系統(tǒng)性紅斑狼瘡早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的研究進(jìn)展

常文靜，蔡 輝

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇南京 210002)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種主要發(fā)生于青年女性，累及多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病。近年來，隨著診治水平和治療措施的顯著提高，使SLE患者的生存率明顯提高，但研究發(fā)現(xiàn)心血管病已成為SLE患者死亡的主要原因之一。高血壓、糖尿病、高血脂等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在SLE患者中更常見，但并不能完全解釋SLE患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。越來越多的研究從SLE特異性出發(fā)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子、自身抗體、細(xì)胞調(diào)節(jié)、抗風(fēng)濕藥物應(yīng)用等在SLE早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到關(guān)注，深入研究SLE早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的致病作用，將有助于防治SLE患者的心血管病，提高SLE患者生存率。

1 SLE心血管病流行病學(xué)

SLE患者死亡率呈雙峰分布現(xiàn)象，早期多死于狼瘡活動(dòng)和感染，晚期主要死于早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心血管病。SLE心血管風(fēng)險(xiǎn)增加通常發(fā)生于青年女性患者，與年齡相匹配的對(duì)照組相比，心血管風(fēng)險(xiǎn)增加超過50倍［1］。Framingham危險(xiǎn)因素在一定程度上加速SLE心血管病的發(fā)生和發(fā)展，但并不能完全解釋心血管事件增加的原因。研究顯示，SLE患者動(dòng)脈粥樣硬化以每年10%的速度進(jìn)展，除外其他因素外，年齡大和病程長(zhǎng)與動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)，這可能與長(zhǎng)期的免疫失調(diào)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)［2］。

SLE早期就可出現(xiàn)血管功能異常。頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生率在35歲以下的SLE患者為21%，65歲以上的患者達(dá)100%［3］。冠狀動(dòng)脈通常累及SLE患者，有超過一半的患者有非鈣化性斑塊［4］。冠狀動(dòng)脈微血管血流儲(chǔ)備受損，即使在冠狀動(dòng)脈造影非常正常的患者中也存在［5］。這些研究結(jié)果表明，微血管損傷和功能障礙是SLE相關(guān)心血管病理的一部分。

2 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與SLE心血管風(fēng)險(xiǎn)

SLE心血管風(fēng)險(xiǎn)并不能完全用傳統(tǒng)的Framingham中的危險(xiǎn)因素解釋。最近一項(xiàng)研究［6］表明，吸煙可能是增加SLE心血管風(fēng)險(xiǎn)的最主要的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。由于腎炎的發(fā)病率很高，因此，高血壓常見于SLE患者，并可能有助于心血管病的發(fā)展。

SLE患者通常伴有血脂異常，表現(xiàn)為高密度脂蛋白水平降低，低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和甘油三酯水平升高。這些變化可能與脂蛋白脂酶水平降低導(dǎo)致乳糜微粒異常相關(guān)。有研究［7］顯示，SLE患者促炎高密度脂蛋白水平顯著升高，不能保護(hù)低密度脂蛋白氧化，從而促進(jìn)內(nèi)皮損傷，增加亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化。但目前仍不清楚脂質(zhì)氧化增加的機(jī)制，可能與SLE活性氧、氮物質(zhì)和抗蛋白質(zhì)加合物水平升高相關(guān)，且與疾病活動(dòng)度相關(guān)，這可能提供了脂蛋白氧化的環(huán)境，從而有利于促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。另外，微量白蛋白尿、胰島素抵抗和高同型半胱氨酸等其他代謝異常，也常見于SLE，可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈鈣化。

3 細(xì)胞因子與SLE心血管病

與 RA 相比，TNF-α、IL-6、IL-1β 等經(jīng)典炎性細(xì)胞因子在SLE的發(fā)生發(fā)展中不發(fā)揮重要的致病作用。IFN-α和其他Ⅰ型IFN可能在SLE的發(fā)病機(jī)制和臨床過程中起著關(guān)鍵作用。大量的證據(jù)表明Ⅰ型IFN可通過增加血栓形成、內(nèi)皮損傷，損害血管修復(fù)，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成和動(dòng)脈炎癥浸潤(rùn)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，從而增加SLE心血管風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 血栓形成 SLE患者血小板活化，上調(diào)IFN調(diào)節(jié)蛋白PRKRA、IFTM1和CD69，筆者推測(cè)干擾素源性免疫復(fù)合物能刺激IFN-α，上調(diào)巨核細(xì)胞Ⅰ型IFN調(diào)節(jié)基因和蛋白，從而促進(jìn)SLE血管疾病的進(jìn)展［8］。有研究［9］顯示，SLE 易感小鼠Ⅰ型 IFN 水平升高，能增加血小板活化、白細(xì)胞形成和血小板聚集。這些研究表明，Ⅰ型IFN可能是促進(jìn)SLE血栓形成的額外因素。

