早期胃癌內(nèi)鏡下形態(tài)學危險因素的研究

周 穎 李曉波

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科 上海市消化疾病研究所(200001)

胃癌是世界上第五大常見惡性腫瘤，死亡率居所有癌癥第三位[1]。胃癌早期臨床癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時常已進展至晚期，因此患者預后差，死亡率高。早期胃癌(early gastric cancer, EGC)傳統(tǒng)上是指病灶局限且深度不超過黏膜下層的胃癌，不論有無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。胃癌患者的預后與疾病分期顯著相關(guān)，EGC患者5年生存率超過90%，而進展期患者僅為10%～40%[2-3]。但我國多數(shù)地區(qū)的EGC檢出率不超過15%，遠低于日本和韓國，除病理學診斷標準的差異外，形態(tài)學上認識不足亦是一個重要原因[4]。本文就EGC在內(nèi)鏡下幾種形態(tài)學的危險因素作一綜述，以期提高內(nèi)鏡醫(yī)師對EGC的診斷敏感性。

一、EGC的診斷現(xiàn)狀

由于CT、MRI對胃癌不敏感，胃鏡檢查結(jié)合黏膜活檢已成為檢測EGC最重要的手段，這要求內(nèi)鏡醫(yī)師掌握EGC的內(nèi)鏡下形態(tài)學特點，操作時謹慎、遇到可疑癌灶及時取活檢。國外文獻報道目前白光內(nèi)鏡診斷EGC的敏感性為71.2%～75%，準確性為89%[5-6]，甚至有文獻報道白光內(nèi)鏡診斷敏感性僅40%，準確性為64.8%[7]。近年隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的蓬勃發(fā)展，出現(xiàn)了放大內(nèi)鏡(ME)、色素內(nèi)鏡、窄帶成像(NBI)內(nèi)鏡、激光共聚焦顯微內(nèi)鏡(CLE)等新型內(nèi)鏡設(shè)備，對EGC診斷的敏感性和特異性均可達90%以上[8-9]，大大提高了診斷率，然而這些新設(shè)備多集中在大型三甲醫(yī)院，基層醫(yī)院尚未普及，且發(fā)現(xiàn)可疑病灶時仍主要依賴白光內(nèi)鏡檢查，因此如何在白光內(nèi)鏡下更精確地檢出EGC成為時下熱議的話題。本文就內(nèi)鏡下EGC的形態(tài)學危險因素作一綜述。

二、EGC形態(tài)學危險因素

1. 病灶大小：目前研究普遍認為癌變危險性與病灶大小呈正比，但不同研究者對有癌變可能的病灶大小定義并不相同。Cho等[10]的研究將236例低級別上皮內(nèi)瘤變/腺瘤分為維也納分型Ⅰ～Ⅲ型和Ⅳ～Ⅴ型，以病灶直徑≥1 cm為界限進行分析，156例維也納分型Ⅰ～Ⅲ型樣本中，100例(64.1%)≥1 cm，80例維也納分型Ⅳ～Ⅴ型樣本中，65例(81.3%)≥1 cm；而在所有直徑≥1 cm的病灶中，39.4%(65/165)診斷為高級別上皮內(nèi)瘤變/EGC；多因素分析顯示病灶≥1 cm與高級別上皮內(nèi)瘤變/EGC顯著相關(guān)。Han等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，>1 cm的胃增生性息肉更易發(fā)生癌變。Lee等[12]還指出未分化型EGC直徑小于分化型EGC，但兩者平均直徑均>1.0 cm。Won等[13]對251例低級別異型增生行內(nèi)鏡切除后發(fā)現(xiàn)，直徑>1.5 cm的病灶更有可能診斷為EGC，與Wu等[14]的研究結(jié)論相似。亦有學者指出病灶直徑>2 cm與EGC相關(guān)[15-16]。但多項研究[17-19]發(fā)現(xiàn)病灶大小與癌變無關(guān)。

