狼瘡性腎炎免疫抑制治療研究進展

譚紅陽，許弄章

(1.上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 200124;2.上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院，上海 201318)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種由多重自身抗體產生全身多系統(tǒng)損害的自身免疫性結締組織病。狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)是SLE最常見且最嚴重的并發(fā)癥，極大地影響了SLE患者的生存率。研究顯示，超過40%的SLE患者有腎臟受累的臨床表現。SLE患者5年和10年內的總體生存率分別為95%和92%，而出現LN的患者10年內的總體生存率僅為88%，明顯低于未出現LN的患者的總體生存率(94%)［1-2］。LN的治療原則包括免疫抑制治療和支持治療，治療的最終目的是防止狼瘡性腎炎的進展及復發(fā)，保護腎功能，防止治療帶來的損傷，提高患者的生活質量和生存率。而不同病理類型的LN，免疫損傷性質不同，因此需根據腎活檢病變性質選擇免疫抑制治療方案［3］。

根據2003年國際腎臟病學會/腎臟病理學會(ISN/RPS)的LN分型標準，LN可依據病理類型分為6類——Ⅰ型:系膜輕微病變型狼瘡性腎炎;Ⅱ型:系膜增生性狼瘡性腎炎;Ⅲ型:局灶性狼瘡性腎炎;Ⅳ型:彌漫性狼瘡性腎炎腎炎;Ⅴ型:膜性狼瘡性腎炎;Ⅵ型:終末期硬化性狼瘡性腎炎。通常，對于Ⅰ型及輕癥Ⅱ型LN患者，無須針對LN的特殊治療措施，一般給予中、小劑量糖皮質激素治療即可。對于較重的Ⅱ型和輕癥Ⅲ型LN，可給予單純的糖皮質激素治療，待病情控制后逐漸減量至最小有效劑量并維持。對于Ⅵ型，一般不再進行免疫抑制治療而是為后期腎移植做一些準備性治療。而對于重癥Ⅲ型及Ⅳ、Ⅴ(Ⅴ+Ⅲ，Ⅴ+Ⅵ)型，則需給予積極地免疫抑制治療［4-5］。

1 治療LN的主要免疫抑制劑和治療方案

LN的免疫抑制治療包括誘導階段和維持階段。誘導階段主要是針對急性嚴重的活動性病變，使用的免疫抑制藥物作用較強，劑量較大，以達到迅速控制免疫性炎癥和臨床癥狀的目的，誘導階段一般持續(xù)6～9個月。維持階段常選用副作用小，患者易耐受的免疫抑制劑，且使用劑量較小，目的在于維持病情的穩(wěn)定，防止復發(fā)，減輕損傷以及隨后的慢性纖維化病變。

2 誘導階段

美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)關于狼瘡性腎炎的最新診療指南(2012年)［5］(后文簡稱ACR指南)以及歐洲風濕病防止聯(lián)合會/歐洲腎臟協(xié)會—歐洲透析和移植協(xié)會(Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，EULAR/ERA-EDTA)的最新指南［6］(后文簡稱 EULAR/ERA-EDTA 指南)都推薦糖皮質激素聯(lián)合霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺(靜脈注射)作為LN免疫抑制治療誘導期的主要方案。在主要方案治療無效或存在禁忌證等特殊情況下，其他免疫抑制劑(如環(huán)孢素A、他克莫司等)也可以作為備選方案。

2.1 糖皮質激素(glucocorticoid，GC) 糖皮質激素改善嚴重LN患者預后的效果是其他藥物所不能及的，因此，它目前仍是治療LN的基礎和首選藥物。GC通過抑制炎癥細胞趨化和聚集，抑制多種致炎因子及抗體的產生和作用，減輕補體系統(tǒng)的激活已發(fā)揮抗炎抗免疫的作用［7］。然而，糖皮質激素的副作用卻極大地影響了LN患者的生存率。許多關于SLE的研究發(fā)現，高劑量和長療程使用GC是導致SLE患者不可逆性組織損傷的主要原因［8-10］。近年來，一些臨床工作者對LN患者嘗試減少GC劑量甚至減少GC使用的免疫抑制治療方案，并取得了一定的成果。如在Condon等［11］的研究中表明，避免使用口服激素并不影響LN患者免疫抑制治療的療效，反而能大大降低長期使用激素相關的副作用。盡管目前對于糖皮質激素的使用劑量仍沒有一個定論，但近期的LN相關研究中GC的起始劑量已經遠遠低于傳統(tǒng)推薦劑量［12］。

