前列腺癌冷凍治療的研究進(jìn)展

蔡龍俊，張古田

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210009)

冷凍消融(cryoablation)又稱為冷凍治療(cryo-surgical ablation of the prostate,CSAP)或冷凍手術(shù)(cryosurgery)，是一種利用超低溫技術(shù)選擇性地原位冷凍和摧毀病變組織的方法[1]。這為我們處理一些不可切除或者比較局限的腫瘤提供了一個(gè)微創(chuàng)治療方法。目前該技術(shù)已相繼應(yīng)用于治療多種疾病，包括肛腸疾病、子宮疾患、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、前列腺疾病、骨關(guān)節(jié)疾病以及皮膚疾病等。冷凍療法抗腫瘤的作用是直接介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞溶解凋亡，以及一些間接作用，如細(xì)胞內(nèi)的脫水、pH改變和微血管損害導(dǎo)致的腫瘤局部缺血壞死；壞死的腫瘤細(xì)胞釋放出一系列細(xì)胞因子，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生冷凍免疫反應(yīng)[2]。

世界范圍內(nèi)，前列腺癌發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二[3]。在美國前列腺癌的發(fā)病率已經(jīng)超過肺癌，成為第一位危害男性健康的腫瘤。亞洲前列腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美國家，但近年來呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。中國1993年前列腺癌發(fā)生率為每10萬人中發(fā)生1.71人，死亡率為每10萬人中死亡1.2人；1997年發(fā)生率升高至每10萬人中發(fā)生2人；至2007年，上海市疾病預(yù)防控制中心報(bào)道的男性前列腺癌發(fā)生率為每10萬人中發(fā)生11.81人，居男性惡性腫瘤的第五位[4]。可見，無論在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，前列腺癌已經(jīng)是發(fā)病率和致死率較高的疾病，危害很大。自從20世紀(jì)80年代后期，當(dāng)PSA被提出用來作為前列腺癌臨床篩查的指標(biāo)，前列腺癌診治發(fā)生了巨大的變化，越來越多的人被診斷為局灶性的腫瘤而不是沒用PSA篩查之前的進(jìn)展期腫瘤[5]。雖然早期PSA檢測(cè)和前列腺癌治療無疑挽救很多患者生命[6]，但同時(shí)也帶了過度治療的問題。前列腺癌的治療正向著微創(chuàng)治療的方向發(fā)展，包括冷凍治療。隨著技術(shù)水平的提高，冷凍消融作為首選方案治療前列腺癌的并發(fā)癥已經(jīng)減少到了一個(gè)可接受的水平。2008年12月，美國泌尿協(xié)會(huì)(AUA)發(fā)布了《前列腺癌冷凍治療最佳實(shí)踐聲明》[7]：CSAP可以作為沒有轉(zhuǎn)移的臨床局灶性前列腺癌的一種首選治療方式，并對(duì)其作為挽救性治療的療效給予了肯定。冷凍治療免疫反應(yīng)的研究最早見于20世紀(jì)70年代，近年來經(jīng)皮穿刺冷凍消融治療前列腺癌逐漸得到廣泛應(yīng)用，冷凍消融后腫瘤壞死釋放腫瘤抗原，刺激體內(nèi)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，有利于清除體內(nèi)殘留癌細(xì)胞[8]。從臨床角度來看，有關(guān)這種良好的免疫應(yīng)答效應(yīng)，值得進(jìn)一步研究，可以為日后冷凍聯(lián)合免疫治療前列腺癌提供理論依據(jù)。

1 冷凍在前列腺癌治療中的應(yīng)用

1.1 前列腺癌冷凍治療的方式及適應(yīng)證

前列腺癌冷凍消融術(shù)根據(jù)手術(shù)徑路可分為經(jīng)尿道冷凍術(shù)、經(jīng)腹冷凍術(shù)和經(jīng)會(huì)陰穿刺冷凍術(shù)[1]。因經(jīng)尿道冷凍術(shù)并發(fā)癥較多，現(xiàn)已很少使用。目前最常用的是經(jīng)會(huì)陰穿刺冷凍術(shù)。根據(jù)冷凍消融范圍可分為全前列腺冷凍消融術(shù)和保留神經(jīng)的部分前列腺冷凍消融術(shù)。