由此可見，病灶大小是EGC的危險因素，且病灶越大，癌變的可能性越大，病灶>1.0 cm便可能為EGC，提示內(nèi)鏡醫(yī)師發(fā)現(xiàn)直徑>1.0 cm的病灶時需提高警惕，結(jié)合其他危險因素仔細觀察，并取病理活檢，有條件者行ME-NBI、染色內(nèi)鏡等進一步檢查，以免漏診。

2. 病灶形態(tài)：目前EGC的形態(tài)學分型主要根據(jù)巴黎共識[20]分為0-Ⅰ型(隆起型)、0-Ⅱ型(平坦型，包括Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc型)、0-Ⅲ型(凹陷型)。許多EGC的形態(tài)并不典型，但多表現(xiàn)為Ⅱc型，日本一項大樣本研究中，78%的病灶屬于0-Ⅱc型(1 639/2 098)[20]。

已有多項研究[10,13,21]表明，凹陷型病灶與EGC的相關(guān)性更強。Park等[17]指出，腺瘤表面形態(tài)是EGC的危險因素之一，15%的腺瘤表面凹陷處可發(fā)現(xiàn)癌灶；而另一項研究[22]顯示，如白光內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)病灶有不規(guī)則邊緣和鋸齒狀凹陷型病變，則提示為“癌” 。但有研究[14,23]認為病灶形態(tài)與癌變無關(guān)。綜上所述，凹陷型病灶形態(tài)可能是EGC的危險因素之一，凹陷型病灶更有可能為EGC。凹陷型，尤其是表淺凹陷型EGC，常被誤診為潰瘍或糜爛灶，這也是EGC漏診的原因之一。仔細觀察此類病變的邊緣，如顆粒、結(jié)節(jié)、粗糙、不規(guī)則鋸齒狀邊緣、凹陷底部欠平整等，可提高EGC的診斷準確性。

3. 潰瘍的存在：潰瘍是內(nèi)鏡下重要的病灶表現(xiàn)形式之一，良性潰瘍與惡性潰瘍的鑒別亦為內(nèi)鏡診斷的重要內(nèi)容。潰瘍的存在是否會增加EGC的風險，其結(jié)論仍有諸多爭議。Jung等[18]的研究顯示，51例腺瘤中1例(2.0%)存在表面潰瘍，63例胃癌中為26例(41.3%)，提示潰瘍可能為EGC的預測因素。隨后的兩項研究[14,23]得出相似的結(jié)論。Cho等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，維也納分型Ⅰ～Ⅲ型與Ⅳ～Ⅴ型病灶的潰瘍發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(10.9%對16.3%)，認為潰瘍存在與是否癌變無關(guān)。與Choi等[16]和Park等[24]的研究結(jié)果相似。因此，目前對潰瘍與EGC的關(guān)系仍存在一定爭議，且隨著質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療的干預、潰瘍愈合形態(tài)的改變、活檢標本的不規(guī)范等諸多因素，可能影響各研究結(jié)果。但需肯定的是，胃潰瘍治療后應密切內(nèi)鏡隨訪，活檢時避開覆蓋潰瘍底部的苔，多取有效活檢標本以防止漏診。應重視EGC“愈合-惡化-潰瘍”的惡性潰瘍周期，盡管潰瘍面的外觀已“愈合”，但其再生黏膜或黏膜下仍可能有癌組織，故有必要進行積極隨訪。這種“假性愈合”使部分患者需隨訪多次才能確診。通常使用PPI治療促使?jié)冇虾?，癌變的Ⅱc病變更容易被發(fā)現(xiàn)。

4. 病灶部位：胃的病灶部位大體分為縱向和橫向，縱向可分為胃竇、胃體、胃底和賁門，橫向可分為胃前壁、胃后壁、胃小彎和胃大彎。目前普遍認為胃癌好發(fā)于胃竇。Kim等[21]的研究結(jié)果顯示，位于胃上1/3的病灶均未發(fā)生癌變，14.3%的胃中1/3的病灶發(fā)生癌變，胃下1/3為16.7%，三者無明顯差異，說明癌變與病變位置無關(guān)。但由于該研究中胃上1/3和胃中1/3病灶的例數(shù)過少，可能導致結(jié)論偏差。另有少數(shù)研究報道胃癌組和非胃癌組的病變位置存在差異，但并未統(tǒng)一病灶具體部位[25-26]。目前多數(shù)研究均未發(fā)現(xiàn)癌變與病灶具體部位的相關(guān)性[10-11,14,16-17,19,23]，因此病灶部位并不是EGC的危險因素。