《臨床診療指南—腎臟病學分冊》［4］(后文簡稱《指南》)中推薦的糖皮質激素使用方案為甲基潑尼松龍0.5 g·d-1靜脈滴注，連續(xù)3 d沖擊治療，續(xù)以潑尼松(1 mg·kg-1·d-1)口服，4～8周后逐漸減量，每2 周減5 mg·d-1至20 mg·d-1，再每 2 周減2.5 mg·d-1直到每日或隔日5～15 mg維持。ACR指南［5］推薦甲強龍(0.5 ～1 g·d-1)持續(xù) 3 d，續(xù)以潑尼松(0.5～1 mg·kg-1·d-1)口服，后逐漸減量至最小有效劑量維持。EULAR/ERA-EDTA指南［6］推薦甲強龍(500～750 mg·d-1)持續(xù)3 d，續(xù)以潑尼松(0.5 mg·kg-1·d-1)口服持續(xù)使用4周，后逐漸減量至10 mg·d-1以下持續(xù)4～6個月［12］。

2.2 環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX) CTX是一種烷化劑，對被抗原刺激進入增殖期各發(fā)育階段的T細胞和B細胞均有抑制作用，可抑制補體活性，減輕腎損傷。CTX用于LN的治療已有30多年的歷史。早在19世紀70年代，有研究者就發(fā)現聯(lián)合CTX(口服)和糖皮質激素較單獨使用糖皮質激素可能對改善腎臟疾病患者的預后更有效［13］。然而，由于口服CTX可能帶來的嚴重副作用，美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes for Health，NIH)進行了一項臨床試驗以研究高劑量靜脈用CTX(750 mg，qm ×6)對 LN 患者預后的改善［14］。研究結果顯示高劑量靜脈用CTX能顯著改善LN患者的長期預后，然而，長期使用高劑量的CTX卻帶來了一系列嚴重的不良反應，尤其是不可逆的生殖毒性。在19世紀90年代開始的歐洲狼瘡性腎炎臨床試驗(Euro-Lupus Nephritis Triallists)［15］嘗試使用低劑量靜脈用CTX(500 mg，q2w×6)。研究結果顯示低劑量的CTX與高劑量的CTX對LN患者的療效相當，且使用低劑量的CTX不會產生生殖毒性，其他使用高劑量CTX帶來的不良反應也明顯減少。

盡管CTX的毒性很大，且研究者們也一直在努力尋找能替代CTX的藥物，然而，CTX是目前治療LN的藥物中唯一有長期評價數據的藥物，因此，其仍作為LN治療的主要藥物之一用于免疫抑制治療的誘導階段。

《指南》［4］推薦CTX的使用方法為第1個月的劑量為0.75 g·m-2體表面積，以后每個月劑量為0.5～1.0 g·m-2體表面積，維持外周白細胞計數不低于4×109·L-1。如外周白細胞計數3.0～4.0×109·L-1，則劑量減半;如外周白細胞計數低于3.0×109·L-1，則需暫時停藥。年齡＞60歲或血清肌酐 ＞ 300.6 μmol·L-1(3.4 mg·dl-1)的患者，劑量降低25%?？偗煶?～9個月，總劑量＜9.0 g。ACR 指南［5］推薦低劑量“Euro-Lupus”IV CTX 方案(500 mg，q2w×6)或高劑量NIH IV CTX方案(750 mg，qm ×6)。EULAR/ERA-EDTA 指南［6］僅推薦低劑量IV CTX(3個月內總量不超過3 g)為首選方案，對于有不良預后因子的患者(腎功能嚴重惡化、存在大量新月體、纖維素樣壞死)，也可以連續(xù)使用高劑量IV CTX(0.75～1 g·m-2)6個月，或連續(xù)使用口服CTX(2～2.5 mg·kg-1·d-1)3個月。

2.3 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)MMF是一種新型、選擇性、非競爭性、可逆的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，它能抑制嘌呤合成的限速酶，從而抑制T細胞和B細胞的增殖及抗體的合成。MMF用于LN的治療無疑是該領域的一大突破。最初將MMF用于LN的治療的研究來自中國香港的Chan等［16］鑒于CTX聯(lián)合糖皮質激素治療LN所帶來的嚴重不良反應，該研究目的在于探究MMF聯(lián)合糖皮質激素用于LN免疫抑制治療誘導階段的效果，結果顯示MMF組患者的預后改善水平與CTX組相當，且MMF組的藥物毒性顯著低于CTX組。后期的大量研究都對該結果進行了驗證。Zhu等［17］對所有關于MMF的隨機對照臨床研究的一項Meta分析也指出MMF誘導嚴重LN緩解的效果優(yōu)于靜脈用CTX，且MMF用于LN免疫抑制治療的誘導階段的不良反應少。

