質(zhì)血管部分（SVF），抑制miR-193a/b和/或miR-365表達，脂肪細胞標(biāo)志物（脂聯(lián)素、C/EBPa、AP2和PPARG）的RNA表達水平降低，富集的棕色脂肪標(biāo)志物UCP1、PPARa、PGC1α、脫碘酶2（DIO2）和PRDM16表達顯著減少，脂質(zhì)聚積減少，棕色脂肪細胞分化明顯減少。

miR-193b-365簇通過直接抑制肌生成來調(diào)控棕色脂肪形成與肌生成的轉(zhuǎn)換。作用機制是直接負性調(diào)控脂肪細胞抑制劑RUNX1T1（Runt-related transcription factor 1；translocated to 1）。miR-193b目標(biāo)因子是CDON（也叫CDO）和IGFBP5（胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白5）［17，18］。CDON是一種細胞表面受體，可以激活肌原性bHLH因子與E蛋白翻譯后活化，增加肌肉特異性基因的轉(zhuǎn)錄。IGFBP5對肌生成和破壞體外原始骨骼肌細胞和C2C12成肌細胞的成肌分化有重要作用。成肌細胞C2C12 miR-193b異位表達時，肌源性標(biāo)志物配對盒基因PAX3和MyoD 的RNA表達水平降低，肌生成被抑制。它也可以使編碼棕色脂肪標(biāo)志基因（UCP1、CIDEA、PRDM16、PPARα）和脂肪形成標(biāo)志物（PPARγ、CEBPA、AP2）的 mRNAs顯著上調(diào)。原始白色前脂肪細胞或C2C12成肌細胞誘導(dǎo)PRDM16基因表達，PPARα表達誘導(dǎo)miR-193b-365表達，PRDM16間接激活miRNA簇，形成一個前饋回路。miR-193b過表達促進PRDM16表達，miR-193b被抑制時PRDM16表達降低，從而保證了雙位勢棕色脂肪細胞/肌細胞的祖細胞分化成棕色脂肪細胞。

2.2 miR-133對棕色脂肪細胞分化的作用

雖然一些miRNA在肌肉組織和脂肪組織中差異表達，然而，miR-1和miR-133a/b起源于相同的miRNA多順反子，共同調(diào)控骨骼肌細胞的增殖和分化［19］。具體而言，miR-133a/b在骨骼肌細胞中特異性表達，但在棕色脂肪細胞中大量表達。miR-133a/b都參與了小鼠和人胚胎干細胞（ES）的細胞形成、小鼠肌管的分化和生長發(fā)育［20］，心肌肥大的小鼠miR-133a/b表達下調(diào)，因此推測它可能在疾病發(fā)病機制中發(fā)揮作用［21］。

通過比較分析室溫和冷環(huán)境下小鼠棕色脂肪C57BL/6NmiRNA芯片發(fā)現(xiàn)，一些miRNA調(diào)控棕色脂肪分化，進而影響機體對冷刺激的應(yīng)答［22］。冷環(huán)境下miR-133表達是下調(diào)的。miR-133包含一個進化上高度保守的八聚體種子序列，這個序列的5'端與PRMD16 3'端UTR的保守序列互補。miR-133與

PRDM16直接結(jié)合抑制其RNA的編碼，從而阻止脂肪祖細胞分化成為棕色脂肪細胞［22］。PRDM16是miR-133a/b作用的關(guān)鍵分子效應(yīng)，miR-133a/b被抑制后PRDM16短發(fā)夾結(jié)構(gòu)較少被破壞，棕色脂肪細胞分化增加，相反，miR-133過表達時，棕色脂肪細胞分化減少。使用antimirs處理小鼠Myf5陽性棕色脂肪細胞前體或皮下脂肪組織的MYF5陰性前脂肪細胞，抑制miR-133的表達，棕色脂肪細胞分化關(guān)鍵基因PRDM16及其他棕色脂肪細胞分化標(biāo)志物表達量增加，其中，UCP1表達量顯著增加，最終促促棕色脂肪細胞分化。

