高壓氧治療致眼部損傷及其防治的研究進(jìn)展

李佳霖，欒潔

(東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

隨著高壓氧治療在眼科疾病中的廣泛應(yīng)用，其引起的眼部損傷也成為一個(gè)不容忽視的問題。其中，最常見的就是近視改變和白內(nèi)障。此外，高壓氧還可引起視網(wǎng)膜的損傷和視野的改變。近年來，越來越多的學(xué)者就這些問題進(jìn)行了大量的研究，作者就高壓氧治療引起的眼部并發(fā)癥、發(fā)生機(jī)制及其防治狀況等研究進(jìn)展作一綜述。

1 高壓氧治療

高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)治療是指機(jī)體在高氣壓(高于標(biāo)準(zhǔn)大氣壓)環(huán)境中呼吸100%的純氧[1]。HBO通過增加機(jī)體對(duì)氧的攝取和利用，使血氧含量增加，血氧分壓增高，氧彌散能力增強(qiáng)，從而改善全身的缺氧狀況。HBO還可以收縮血管，減輕水腫和滲出，從而改善微循環(huán)[2-3]。臨床上高壓氧治療壓力多為0.2～0.3 MPa，而眼病治療多用0.25 MPa。在升壓20～25 min后，吸純氧2次(30～35 min·次-1)，中間休息10 min改吸空氣。吸氧結(jié)束后，艙內(nèi)壓力于20～25 min內(nèi)均勻減至常壓后患者出艙。HBO治療1次·d-1，10～12次為一個(gè)療程，患者一般要連續(xù)治療2～4個(gè)療程[4]。

有學(xué)者研究證明：HBO對(duì)視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈栓塞、繼發(fā)于視網(wǎng)膜靜脈栓塞的黃斑囊樣水腫、眼-鼻-腦霉毛菌病、難愈性角膜水腫、前部缺血性視神經(jīng)病、視神經(jīng)損傷等眼科疾病的治療是安全有效的[5]。

2 高壓氧治療眼部的并發(fā)癥

2.1 屈光不正

2.1.1 近視 研究發(fā)現(xiàn)，HBO治療后患者會(huì)出現(xiàn)近視改變。1978年Anderson等[6]對(duì)10例患者每天進(jìn)行0.2 MPa、含98%氧氣、持續(xù)2 h的高壓氧治療，共計(jì)40次，所有患者在治療結(jié)束時(shí)近視程度均有加重，而眼壓和角膜曲率無明顯變化。隨訪20周，9例恢復(fù)至治療前屈光狀態(tài)。Fledelius等[7]研究表明，17例患者在接受100次高壓氧治療后，平均屈光度數(shù)改變?yōu)?0.58D，而未發(fā)現(xiàn)角膜曲率和眼軸長(zhǎng)度發(fā)生明顯變化，猜測(cè)這種變化可能與晶狀體屈光指數(shù)或曲率的改變有關(guān)。Evanger等[8]分別觀察有晶狀體眼和無晶狀體眼接受高壓氧治療的患者，發(fā)現(xiàn)有晶狀體眼的患者平均屈光度數(shù)改變?yōu)橛已?0.63D，左眼-0.69D，而無晶狀體眼的患者未發(fā)現(xiàn)有近視改變，其平均屈光度數(shù)改變?yōu)橛已?0.06D，左眼+0.13D;眼壓、血清電解質(zhì)、血糖、糖化血紅蛋白均無變化。研究結(jié)果證實(shí)高壓氧治療后的近視改變與晶狀體屈光指數(shù)或曲率變化有密切關(guān)系。

