經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)的研究進展

孫圣坤 張旭

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

綜 述

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)的研究進展

孫圣坤1張旭1

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)是治療非浸潤性膀胱尿路上皮癌的主要方法。傳統(tǒng)的TURBT存在無法獲得完整標(biāo)本、無法進行精確病理分期、容易誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射等諸多缺陷。近年來，隨著設(shè)備的改進和技術(shù)水平的提高，TURBT在獲取完整腫瘤、減少并發(fā)癥發(fā)生等方面有了較快發(fā)展，本文對此進行綜述。

膀胱腫瘤；經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除；膀胱部分切除；等離子針狀電極；閉孔神經(jīng)反射；閉孔神經(jīng)阻滯

膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，也是嚴重威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，據(jù)2014年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)報告，膀胱癌在男性新發(fā)腫瘤中居第4位，在女性中居第12位，在男性新增腫瘤死亡率中居第8位[1]。75%～85% 的膀胱腫瘤病變局限于黏膜層(Ta期、原位癌)或黏膜下層(T1)[2]，長期以來，應(yīng)用電切環(huán)進行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)仍被視為治療非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)的金標(biāo)準(zhǔn)，本文回顧了近年來TURBT的進展。

1 傳統(tǒng)TURBT存在的問題

現(xiàn)在廣泛應(yīng)用的電切技術(shù)于1931年由Stern和McCarthy提出，在白光下觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤，通過環(huán)狀電極切除肉眼可見的腫瘤。傳統(tǒng)TURBT存在一系列固有的缺點，如碎塊式切除與腫瘤手術(shù)的無瘤原則相違背；術(shù)后近期和遠期復(fù)發(fā)率較高；容易因閉孔神經(jīng)反射(ONR)導(dǎo)致膀胱穿孔、出血、腫瘤播散等并發(fā)癥；切除較大腫瘤時止血困難；很多情況下切除的標(biāo)本不含腫瘤的基底及肌層，因此難以做到精確的病理分期。傳統(tǒng)TURBT的諸多局限性需要重新審視膀胱癌的切除方式。

2 新型腔內(nèi)診斷設(shè)備對膀胱腫瘤的診斷

NMIBC進行TURBT后5年復(fù)發(fā)率為31%～78%[3]。EORTC研究中，單個腫瘤首次切除后3個月復(fù)發(fā)率為0～15%，多發(fā)腫瘤術(shù)后3個月復(fù)發(fā)率為7%～45%[4]。高復(fù)發(fā)率的原因之一是白光下未發(fā)現(xiàn)全部腫瘤導(dǎo)致切除不徹底。如何在初次手術(shù)時提高腫瘤的發(fā)現(xiàn)率及切除率對于降低復(fù)發(fā)率至關(guān)重要。

2.1 光動力學(xué)診斷(PDD)

Stenzl等[5,6]將高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的814例膀胱癌患者，隨機分為單純白光膀胱鏡組、白光+HAL藍光膀胱鏡組，后者在16%的患者中額外發(fā)現(xiàn)了Ta/T1腫瘤，在46%的患者中發(fā)現(xiàn)了原位癌，比單純白光膀胱鏡更有優(yōu)勢。兩組的活檢假陽性率無差異。HAL藍光組術(shù)后9個月復(fù)發(fā)率(47%)低于白光組(56%)。白光組中位復(fù)發(fā)時間為9.4個月，HAL藍光組為16.4個月。HAL藍光組進展為肌層浸潤性膀胱癌的比例低于白光組(分別為3.1%、6.1%)。Burger等[7]薈萃分析了1 345例NMIBC患者，發(fā)現(xiàn)HAL 藍光膀胱鏡能夠發(fā)現(xiàn)更多的原位癌，在將近1/4的患者中能額外發(fā)現(xiàn)至少一個腫瘤，另外，藍光組術(shù)后12個月的復(fù)發(fā)率為34.5%，明顯低于白光組(45.4%)。2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Cysview套件(HAL)應(yīng)用于Karl Storz D-Light C PDD系統(tǒng)，協(xié)助診斷膀胱癌。由于臨床試驗并未表明5-ALA比白光膀胱鏡具有明確優(yōu)勢[8]，目前在歐美國家未批準(zhǔn)5-ALA應(yīng)用于尿路上皮腫瘤的診斷。HAL藍光膀胱鏡的缺點是價格較昂貴，但是，由于能降低漏查腫瘤導(dǎo)致的復(fù)發(fā)率及二次TURBT，不需要圍手術(shù)期膀胱灌注，因此其經(jīng)濟負荷應(yīng)綜合評估[9]。