1) 舒適度。中國船級社(China Classification Society, CCS)在國際海事組織(International Maritime Organization, IMO)SOLAS修正案決議的基礎上制定了“舒適度附加標志”的細則，包括COMF(NOISE N)噪聲舒適性附加標志和COMF(VIB N)振動舒適性附加標志,N為舒適度等級1，2，3，其中：1表示舒適度最高等級；3表示可接受舒適度等級。由此可看出，船級社在隨著航運發(fā)展的變革,逐步將客滾船舒適度要求標準化、具體化、規(guī)范化。

盡管MMF較CTX顯示出相當甚至更優(yōu)的療效，且 MMF不良反應更小，沒有生殖毒性，另外MMF還可能通過測定霉酚酸的滴度進行測定，但是由于MMF是一個相對較新的藥，目前還沒有長期評價的數據支持，因此仍不能取代靜脈用CTX作為LN患者免疫抑制治療誘導階段的唯一首選［12］。

《指南》［4］推薦MMF誘導治療起始劑量1～2 g·d-1，分2次口服。視患者體重、血漿白蛋白和腎功能水平，酌情調整劑量。有條件應監(jiān)測血藥濃度，目標血藥濃度 MPA-AUC0～12h:30 ～45 mg·h-1·L-1。ACR 指南［5］和 EULAR/ERA-EDTA 指南［6］都推薦MMF誘導劑量為2～3 g·d-1口服持續(xù)6個月。

2.4 環(huán)孢素A(cyclosporine，CsA)CsA是一種來源于真菌的環(huán)狀多肽，是一種外源性鈣調磷酸酶抑制劑，具有很強的免疫抑制作用。其主要作用是抑制T細胞的活化、細胞因子基因轉錄和淋巴因子的釋放。有研究顯示［18］，CsA能有效誘導60% ～75%的膜性LN患者的蛋白尿癥狀的完全或部分緩解。然而，支持CsA對膜性LN的作用僅來自于小型觀察性的短期隨訪研究，且使用CsA治療的LN患者在停藥后復發(fā)率高，因此，CsA可能成為對主要免疫抑制劑不耐受的膜性LN患者的一個備選藥物［19］。

2.5 他克莫司(tacrolimus，FK506)FK506是一種新型的鈣調磷酸酶抑制劑，既能通過抑制鈣調磷酸酶的活性而選擇性抑制白細胞介素-2的產生，又能通過非鈣調磷酸酶途徑抑制T淋巴細胞活化與增生，其作用較CsA強10～100倍［7］。在最近的一項前瞻性研究中［20］，他克莫司誘導LN患者完全或部分緩解的作用和高劑量靜脈用CTX相當，且他克莫司組的不良反應顯著低于CTX組。然而，它的毒性問題(高血壓、腎損、對血脂的影響、震顫、多毛癥、牙齦增生等)以及停藥后疾病的高復發(fā)率使得它只能作為特殊LN患者免疫治療誘導階段的備選藥物之一［12］。

2.6 硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)AZA主要通過作用T細胞影響人體的免疫功能。在MFF和CTX治療無效或有禁忌證的情況下，對于沒有不良預后因子的患者，AZA可以作為MMF和CTX的替代療法用于LN免疫抑制治療的誘導階段。但是使用AZA治療的患者具有較高的狼瘡活動風險［6］。

2.7 來氟米特(leflunomide，LEF)LEF是一種新型的小分子量免疫抑制劑，它能有效抑制免疫細胞的活化而產生免疫抑制作用。關于LEF治療LN的相關研究［21-22］顯示，與 IV CTX相比，LEF結合激素能用于增殖性LN誘導階段能有效地改善患者的預后，且不良反應發(fā)生率少，可以考慮作為一個新的免疫抑制劑用于LN的治療。然而，目前缺乏評價LEF長期安全性和有效性的數據，因此需進一步驗證其在LN治療領域的應用。

3 維持階段

ACR 指南［5］和 EULAR/ERA-EDTA 指南［6］都推薦低劑量口服MMF(2 g·d-1)或硫唑嘌呤(2 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合低劑量口服激素持續(xù)使用至少3年作為維持階段的首選方案。