2.1.2 遠(yuǎn)視 近幾年，臨床上也發(fā)現(xiàn)了HBO治療引起遠(yuǎn)視改變的案例。Fledelius等[9]曾發(fā)現(xiàn)1例患者雙眼遠(yuǎn)視度數(shù)在接受HBO治療后增加2.0D，但在治療結(jié)束后的8～9周后又恢復(fù)至原狀態(tài)。Evanger等[10]報(bào)道1例患者在HBO治療后雙眼先出現(xiàn)近視度數(shù)增加后又出現(xiàn)遠(yuǎn)視度數(shù)增加的變化。引起這一變化的原因目前還不清楚，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，非糖尿病患者在接受HBO治療后，中央角膜的厚度較前變薄，而在糖尿病患者中不存在這樣的變化[11]。中央角膜的厚度變薄可以減弱角膜的屈光度，這也可能是引起HBO治療后遠(yuǎn)視的可能原因。但是，我們并不能從這2個(gè)案例中得到肯定的總結(jié)，這樣的遠(yuǎn)視改變與HBO治療的關(guān)系以及其具體的原因還有待于更深一步的研究。

2.2 視網(wǎng)膜的損傷

2.2.1 視網(wǎng)膜的氧自由基損傷 機(jī)體內(nèi)自由基的產(chǎn)生與高壓氧壓力、時(shí)間、療程成正相關(guān)。高壓氧的壓力越高，吸氧時(shí)間越長(zhǎng)，氧氣濃度越高，療程越長(zhǎng)，機(jī)體內(nèi)自由基的產(chǎn)生越多[12]。視網(wǎng)膜感光細(xì)胞外節(jié)的盤膜含有較高水平的不飽和脂肪酸，可與羥自由基反應(yīng)形成脂質(zhì)自由基并進(jìn)一步產(chǎn)生一系列自由基連鎖反應(yīng)，使盤膜、線粒體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)的脂類受到不可逆損害，其最終產(chǎn)物丙二醛對(duì)膜組織產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷。視細(xì)胞外段盤膜受外因干擾后使視網(wǎng)膜中長(zhǎng)鍵不飽和脂肪酸減少而脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物堆積[13-15]。王紅云等[16]曾以電鏡觀察HBO治療后視網(wǎng)膜感光細(xì)胞層的超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)正常兔眼視網(wǎng)膜在治療過程中逐漸出現(xiàn)線粒體的腫脹，基質(zhì)清亮化，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹以及核糖體脫落的現(xiàn)象。趙桂秋等[17]將24只青紫藍(lán)兔分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組在0.2 MPa下分別穩(wěn)壓吸氧30、60、90、120、150 min，并測(cè)量視網(wǎng)膜丙二醛水平的變化，證實(shí)治療60 min時(shí)丙二醛含量無明顯升高，而在持續(xù)治療60 min后，視網(wǎng)膜中丙二醛水平明顯高于對(duì)照組，且隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增高，提示視網(wǎng)膜脂質(zhì)過氧化與高壓氧有密切關(guān)系，而且高壓氧治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)小于60 min。

2.2.2 視網(wǎng)膜光感受器的損傷 Nachman-Clewner等[18]研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠暴露于3 ATA、100%氧環(huán)境中3 h，每周3次，隨訪到第5周時(shí)發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜后極部光感受器細(xì)胞丟失，而周邊部視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞卻無變化；且損傷隨HBO暴露的時(shí)間延長(zhǎng)而加重，提示視網(wǎng)膜的氧化損傷機(jī)制選擇性地對(duì)中央部視網(wǎng)膜光感受器造成損傷。

2.2.3 視網(wǎng)膜血管的損傷 視網(wǎng)膜血管對(duì)HBO很敏感，在呼吸0.25 MPa純氧下，視網(wǎng)膜小動(dòng)脈、小靜脈直徑分別減少9.6%和20.6%[19]。然而持續(xù)的視網(wǎng)膜血管收縮可引起視網(wǎng)膜血流量的減少。有研究證明，正常兔眼在接受HBO結(jié)束時(shí)，平均視網(wǎng)膜血流量由(16.87±4.86)ml·min-1·g-1降為(0.21±0.08)ml·min-1·g-1[20]。視網(wǎng)膜血流量的減少可以導(dǎo)致組織不能進(jìn)行正常的物質(zhì)交換，從而引起視網(wǎng)膜代謝產(chǎn)物堆積，影響視功能。