前列腺癌的冷凍治療適應(yīng)證：1) 局限性前列腺癌：(1) 預(yù)期壽命<10年的局限性前列腺癌患者，或由于其他原因不適合行外科手術(shù)治療的局限性前列腺癌患者；(2) 血清PSA<20 ng·ml-1;(3) Gleason評(píng)分<7;(4) 前列腺體積≤40 ml(以保證有效的冷凍范圍),如前列腺體積>40 ml，先行新輔助內(nèi)分泌治療使腺體縮小[9-10]。2) 姑息性局部治療及挽救性局部治療：CSAP可用于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者的姑息性局部治療，以控制局部腫瘤的發(fā)展，緩解由其引起的癥狀[11],也可用于前列腺癌放療后局部復(fù)發(fā)的挽救性治療[12]。

1.2 前列腺癌冷凍治療的療效及并發(fā)癥

前列腺癌冷凍治療的療效目前主要根據(jù)局部癌組織殘留和術(shù)后復(fù)查PSA的改變來判斷。Jones等[13]對(duì)1 198例初始接受全前列腺冷凍消融治療的患者進(jìn)行了分析，患者的中位年齡為(69.8±7.5)歲，治療前的PSA為(9.6±8.6)ng·ml-1，Gleason評(píng)分平均為7分，中位臨床分期為T2a期，中位隨訪時(shí)間為(24.4±25.9)個(gè)月，隨訪時(shí)間5年以上的患者為136例，采用美國放射治療及腫瘤學(xué)會(huì)(ASTRO)判斷前列腺癌治療后無生化復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)，5年的無復(fù)發(fā)生存率(b DFS)在低危、中危和高危組分別為(84.7±4.5)%、(73.4±4.3)%和(75.3±3.7)%。如果采用Phoenix標(biāo)準(zhǔn)，則患者5年b DFS在低危、中危和高危組分別為(91.1±2.9)%、(78.5±3.6)%和(62.2±4.9)%。Levy等[14]報(bào)道了2 427例初治患者的隨訪結(jié)果，80.2%的患者冷凍消融術(shù)后初始的PSA水平為0.6 ng·ml-1,基于Phoenix標(biāo)準(zhǔn)，低危、中危和高?；颊叩腷 DFS分別為86%、67%和51%；而對(duì)于冷凍消融術(shù)后初始PSA水平≥0.6 ng·ml-1的患者，24個(gè)月生化失敗率為29.5%。Ng等[15]對(duì)187例放療失敗后局部復(fù)發(fā)的前列腺癌患者行冷凍消融術(shù)，冷凍消融術(shù)前PSA水平<4 ng·ml-1的患者，術(shù)后5年和8年的b DFS分別為56%和37%;術(shù)前PSA水平≥10 ng·ml-1的患者，術(shù)后5年和8年的b DFS分別為10%和7%；而術(shù)前4 ng·ml-1≤PSA水平≤9.99 ng·ml-1的患者，術(shù)后b DFS介于兩者之間。說明不論對(duì)于低危、中危還是高?；颊撸鋬鱿谥委熐傲邢侔┒际且环N相對(duì)可靠、有效的方法。