miR-133抑制棕色脂肪細胞分化調(diào)控機制包括調(diào)節(jié)肌生成和心肌細胞特異性增強因子2C（MEF2C）。事實上，miR-133受棕色脂肪組織和肌肉組織中的MEF2C轉(zhuǎn)錄控制［23］。冷環(huán)境下腎上腺素刺激cAMP水平增加，導(dǎo)致MEF2表達水平下降，miR-133表達水平顯著下調(diào)，進而觸發(fā)PRDM16去阻遏，Myf5陽性和陰性前體細胞向棕色脂肪細胞分化。

miR-133缺乏時β-腎上腺素刺激線粒體內(nèi)內(nèi)功能活性增強，棕色脂肪細胞分化［22］。冷環(huán)境下，PRDM16上游的MEF2C和miR-133下調(diào)導(dǎo)致PRDM16表達量增加，進而刺激miR-193b水平增加，最終促進棕色脂肪形成。雖然棕色脂肪組織和皮下脂肪組織在冷環(huán)境下暴露48 h miR-133顯著下調(diào)［23］，但是肌肉中miR-133表達水平并未變化，肌肉祖細胞也沒有向棕色脂肪細胞分化。因此米色脂肪細胞是作為棕色脂肪抵御寒冷的第一道防線。然而，據(jù)最近報道，冷環(huán)境下暴露長達1周時，肌肉中miR-133水平降低，導(dǎo)致來源于肌肉組織衛(wèi)星細胞的棕色脂肪細胞增加，這個過程與PRDM16去阻遏有關(guān)［24］。因此，這種時間差異性的本質(zhì)，β-腎上腺素直接調(diào)控抑制miR-133及體內(nèi)肌肉中MEF2C的表達是否還有其他活化通路，皮下脂肪組織形成棕色脂肪細胞是否和衛(wèi)星細胞轉(zhuǎn)化為褐色脂肪細胞有關(guān)，這些問題有待進一步研究。

2.3 miR-196a對棕色脂肪細胞分化的作用

胚胎發(fā)育過程中，編碼蛋白質(zhì)基因的Hox基因（Homeobox）家族在BAT和WAT兩個脂肪細胞類型之間表達模式不同。人類WAT祖細胞Hox基因簇中的HOXC8表達水平最高，從而抑制了棕色脂肪關(guān)鍵基因的表達。HOXC8在棕色脂肪細胞分化過程中是下調(diào)的［25］。

miR-196a基因位于HOXC8基因附近，與HOXC8的RNA序列互補，在動物體內(nèi)廣泛表達并具有進化保守性，脊椎動物生長發(fā)育過程中階段性下調(diào)HOXC8基因的表達［26］。米色脂肪分化過程中miR-196a大幅上調(diào)，特別是受到冷刺激或β-腎上腺素刺激后。這表明miR-196a上調(diào)直接抑制HOXC8表達，促使白色脂肪細胞轉(zhuǎn)化為米色脂肪細胞。事實上，脂肪特異性促使miR-196a表達，誘導(dǎo)白色脂肪組織產(chǎn)生米色脂肪細胞。用染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）法分析小鼠基因組，發(fā)現(xiàn)HOXC8蛋白結(jié)合C/EBPβ基因富集。熒光素酶標(biāo)記檢測發(fā)現(xiàn)同源HOXC8突變體（HDM）缺乏DNA結(jié)合能力，表明HOXC8協(xié)同HDAC3作用，調(diào)控C/EBPβ 3’端序列抑制其表達。因此，米色脂肪生成過程中miR-196a表達增加抑制HOXC8基因表達，導(dǎo)致C/EBPβ去阻遏，促進米色脂肪細胞分化。miR-196a轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出能量消耗增強和抗肥胖的能力，表明miR-196a在誘導(dǎo)分化的米色脂肪細胞分化代謝中起到了作用。