3.2 異常的血管修復(fù) SLE患者的血管損傷和內(nèi)皮修復(fù)之間存在不平衡，這可能加速斑塊的進(jìn)展。SLE患者循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加，這與內(nèi)皮功能障礙和組織因子產(chǎn)生相關(guān)。另外，SLE患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)和循環(huán)生血管細(xì)胞(circulating angiogenic cells，CACs)水平下降、功能障礙，從而有利于血管修復(fù)，但這些細(xì)胞水平和/或功能的下降與心血管病的發(fā)病率和血管損傷的危險(xiǎn)因素呈負(fù)相關(guān)。SLE患者和小鼠EPC/CACs是促凋亡的，即使在疾病的穩(wěn)定期，表現(xiàn)為促血管生成分子合成下降，形成血管結(jié)構(gòu)能力受損，分化內(nèi)皮細(xì)胞成熟障礙［10-12］。因此，SLE患者存在著損傷的內(nèi)皮修復(fù)，從而加速斑塊的進(jìn)展。

Denny等［11］報(bào)道 IFN-α 能介導(dǎo) SLE EPC/CACs分化障礙，且抑制IFN通路能恢復(fù)EPC/CACs表型。IFN-α和其他Ⅰ型IFN可通過抑制促血管生成因子IL-1β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，增加炎性活化，上調(diào)IL-18和抗血管生成IL-1受體拮抗劑而介導(dǎo)異常的血管修復(fù)［12-13］。SLE患者Ⅰ型IFN升高與內(nèi)皮功能下降相關(guān)，且與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚和冠狀動(dòng)脈鈣化相關(guān)［14］，這進(jìn)一步支持了Ⅰ型IFN在SLE早發(fā)血管損害中的作用。此外，還有研究［11-12］表明，SLE患者存在抗血管生成表型，表現(xiàn)為體內(nèi)腎臟血管密度降低、血管稀疏，且與上調(diào)腎臟和血清IL-1受體拮抗劑和下調(diào)腎臟和血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子相關(guān)。

3.3 動(dòng)脈粥樣硬化 近年研究顯示Ⅰ型IFN在一般人群和SLE動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用。Ⅰ型IFN誘導(dǎo)信號(hào)和IFN-α誘導(dǎo)的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中增加［15-16］，且消除漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞能保護(hù)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化［17］。另外，IFN-α能使斑塊中骨髓樹突狀細(xì)胞敏感化［15］，并激活斑塊中 CD4+T細(xì)胞，增加 TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體的表達(dá)，導(dǎo)致斑塊穩(wěn)定細(xì)胞的細(xì)胞毒性，從而增加斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)［16］。

Ⅰ型IFN對(duì)巨噬細(xì)胞功能的影響可能與心血管病的發(fā)展相關(guān)。體內(nèi)研究顯示IFN-α或IFN-β能增加血管巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)［9，15］。另外，IFN-α 能上調(diào)巨噬細(xì)胞清道夫受體表達(dá)而增加氧化低密度脂蛋白的攝取和泡沫細(xì)胞的形成［18］。Goossens等［15］研究顯示抑制動(dòng)脈粥樣硬化易感小鼠IFN通路能減少斑塊的嚴(yán)重程度以及巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤(rùn)。還有研究［9，14］顯示血清 IFN活性與 SLE患者亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)。IL-6、IL-17和TNF等其他細(xì)胞因子在SLE動(dòng)脈粥樣硬化中的潛在作用還需進(jìn)一步研究。

4 自身抗體

SLE是一種多種自身抗體產(chǎn)生的免疫性疾病，其中的一些可能導(dǎo)致心血管病的發(fā)展。β2-糖蛋白I在血管斑塊中十分豐富，已經(jīng)提出具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。有研究［19-20］顯示，抗磷脂抗體與踝肱指數(shù)異常相關(guān)，且其滴度與頸動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)?？拐{(diào)節(jié)蛋白抗體可能促進(jìn)心血管病的進(jìn)展，如抗高密度脂蛋白和抗載脂蛋白A-I水平在SLE患者中顯著升高，且升高程度與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)?？怪鞍字缚贵w水平與SLE疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)，且可能促進(jìn)甘油三酯的升高?？筊o-52抗體與EPC/CAC功能障礙和IL-18水平相關(guān)，可能在SLE心血管病進(jìn)展中起作用［13］。另外，補(bǔ)體活化和免疫復(fù)合物形成也可能促進(jìn)SLE動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，但其具體作用仍需進(jìn)一步研究。

5 細(xì)胞調(diào)節(jié)