CSAP的常見并發(fā)癥包括勃起功能障礙、組織脫落、尿失禁、盆腔疼痛、尿潴留、直腸瘺、膀胱出口梗阻等[16-18]。

2 冷凍消融治療與機(jī)體免疫應(yīng)答

目前，在冷凍消融治療惡性腫瘤的機(jī)制主要是兩個(gè)方面:一是通過冷凍導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外迅速形成冰晶，解凍循環(huán)后溫度上升引起腫瘤細(xì)胞冰晶溶解細(xì)胞腫脹、破裂、死亡;二是細(xì)胞破裂、包膜溶解促進(jìn)腫瘤抗原釋放，激發(fā)相關(guān)細(xì)胞因子及免疫細(xì)胞釋放，從而提高對(duì)腫瘤免疫的能力[19]。后者也成為當(dāng)今學(xué)者研究的熱點(diǎn)。日本學(xué)者Ravindranath等[20]的研究結(jié)果表明，結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移瘤冷凍治療后，可誘導(dǎo)血清抗癌相關(guān)性神經(jīng)節(jié)苷脂抗體升高，而射頻消融或手術(shù)治療后無相關(guān)反應(yīng)。Osada等[21]對(duì)13例原發(fā)性肝癌或肝轉(zhuǎn)移瘤行冷凍治療，以CT檢查發(fā)現(xiàn)冷凍消融區(qū)域外腫瘤壞死為冷凍免疫反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)5例患者出現(xiàn)冷凍免疫反應(yīng)，與其余8例患者比較，其冷凍后血清細(xì)胞因子Thl/Th2比值升高更明顯，這可以部分地解釋冷凍免疫反應(yīng)在臨床表現(xiàn)上的個(gè)體差異性。在泌尿系統(tǒng)，Mariucci等[22]對(duì)6例腎癌患者的研究結(jié)果表明,冷凍消融聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療可以誘導(dǎo)腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，6例患者中有4例TH1型細(xì)胞因子明顯增多。但是其仍需更多病例及優(yōu)化治療方案來進(jìn)一步證實(shí)冷凍對(duì)機(jī)體免疫的調(diào)控作用。事實(shí)上，很多研究表明，冷凍消融可以激活機(jī)體對(duì)腫瘤免疫抑制狀態(tài)，但是并不能完全清除殘瘤。

3 前列腺癌的免疫治療

腫瘤的免疫治療包括主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療[23]。前者是指機(jī)體在抗原刺激下，自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答。后者則是外源性輸注各種抗腫瘤的抗體或者免疫細(xì)胞從而獲得免疫力[24]。在最新的中國2011前列腺癌診療指南中并未將前列腺癌免疫治療納入其中，但是早在2010年4月，美國FDA已批準(zhǔn)了首個(gè)樹突狀細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞的自體細(xì)胞免疫治療藥物sipuleucel-T上市，我國衛(wèi)生部已將自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)納入第三類醫(yī)療技術(shù)目錄。在臨床工作中，由于前列腺的治療方法較多，免疫治療前列腺癌也處在一個(gè)極易被忽視的位置。就目前來看，單純的免疫治療前列腺癌缺乏有效的證據(jù)。即使有應(yīng)用，也是與傳統(tǒng)的治療方式聯(lián)合應(yīng)用。如果在日后研究中發(fā)現(xiàn)了前列腺癌冷凍治療可以對(duì)腫瘤免疫發(fā)揮正調(diào)節(jié)作用，那么免疫治療在前列腺癌治療中的地位必將大大提高。

4 存在的問題與展望

隨著人們對(duì)生活質(zhì)量要求的提高，以及對(duì)前列腺癌“過度治療”問題的關(guān)注，冷凍技術(shù)的發(fā)展也將使冷凍手術(shù)的并發(fā)癥減少到了可以接受的水平。冷凍消融技術(shù)作為一項(xiàng)微創(chuàng)治療，已逐漸發(fā)展成為局限性前列腺癌的一線治療手段。可以預(yù)見的是，伴隨著前列腺癌冷凍對(duì)機(jī)體免疫的調(diào)節(jié)作用進(jìn)一步深入的研究，免疫因子靶向聯(lián)合冷凍消融必將成為前列腺癌治療的新方向,甚至有一天取代前列腺癌根治術(shù)成為早期前列腺癌根治“金標(biāo)準(zhǔn)”也不是沒有可能。但是，目前冷凍治療前列腺癌還存在著較多問題亟待解決:(1) 冷凍治療前列腺癌的免疫機(jī)制影響還不是很明確;(2) 在B超下準(zhǔn)確定位前列腺癌需要豐富臨床經(jīng)驗(yàn),此外，對(duì)于微小腫瘤，會(huì)有遺漏的可能;(3) 前列腺癌冷凍治療開展時(shí)間尚短，遠(yuǎn)期的治療效果尚不明確;(4) 冷凍治療時(shí)，前列腺較大又會(huì)超出冷凍范圍，較小時(shí)又容易損傷尿道、直腸等周圍組織，增加了術(shù)后并發(fā)癥。簡言之，如能明確前列腺癌冷凍治療的免疫機(jī)制，并減少冷凍術(shù)后并發(fā)癥，冷凍消融治療前列腺癌必將得到更廣泛的應(yīng)用。

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