2.2 窄帶光成像(NBI)技術(shù)

NBI通過將白光過濾成藍色(415 nm)和綠色(540 nm)，415 nm的光波穿透力弱，但對于近黏膜表面的表淺血管觀察效果非常好，內(nèi)鏡下呈現(xiàn)為褐色；540 nm的光波穿透力較強，對位于黏膜下層的血管觀察效果非常好，內(nèi)鏡下呈現(xiàn)為藍綠色。NBI被血紅蛋白明顯吸收，因此增強了富含血管惡性病變表面毛細血管的可視性，使得鏡下檢測出異常尿路上皮更容易[10]。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)NBI應(yīng)用于胃腸和泌尿系統(tǒng)病變的診斷。Li等[11]薈萃分析了1 040例NMIBC的NBI與白光膀胱鏡檢查結(jié)果，NBI能額外發(fā)現(xiàn)17%的患者、24%的腫瘤、28%的原位癌。NBI和白光膀胱鏡的假陽性率無區(qū)別。TURBT中輔以NBI能降低NMIBC的復(fù)發(fā)率。Geavlete等[12]對220例患者疑為NMIBC分別進行白光下單級電切、白光加NBI輔助雙極等離子汽化電切，4周后再接受二次TURBT，發(fā)現(xiàn)NBI組與白光組相比腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低，1年復(fù)發(fā)率分別為7.9%、17.8%。雖然缺乏惡性組織的特異性限制了NBI的廣泛應(yīng)用，但在有條件的中心，NBI可作為白光膀胱鏡的有效輔助手段。

3 二次電切

二次電切，又稱再次電切、再分級電切，指對非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌進行重新分期而實施的電切。對于NMIBC，AUA、EAU、NCCN指南建議完全切除所有可見腫瘤，包括腫瘤所在的膀胱肌層[13～15]，但很多情況下是難以實現(xiàn)的。據(jù)報道TURBT標(biāo)本中36%～51% 缺少肌層[16,17]。Ta～T1期腫瘤電切后腫瘤殘存率4%～75%[2,4,18]。Adiyat等[18]回顧性分析47例4周內(nèi)進行二次 TURBT，剔除肌層浸潤性和切除不全的患者，發(fā)現(xiàn)二次TURBT時70%患者存在肉眼可見的病變 (30% 發(fā)生在原來切除的部位，70%在其他部位)，因此有些泌尿外科醫(yī)師建議早期行二次電切，并作為膀胱腫瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)。二次電切的適應(yīng)證包括：高分級腫瘤、多發(fā)性腫瘤、初次電切不徹底、NMIBC初次電切標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)肌層而無法分期[19]。EAU指南建議二次電切一般在初次電切后2～6周進行。

二次電切能改善NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)率和進展率。Divrik等[20]對210例新診斷為T1期的膀胱癌進行了前瞻性隨機對照臨床研究，一半患者接受二次電切，另一半未接受，平均隨訪66.1個月。二次電切組的無復(fù)發(fā)存活率52%，疾病無進展存活率93%，明顯優(yōu)于對照組。因此，二次電切應(yīng)作為高危NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療。越來越多的數(shù)據(jù)表明，進行早期二次電切的患者，對膀胱內(nèi)化療或BCG免疫治療反應(yīng)性較好。在另一項隨機對照研究中，Divrik等[21]對T1期膀胱癌術(shù)后給予6次絲裂霉素灌注，隨訪發(fā)現(xiàn)僅僅行單次電切的復(fù)發(fā)率為63%，接受二次電切者復(fù)發(fā)率為25%。Herr[22]在一項隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，高危膀胱癌術(shù)后應(yīng)用BCG進行灌注，接受二次電切后腫瘤進展率為7%，僅進行單次電切者腫瘤進展率為34%。顯然，膀胱內(nèi)化療并不能補償電切不充分的問題，因此，徹底切除腫瘤非常關(guān)鍵。