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)是一種增殖性視網(wǎng)膜病變，與高氧誘導(dǎo)未發(fā)育成熟視網(wǎng)膜血管的收縮和閉塞，停止氧療后缺氧引起一系列血管生長(zhǎng)因子大量分泌，促使新生血管大量生成有著密切關(guān)系[21]。然而，常規(guī)HBO治療是否能引起視網(wǎng)膜新生血管，仍存在爭(zhēng)議。Torbati等[22]將7日齡小鼠置于0.5 MPa HBO處理5 h，誘發(fā)大量新生血管生成，從而引起ROP。肖平田等[23]研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量的HBO治療不影響新生小鼠視網(wǎng)膜血管的正常生長(zhǎng)，不誘發(fā)視網(wǎng)膜新生血管異常增生，而持續(xù)的常壓高濃度氧影響新生小鼠視網(wǎng)膜血管的正常生長(zhǎng)，可誘發(fā)視網(wǎng)膜新生血管生成。

此外，Lin等[24]在研究暴露于HBO(2.5 ATA，90 min)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn),HBO提高了angiopoietin-Ⅱ(Ang-Ⅱ)的表達(dá)。Ang Ⅱ是一種生長(zhǎng)因子，可以促進(jìn)多種血管細(xì)胞的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移以及合成，從而引起血管生成和重建[25]。在視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)中，Ang Ⅱ直接或通過上調(diào)其他特異性生長(zhǎng)因子特別是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)來影響視網(wǎng)膜血管周細(xì)胞的功能、發(fā)揮促新生血管形成等作用[26]，這提示HBO與視網(wǎng)膜新生血管之間可能存在一定聯(lián)系。

2.3 白內(nèi)障

高壓氧治療過程中可以產(chǎn)生大量的活性氧(ROS)，ROS會(huì)損傷晶狀體的抗氧化系統(tǒng)，從而引起晶狀體蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、上皮細(xì)胞及線粒體DNA的損傷，加速白內(nèi)障的形成。

2.3.1 高壓氧對(duì)晶狀體抗氧化系統(tǒng)的損傷 正常晶狀體存在抗氧化防御屏障，如還原型谷胱甘肽、抗壞血酸、維生素E及抗氧化酶系統(tǒng)[主要是谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)、過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽還原酶(GR)等][27]。Giblin等[28]1988年研究高壓氧對(duì)離體兔晶狀體GSH的影響發(fā)現(xiàn),隨壓力的增高晶狀體中GSH含量隨之下降。Schaal等[29]發(fā)現(xiàn),在接受高壓氧處理的牛晶狀體中CAT活性明顯下降，說明過多的氧破壞了晶狀體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)。

Na+-K+-ATPase是晶狀體上皮細(xì)胞維持正常Na+和K+離子代謝進(jìn)而維持細(xì)胞滲透壓防止晶狀體上皮細(xì)胞水腫的重要酶[30]。Schaal等[29]發(fā)現(xiàn)，牛晶狀體上皮細(xì)胞Na+-K+-ATPase活性的降低，從而影響了晶狀體上皮細(xì)胞離子平衡失調(diào)，進(jìn)而影響了晶狀體的透明度。

2.3.2 高壓氧對(duì)晶狀體蛋白的影響 在長(zhǎng)期的高氧作用下，可以生成大量的OH-，OH-可與晶狀體蛋白質(zhì)活性基團(tuán)反應(yīng)，引起蛋白質(zhì)聚集，并攻擊蛋白質(zhì)氨基酸的巰基，形成二硫鍵，與蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)[31]。Gosselin等[32]利用拉曼光譜學(xué)對(duì)接受HBO治療后的天竺鼠的晶狀體核中二硫鍵和巰基的水平進(jìn)行測(cè)量，也發(fā)現(xiàn)晶狀體核中的二硫鍵水平升高，而巰基水平下降。Simpanya等[33]在對(duì)豚鼠進(jìn)行高壓氧處理后發(fā)現(xiàn),分子氧可誘導(dǎo)晶狀體蛋白的巰基氧化，與晶狀體蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，形成復(fù)合物，水溶性蛋白含量下降,從而影響晶狀體透明度。