T細(xì)胞和B細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)制中起重要作用，但在 SLE心血管風(fēng)險(xiǎn)中的作用尚不清楚。CD4+T細(xì)胞可能在SLE心血管病中起作用，有研究［21］顯示，SLE易感LDLr(-/-)小鼠血管炎癥顯著增加，且動(dòng)脈斑塊CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增多。中性粒細(xì)胞異常在SLE血管損傷中起重要作用，從SLE患者外周血單核細(xì)胞分離的低密度粒細(xì)胞，能顯著增加TNF-α、IFN-γ、Ⅰ型IFN分泌和內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞毒性，且Ⅰ型IFN使內(nèi)皮祖細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞分化障礙，增加血管損傷，抑制血管修復(fù)。最近研究發(fā)現(xiàn)中性粒胞外陷阱可促進(jìn)內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展［22］。存在于中性粒胞外陷阱的殺菌蛋白，如抗菌肽LL-37，在動(dòng)脈粥樣硬化形成中起著重要作用。尤其是，低密度粒細(xì)胞能增強(qiáng)中性粒胞外陷阱合成，進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞毒性。Doring等［17］推測(cè)異常的中性粒胞外陷阱形成正反饋循環(huán):中性粒胞外陷阱的DNA和殺菌蛋白復(fù)合物能激活漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中Ⅰ型IFN的釋放，從而增加血管損傷。此外，Ⅰ型IFN可促進(jìn)中性粒胞外陷阱的形成。關(guān)于中性粒胞外陷阱的形成以及其在SLE血管損傷和動(dòng)脈粥樣硬化中的作用需要進(jìn)一步地研究。

6 SLE傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)的管理

有學(xué)者建議SLE患者存在以下傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素時(shí)應(yīng)立即給予治療，并每年監(jiān)測(cè):吸煙、低體力活動(dòng)、口服避孕藥、接受激素治療、有心血管事件家族史、高血壓、血脂異常和胰島素抵抗［23］。建議給予傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素聯(lián)合SLE疾病的靶向治療，直到心血管危險(xiǎn)因素降到目標(biāo)值。

他汀類藥物在SLE中的應(yīng)用沒有得到廣泛的研究，但提示他汀類藥物能改善成人SLE患者的內(nèi)皮功能［24］。他汀類藥物似乎對(duì)兒童SLE的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚具有一定的保護(hù)作用，但隨訪3年，并沒有發(fā)現(xiàn)其具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［25］。另外，隨訪成人SLE患者2年，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物無顯著改善頸動(dòng)脈粥樣硬化或冠狀動(dòng)脈硬化［26］。因此，他汀類藥物在SLE心血管風(fēng)險(xiǎn)中的確切作用機(jī)制以及應(yīng)用的時(shí)機(jī)和指征需要進(jìn)一步的研究。

7 藥物治療與SLE心血管病

早期和適當(dāng)?shù)刂委烻LE的免疫失調(diào)對(duì)延緩心血管病的發(fā)生和發(fā)展起著關(guān)鍵的作用。使用低劑量糖皮質(zhì)激素的SLE患者與使用高劑量的患者相比，心血管病的進(jìn)展更快［2］，接受環(huán)磷酰胺治療的患者主動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)降低［27］。但糖皮質(zhì)激素治療的作用是復(fù)雜的，它對(duì)心血管潛在的風(fēng)險(xiǎn)是雙重的，可能取決于使用的劑量和時(shí)間［3］。盡管沒有關(guān)于抗瘧藥能降低心血管事件發(fā)生率的研究，但有研究［28］顯示抗瘧藥能降低SLE患者頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生率。另外，不使用抗瘧藥能增加SLE患者的血管僵硬度。抗瘧藥能抑制INF-α的產(chǎn)生，這可能是抗瘧藥增加SLE生存益處的另一機(jī)制?？汞懰帉?duì)血管的作用以及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化潛在的影響還需要進(jìn)一步的研究。

霉酚酸酯可能對(duì)潛在的動(dòng)脈粥樣硬化具有保護(hù)作用，它能降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥并能逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊。另有研究［29］顯示，霉酚酸酯能降低動(dòng)脈粥樣硬化傾向小鼠伴有SLE或沒有SLE的血管炎癥。這種藥物是否對(duì)SLE患者心血管有益還有待進(jìn)一步研究。

目前關(guān)于生物制劑對(duì)SLE心血管保護(hù)的作用尚不清楚，對(duì)SLE靶向研究的有Ⅰ型IFN、IL-17和各種抗B細(xì)胞治療。長(zhǎng)期后續(xù)評(píng)估這些藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和心血管危險(xiǎn)標(biāo)志物的影響，并確定潛在的有利影響。鑒于最近研究顯示抑制IL-1途徑與SLE異常血管修復(fù)有關(guān)［12］，使用阿那白滯素或其他抗IL-1治療是否能增加異常血管生成需要進(jìn)一步研究。

8 結(jié)語

SLE患者發(fā)生心血管的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，是傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果。SLE患者已成為心血管病的高危人群。雖然研究支持細(xì)胞因子、自身抗體、細(xì)胞調(diào)節(jié)、抗風(fēng)濕藥物應(yīng)用等在加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起到一定的作用，但這些機(jī)制仍尚未完全清楚?？癸L(fēng)濕藥物治療能有效地控制疾病活動(dòng)，但不能有效地降低SLE患者心血管病的發(fā)病率。目前尚無針對(duì)自身抗體產(chǎn)生及其致動(dòng)脈粥樣硬化的特異性治療措施，治療傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素仍是降低SLE患者發(fā)生心血管病的主要措施。隨著對(duì)SLE及其早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的深入了解，建立有效的篩選方法早期識(shí)別和驗(yàn)證這些人群，建立具體的心血管風(fēng)險(xiǎn)管理的指導(dǎo)方針，將有助于提高SLE患者的生存率。

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