傳統(tǒng)TURBT容易低估NMIBC的分期，將近30%的患者在二次電切時升為T2期[19]。盡管新的技術(shù)手段如PDD和NBI可能提高初次TURBT的徹底性，但不能解決分期偏低的問題。因此二次電切有助于做出精確的病理分期。

早期進行二次電切目前被視為膀胱腫瘤治療的基本手段，但二次手術(shù)增加了費用，具有潛在的并發(fā)癥風(fēng)險，最佳的策略是在初次手術(shù)時即徹底切除腫瘤。近年來，經(jīng)尿道膀胱部分切除、膀胱腫瘤整塊切除取得了一定進展。

4 經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊切除和膀胱部分切除

所有腫瘤手術(shù)的基礎(chǔ)原則是完整切除腫瘤以防止腫瘤細胞的播散。但是在傳統(tǒng)TURBT 中這一原則完全被忽視了，將腫瘤切成碎塊被認為是正常的。這種“切除和播散”方式導(dǎo)致腫瘤細胞種植，是早期復(fù)發(fā)的重要原因。為解決這些問題，一些學(xué)者提出了整塊切除技術(shù)。

4.1 經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊切除

可見，在涉外家事訴訟中，歐盟不方便法院原則對遷徙自由權(quán)的考量對象存在嚴格限制，目前僅限于對兒童遷徙自由權(quán)的考慮。此種做法的積極意義在于，體現(xiàn)了《布魯塞爾條例Ⅱa》第15條將兒童權(quán)益保護置于優(yōu)先的、最主要的地位。其不足之處在于，并未充分體現(xiàn)促進人的自由流動的目標(biāo)。

傳統(tǒng)的環(huán)狀電極很難進行膀胱腫瘤整塊切除。Kawada等[23]利用弓狀彎曲的電極進行旋轉(zhuǎn)切除，Ukai等[24]使用J形電極將腫瘤整塊切除，Saito[25]用鈥∶釔鋁石榴石 (Ho∶YAG) 激光及刀狀電極整塊切除膀胱腫瘤。Wolters等[26]報告6例膀胱腫瘤患者行鈥激光整塊切除，切至深肌層，無手術(shù)并發(fā)癥，其中5例6周后接受二次電切，均無腫瘤殘留。Muto等[27]對55例臨床T2期的患者，整塊切除腫瘤，當(dāng)腫瘤>3 cm需要將腫瘤縱行或橫行切開為2份或多份。整塊切除具有諸多優(yōu)勢，但并未獲得廣泛應(yīng)用，可能如Naselli等[28]指出的，切除腫瘤后如何將較大腫瘤自電切鏡鞘中取出比較困難。

4.2 經(jīng)尿道膀胱部分切除術(shù)

雖然膀胱根治性切除是肌層浸潤性膀胱癌及高危非肌層浸潤性膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)，對于孤立性腫瘤或機體狀態(tài)較差的患者也可行膀胱部分切除術(shù)(PC)。PC切除范圍包括腫瘤所在部位的膀胱壁全層及盆腔淋巴結(jié)，與膀胱根治性切除比較，PC能降低外科并發(fā)癥發(fā)生率，尤其避免了尿流改道，保留了膀胱和性功能。但是，由于PC的腫瘤復(fù)發(fā)率較高，并需要后續(xù)治療，因此被認為是次選治療方案。PC術(shù)后復(fù)發(fā)率、癌相關(guān)致死率差別很大。最近，M.D.Anderson癌癥中心和Memorial Sloan-Kettering 癌癥中心報告PC的5年無復(fù)發(fā)率39%～67%。SEER(監(jiān)測、流行病學(xué)及預(yù)后)數(shù)據(jù)庫表明PC和根治性切除的腫瘤學(xué)效果相似。一項7 243例對照研究發(fā)現(xiàn)，符合條件的患者(單發(fā)孤立腫瘤切緣1～2 cm范圍內(nèi)陰性，無原位癌)，行PC或根治性切除，無論是否進行了淋巴切除，其生存率是相似的。因此，只要選擇病例合適，PC仍能較好地控制腫瘤[29～31]。