2.3.3 高壓氧對(duì)晶狀體脂質(zhì)的損傷 高壓氧產(chǎn)生的羥自由基可以使脂質(zhì)過氧化，影響晶狀體上皮細(xì)胞膜的通透性，損害維持正常離子轉(zhuǎn)運(yùn)的Na+泵、Ca2+泵，使離子平衡失調(diào)[34]。脂質(zhì)過氧化物還可以阻止GSH的氧化還原作用，使晶狀體失去保持還原型谷胱甘肽的能力，從而導(dǎo)致晶狀體蛋白的正常三維結(jié)構(gòu)完全喪失[35]。Gesell等[36]發(fā)現(xiàn),經(jīng)高壓氧處理后的豚鼠晶狀體核有大量脂質(zhì)氧化產(chǎn)物產(chǎn)生，脂質(zhì)烴鏈發(fā)生紊亂并且出現(xiàn)混濁。這些發(fā)現(xiàn)與臨床上患者經(jīng)高壓氧治療后出現(xiàn)核性白內(nèi)障的結(jié)果相似。

2.3.4 高壓氧對(duì)晶狀體上皮細(xì)胞以及線粒體DNA的損傷 早在2001年，秦虹[37]就在白內(nèi)障患者中發(fā)現(xiàn)了晶狀體上皮細(xì)胞DNA的斷裂以及晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡，推測(cè)可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。Padgaonkar等[38]研究發(fā)現(xiàn)，人晶狀體上皮細(xì)胞(LECs)在接受高壓氧處理3 h后出現(xiàn)了細(xì)胞的凋亡和線粒體的損傷，其硫氧還蛋白還原酶的活性也下降了51%。

2.4 視野缺損

1例多發(fā)性硬化的患者在接受HBO治療后出現(xiàn)急性、雙側(cè)性中心暗點(diǎn)，并在幾天后緩慢恢復(fù)[39]。卞保芝等[40]在臨床上也發(fā)現(xiàn)了3位患者在接受HBO治療后會(huì)出現(xiàn)視野缺損甚至失明的現(xiàn)象，考慮可能與HBO治療引起視網(wǎng)膜光感受器損害和視網(wǎng)膜血管收縮繼發(fā)視神經(jīng)供血不足有關(guān)。

3 高壓氧誘導(dǎo)眼損傷的防治

3.1 對(duì)視網(wǎng)膜損傷的防治

針對(duì)高壓氧治療對(duì)視網(wǎng)膜的損傷主要是氧自由基損傷、血管收縮和新生血管生成，在高壓氧治療過程中，同時(shí)加以抗氧化劑、自由基清除劑，如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、維生素C、維生素E等，可以對(duì)視網(wǎng)膜有一定程度的保護(hù)作用[41]。在高壓氧治療前應(yīng)用硝酸甘油對(duì)預(yù)防血管收縮帶來的副作用有一定效果[42]。

3.2 對(duì)晶狀體損傷的防治

Schaal等[43]研究發(fā)現(xiàn)，鋅-去鐵草酰胺可以減少高壓氧對(duì)晶狀體的氧化損傷，增加過氧化氫酶和Na+-K+-ATPase的活性，降低白內(nèi)障的發(fā)生可能。N-乙酰半胱氨酸(NAC)作為GSH的前體物質(zhì)補(bǔ)充了晶狀體GSH及其保護(hù)抗氧化酶和Na+-K+-ATPase活性，從而抑制了高壓氧誘導(dǎo)的晶狀體皮質(zhì)混濁[44]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林、?；撬帷㈤纹に貙?duì)高壓氧誘導(dǎo)晶狀體混濁也可有不同程度的抑制作用[45-47]。

4 結(jié) 語

高壓氧治療對(duì)眼部的損傷應(yīng)引起我們的注意。對(duì)高壓氧誘導(dǎo)眼損傷的機(jī)制及其防治的研究，有助于我們能更好地應(yīng)用高壓氧治療眼科疾病。此外，采用個(gè)體化治療方案進(jìn)行HBO治療，可明顯提高療效、醫(yī)囑依從性和治療的安全性，也可以減少眼部并發(fā)癥的發(fā)生[48]。

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