2.4 miR-155對棕色脂肪分化的作用

通過比對小鼠棕色脂肪組織和SVF中的前脂肪細胞miRNA表達譜發(fā)現(xiàn)，成熟棕色脂肪細胞中的miR-155表達量減少［27］。上皮轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）可以有效抑制3T3-L1細胞成脂，TGFβ1和棕色脂肪細胞使miR-155下調(diào)［28］。此外，C/EBPβ過表達抑制HIB-1B棕色脂肪前體細胞中miR-155啟動子活性。敲除C/EBPβ基因后，棕色脂肪中miR-155表達量增加。染色質(zhì)免疫沉淀分析表明miR-155遠端啟動子對C/EBPβ結(jié)合有關(guān)鍵作用，miR-155被棕色脂肪轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)。有趣的是，炎癥過程中C/EBPβ是 miR-155的靶基因［29］，棕色脂肪組織和皮下脂肪組織的前脂肪細胞中miR-155直接下調(diào)C/EBPβ表達水平，從而抑制棕色或米色脂肪細胞。miR-155和C/EBPβ構(gòu)成雙閉環(huán)負反饋。因此，miR-155特異性轉(zhuǎn)基因動物顯示棕色脂肪質(zhì)量減少，形態(tài)也發(fā)生了改變，UCP1表達水平降低。相反，敲除miR-155的小鼠體溫下降抵抗冷刺激，甘油合成能

力和細胞呼吸水平加強，棕色脂肪組織中脂滴變小，數(shù)量減少。最終，UCP1和PGC1α水平增加，表明體內(nèi)缺乏miR-155時棕色/米色脂肪活性增強。

2.5 其他調(diào)控棕色脂肪細胞分化的MicroRNAs

脂肪組織的發(fā)育很大程度上由基因表達的改變所調(diào)控，microRNAs 是重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子。另外，一些microRNAs如miR-335、miR-143和 miR-27 同樣在脂肪細胞分化過程中發(fā)揮了重要作用。肥胖小鼠脂類攝入超常時miR-335 表達水平上調(diào)，在肝臟和脂肪組織中高度表達。miR-143 能夠通過對ERK5 的負調(diào)節(jié)抑制脂肪細胞前體的分化過程，miR-27a 的過表達能夠加速脂解作用，從而促進甘油三酯和游離脂肪酸的釋放［30，31］。冷環(huán)境下，棕色脂肪組織和皮下白色脂肪組織中miR-27表達水平下調(diào)。MiR-27下調(diào)體外原始前脂肪細胞中棕色脂肪細胞生成，它直接負性調(diào)節(jié)棕色脂肪轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)：PRDM16、PPARα、CREB和部分PGC1β。miR-27 直接作用于PPARγ和間接作用于PGC1α，減少原始前脂肪細胞中棕色脂肪細胞分化。

3 結(jié)語

近年來，隨著生物信息技術(shù)的不斷發(fā)展，脂肪細胞中越來越多的具有明顯種屬和時空表達特異性的miRNA相繼被發(fā)現(xiàn)，這些miRNA 與轉(zhuǎn)錄因子之間形成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同控制脂肪的形成。然而，其功能的分子機理研究還不完善。因此，利用高通量測序等一些高新技術(shù)全面深入地分析miRNA及其靶基因在棕色脂肪細胞形成過程中的作用，研究miRNA的調(diào)控機制及其與轉(zhuǎn)錄因子間形成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，將會成為人們研究脂肪形成機制的一個必然趨勢。

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（責(zé)任編輯 狄艷紅）

Function of MicroRNAs During the Differentiation Process of Brown Adipocytes

Hao Meilin Huang Ying Huang Limei Yang Minghua Li Qihua Jia Junjing Zhao Sumei
（Yunnan Key Laboratory of Animal Nutrition and Feed Science，Yunnan Agricultural University，Kunming 650201）

MicroRNAs（miRNAs）are small, non-coding regulatory RNAs, which negatively regulate post-transcriptionally gene expression. miRNA plays the role in many biological functions including controlling the developmental timing, regulation of cell differentiation and apoptosis, organ development, fat metabolism. Recent studies indicated that the expression levels of transcriptional factors related genes which were important for the development of brown adipocyte tissue was affected by miRNAs directly or indirectly. This article reviewed the recent progress on the function of miRNA during the differentiation process of brown adipocytes.

miRNA Brown adipocytes Beige adipocytes

2014-03-20

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃項目（2011AA100305），國家自然科學(xué)基金項目（30660132，31060331，31260592），云南省自然科學(xué)基金項目（2009CD056）

郝美林，男，碩士，研究方向：分子營養(yǎng)與代謝調(diào)控；E-mail：498626478@qq.com；黃英為并列第一作者

趙素梅，女，博士，教授，研究方向：動物分子營養(yǎng)與代謝調(diào)控；E-mail：zhaosm2009@126.com