既往PC都是通過開放或腹腔鏡手術(shù)實現(xiàn)的，手術(shù)創(chuàng)傷較大。近年來有學(xué)者嘗試了經(jīng)尿道膀胱部分切除術(shù)。Yang等[32]應(yīng)用Tm∶YAG 激光對9例患者實施經(jīng)尿道膀胱部分切除術(shù)，1例出現(xiàn)術(shù)中穿孔并給予腹腔內(nèi)引流，平均隨訪7.5個月未見復(fù)發(fā)。我們應(yīng)用等離子針狀電極實施經(jīng)尿道膀胱部分切除術(shù)，獲得標(biāo)本包括膀胱壁全層[33]。盡管有學(xué)者質(zhì)疑“經(jīng)尿道膀胱部分切除”名詞的準(zhǔn)確性，認為膀胱表面的腹膜及膀胱壁外脂肪并不能切除，建議以“腔鏡下膀胱腫瘤深度切除”代替“膀胱部分切除”[34]，但如果其腫瘤學(xué)療效能夠在進一步的前瞻性隨機對照試驗中得到確認，這種切除方式無疑將避免了二次TURBT。

5 新型能量設(shè)備、切割電極的改進

實施TURBT的設(shè)備非常有限，近年來，激光技術(shù)得到了迅速發(fā)展并廣泛應(yīng)用于TURBT。早期出現(xiàn)的釹∶釔鋁石榴石激光穿透深度4～6 mm，在膀胱腫瘤電切中并不適用，鈥∶釔鋁石榴石激光穿透深度僅為0.3～0.4 mm，因此適用于TURBT。Zhu等[35]對比了鈥∶釔鋁石榴石激光切除膀胱腫瘤與標(biāo)準(zhǔn)的TURBT，發(fā)現(xiàn)兩者的疾病無復(fù)發(fā)生存率無差別，而鈥激光在術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)后尿管留置時間、住院時間更有優(yōu)勢。鈥激光切除的主要優(yōu)點是止血效果好、減少尿管留置時間、可以使用鹽水作為沖洗液、能實施整塊切除并提供足夠的標(biāo)本進行病理分期。Xishuang等[36]在173例初發(fā)NMIBC患者中對比了TURBT、鈥激光、等離子電切的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)鈥激光和等離子電切相比，在并發(fā)癥發(fā)生、留置尿管時間、住院時間方面更具優(yōu)勢，但腫瘤復(fù)發(fā)率并無優(yōu)勢。銩∶釔鋁石榴石激光(2 μm激光)輻射范圍<2 mm，沖洗液能有效吸收激光產(chǎn)生的能量，周圍組織損傷較小，具有精細的組織切割和汽化功能，能夠?qū)嵤┱麎K切除[32]。Tao等[37]對比了158例120 W 磷酸鈦氧鉀激光汽化與標(biāo)準(zhǔn)TURBT的安全性和有效性，認為激光更為安全，對于不能中斷抗凝治療的患者也適用。

傳統(tǒng)電切環(huán)只能沿尿道軸向進行切割，開發(fā)改進新的設(shè)備有助于實施更高質(zhì)量的電切。Pantuck等[38]設(shè)計的軸向驅(qū)動電切環(huán)，分為TURP專用和TURBT專用多種型號；Naselli等[28]使用Collins電切環(huán)，此外還有水平環(huán)型電極、半圓型旋轉(zhuǎn)電極、雙極電切環(huán)等。Ukai等[24]將電切環(huán)自中間折斷，磨平，彎曲成“J”形環(huán)。Canter等[39]報告15例患者應(yīng)用奧林巴斯紐扣電極行TURBT，出血少，焦痂少，可以處理位于頂壁或前壁的復(fù)雜腫瘤，其缺點是需要足夠的組織才能進行精確地分期和分級。這些新設(shè)備能夠提高切除的精確性，并降低穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生率，但需要進一步研究明確其腫瘤學(xué)安全性。