3.1 硫唑嘌呤 CTX是最早被證明能長期有效的治療LN，然而，長期應用CTX所帶來的嚴重不良反應，尤其是生殖毒性使得該藥不宜被選作LN免疫抑制維持治療的免疫抑制劑，這也促使了大量研究的開展以尋找用于LN免疫抑制維持階段的安全有效的藥物。AZA是第一個被評價用于LN序貫療法維持階段的免疫抑制劑。Houssiau等［15］進行的歐洲狼瘡試驗(ELNT)結果顯示，AZA用于LN免疫抑制治療的維持階段能夠安全有效的鞏固誘導階段達到的腎功能緩解，預防腎損害的復發(fā)以及慢性腎病(CKD)的發(fā)生，且AZA相關的藥物不良反應較IV CTX明顯降低。另外一項隨機對照試驗［23］結果也顯示AZA用于LN免疫抑制治療維持階段能安全有效的預防非持續(xù)性的血清肌酐加倍、腎損傷復發(fā)和帶狀皰疹感染。

目前，AZA是LN免疫抑制治療維持階段的首選藥物之一?！吨改稀罚?］推薦AZA維持期的劑量為1～2 mg·kg-1·d-1，口服。ACR 指南［5］和 EULAR/ERA-EDTA指南［6］都推薦AZA劑量為2 mg·kg-1·d-1口服聯(lián)合小劑量潑尼松(＜10 mg·d-1)持續(xù)使用至少3年，后嘗試逐漸停藥，先停激素。

3.2 霉酚酸酯 來自邁阿密大學的一項單中心研究［24］首次證實MMF能安全有效地用于不耐受長期IV CTX治療的高風險SLE患者免疫抑制治療的維持階段。研究結果顯示MMF和AZA作為LN患者免疫抑制治療維持階段的效果相當，且MMF組和AZA組的死亡率、CKD發(fā)生率以及腎損害復發(fā)率都要顯著低于IV CTX組，另外，用藥相關的嚴重不良反應，如閉經和嚴重感染的發(fā)生率也都顯著低于IV CTX組。鑒于MMF和AZA是目前LN免疫抑制治療維持階段最常用的藥物，研究者們進行了大量的研究以比較兩者的治療效果以及不良反應。大部分研究顯示［17，25-26］，MMF 和 AZA 治療 LN 的效果相當，但接受AZA治療組血細胞減少和閉經的發(fā)生率較MMF組高。然而，Dooley等［27］的一項大樣本且人種多樣化的研究中顯示MMF用于LN患者長期維持治療的效果優(yōu)于AZA，MMF組治療失敗率、腎損害復發(fā)率以及補救治療的使用率顯著低于AZA組。值得注意的是MMF的價格是AZA的十倍左右，因此應從藥物經濟學的角度對兩個藥物進行進一步比較［26］。

《指南》［4］推薦MMF維持期的口服劑量為0.5～0.75 g·d-1。ACR 指南［5］和 EULAR/ERA-EDTA指南［6］都推薦口服MMF2 g·d-1聯(lián)合小劑量潑尼松(＜10 mg·d-1)持續(xù)使用至少3年。

3.3 環(huán)孢素A 有研究指出［28］，鈣調磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A和他克莫司也可以作為LN患者免疫抑制治療維持階段的替代療法。Moroni等［29］進行了一項隨機對照試驗以比較環(huán)孢素A和AZA用于LN維持治療的效果，結果顯示維持期使用環(huán)孢素A和AZA對患者預后改善的效果相當，但血細胞減少和各種感染的發(fā)生率在AZA組中較高，而關節(jié)痛和高血壓的發(fā)生率在環(huán)孢素A組中較高。因此，環(huán)孢素A可以作為不耐受常規(guī)療法LN患者的替代療法，但需要特別關注其藥物不良反應。《指南》［4］推薦環(huán)孢素A用于維持階段的劑量為2～3 mg·kg-1·d-1，口服。

3.4 他克莫司 Chen等［20］對他克莫司和AZA用于LN維持治療進行了比較，發(fā)現兩組患者的預后改善情況相當，且他克莫司組血細胞減少的發(fā)生率顯著低于AZA組。因此，他克莫司也可以作為LN維持階段的備選藥物之一?！吨改稀罚?］推薦他克莫司用于維持階段的劑量為0.05～0.075 mg·kg-1·d-1，口服。

4 小結

所有治療LN的藥物和方案都是為了防止狼瘡性腎炎的進展和復發(fā)，保護腎功能，防止治療帶來的損傷，最終提高患者的生活質量和生存率。近幾十年內研究者們在探索LN治療的領域已經取得了很大的進展，但是ESRD發(fā)生率逐漸增長的趨勢［12］說明目前的治療方案還存在很大的局限性。盡管如此，新型免疫抑制劑的出現給臨床提供了更多的選擇，為臨床工作者提供了更多的參考以綜合考慮影響預后的因素、患者的病理狀態(tài)、患者對治療方案的響應以及藥物本身的不良反應制定最佳的免疫抑制治療方案。

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