6 消除閉孔神經(jīng)反射的研究

46.8%的膀胱腫瘤位于側(cè)壁[40]。傳統(tǒng)TURBT最危險的并發(fā)癥就是閉孔神經(jīng)反射(ONR)導(dǎo)致的膀胱穿孔及難以控制的出血。閉孔神經(jīng)在骨盆上口邊緣處從腰大肌內(nèi)側(cè)緣穿出，沿盆腔側(cè)壁行向前下，穿閉膜管出閉孔后分成前、后2支，分別位于短收肌的前方和后方，支配大腿內(nèi)側(cè)肌群(長、短、大收肌、股薄肌及恥骨肌)和閉孔外肌。由于閉孔神經(jīng)進入小骨盆后走行在膀胱側(cè)壁，故電切側(cè)壁膀胱腫瘤時，電刀電流可刺激沿骨盆壁走行的閉孔神經(jīng)，誘發(fā)ONR，引起大腿內(nèi)側(cè)肌群的突然收縮，很容易導(dǎo)致膀胱穿孔、盆腔血管損傷、腸管損傷等嚴重并發(fā)癥。閉孔神經(jīng)走行變異較大，盡管目前應(yīng)用了各種閉孔神經(jīng)阻斷技術(shù)，但仍然不能完全避免ONR的出現(xiàn)[41～43]。最早應(yīng)用的TURBT采用單極電切并使用導(dǎo)電性灌洗液，電流需要經(jīng)過患者身體傳導(dǎo)到回路電極，極易引發(fā)ONR。隨后出現(xiàn)的雙極發(fā)生器和電切平臺減少了這些風(fēng)險，Puppo等[44]在480例患者中觀察到雙極電切ONR的發(fā)生率為2%，輸血率為0.8%，無TUR綜合征或皮膚熱損傷。而且，將電切功率降低至50 W，電凝功率降為40 W，在維持切割有效性同時能夠減少ONR和膀胱穿孔[45]。盡管該研究認為雙極電切ONR的發(fā)生率比單極低，但Venkatramani等[46]報告雙極TURBT在ONR、膀胱穿孔、出血方面并不優(yōu)于單極，在他們的研究中，單極電切ONR的發(fā)生率為49.2%，雙極電切發(fā)生率為60%。國內(nèi)學(xué)者提出經(jīng)尿道針狀電極膀胱腫瘤切除(TUNER-BT)，應(yīng)用針狀電極的精準(zhǔn)切割特性，切除側(cè)壁腫瘤時，將針尖插入膀胱肌層后，使用物理方法進行分離，并將肌纖維向遠離膀胱壁的方向牽拉后切斷，增大了切割點與閉孔神經(jīng)的距離，從而避免電流對神經(jīng)的刺激[33]。TUNER-BT不需閉孔神經(jīng)阻滯即可在硬膜外麻醉下實施TURBT，并完全避免了ONR。此外，TUNER-BT從腫瘤的基底部開始切割，在早期即切斷腫瘤的供應(yīng)血管，大大減少了后續(xù)手術(shù)過程中的出血。與激光直頭激發(fā)相比，針狀電極更有利于術(shù)者操作。

TURBT是泌尿外科醫(yī)生必須熟練掌握的技能。復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多、分期偏低、漏診原位癌是傳統(tǒng)TURBT面臨的主要挑戰(zhàn)。近10年來技術(shù)設(shè)備的進步和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，極大地提高了TURBT的安全性，如何提高診斷分期、降低復(fù)發(fā)率、延緩NMIBC進展需要深入研究。應(yīng)用改進的電極或激光進行整塊切除，能夠獲得精確的病理分期，配合無ONR技術(shù)，在徹底切除腫瘤的基礎(chǔ)上根據(jù)腫瘤浸潤深度實施精準(zhǔn)切除，將為TURBT注入新的活力。

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Progression in transurethral resection of bladder tumor

SunShengkun1ZhangXu1

(1Department of Urology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China)

Corresponding author: Zhang Xu, xzhang@hotmail.com

Transurethral resection of bladder tumor (TURBT) is the principle method for treating non-muscle invasive bladder cancer. Traditional TURBT has a penal of intrinsic shortcomings such as piecemeal resection, difficulty for precise pathologic staging, and oburator reflex. In recent years, with the development of modern technologies, TURBT has achieved rapid progresses in en bloc resection and morbidity reduction, as reviewed in this article.

bladder tumor; transurethral bladder tumor excision; bladder resection; plasma needle electrode; obturator nerve reflex; obturator nerve block

張旭，xzhang@hotmail.com

2014-10-16

R737.14

A

2095-5146(2014)06-380-05

衛(wèi)生部行業(yè)基金子課題(201002010)