5. 病灶數(shù)量：對于病灶數(shù)量與癌變關(guān)系的研究較少。Han等[11]的研究顯示，14例EGC患者平均檢出1.8枚息肉，255例非EGC患者平均檢出1.7枚息肉，兩組無明顯差異，說明病灶數(shù)量與癌變無關(guān)。Park等[17]的研究亦指出腺瘤數(shù)量與惡變傾向無明顯相關(guān)性。多發(fā)小息肉為增生性息肉的可能性高于惡變的可能性。由此可見，病灶數(shù)量并不是EGC的危險因素。內(nèi)鏡醫(yī)師發(fā)現(xiàn)多個病灶時，需結(jié)合其他可疑因素仔細觀察每一病灶，必要時多點取活檢，盡量避免因病灶數(shù)量多而發(fā)生漏診。

6. 病灶表面色澤的改變：許多病變會產(chǎn)生表面色澤的改變，如發(fā)紅、蒼白和表面附有污苔等。近年較多韓國學者對病灶表面發(fā)紅與癌變的關(guān)系進行了研究。Won等[13]的研究顯示，212例非早癌病灶中84例(39.6%)表面發(fā)紅，39例早癌病灶中為13例(33.3%)，兩者無明顯差異，說明病灶表面發(fā)紅并不是EGC的特征性內(nèi)鏡表現(xiàn)。Park等[24]對18例患者的27處上皮內(nèi)瘤變病灶平均隨訪了66個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)68.4%的穩(wěn)定型上皮內(nèi)瘤變有表面紅斑，顯著高于進展型上皮內(nèi)瘤變(37.5%)，但鑒于病灶數(shù)較少，研究結(jié)果可能并不可靠。多項研究[11,17-18,23]指出表面發(fā)紅并非EGC的危險因素，僅少數(shù)文獻[10,16]報道表面發(fā)紅可能為EGC的預測因素之一。由于其他病變?nèi)缥秆?、胃腺瘤等也會導致病灶變紅，因此病灶表面發(fā)紅并非診斷EGC的特征性表現(xiàn)。

病灶表面色澤的改變對鑒別分化型和未分化型EGC具有一定意義。Yao等[27]運用血紅蛋白指數(shù)對電子胃鏡拍攝的黏膜內(nèi)EGC圖像進行分析，發(fā)現(xiàn)分化型EGC血紅蛋白含量較未分化型EGC顯著增高，鑒別分化型與未分化型胃癌的敏感性和特異性分別為100%和85%。吳巍等[28]對62例明顯色澤改變的EGC病灶進行研究，結(jié)果表明黏膜表面發(fā)紅充血多為分化型EGC，而黏膜表面色澤不均(發(fā)紅與褪色混雜)多為未分化型EGC。通常情況下，對于EGC，表面充血發(fā)紅、邊界欠清提示分化型的可能性大；而表面褪色發(fā)白、邊界銳利更有可能為未分化型。

三、特殊內(nèi)鏡下EGC形態(tài)學表現(xiàn)

近年隨著色素內(nèi)鏡、ME、NBI、CLE等特殊內(nèi)鏡的出現(xiàn)，大幅提高了內(nèi)鏡診斷EGC的敏感性和準確性。掌握特殊內(nèi)鏡下EGC的形態(tài)學表現(xiàn)對診斷EGC十分重要。

1. 色素內(nèi)鏡：色素內(nèi)鏡系通過各種途徑(口服、直接噴灑、注射)將色素(染料)導入內(nèi)鏡下需要觀察的黏膜，使病灶與正常黏膜顏色對比更明顯，從而有助于病變的辨認和目的性活檢，還可進一步明確EGC大小、形狀、邊緣和范圍[29]。目前較常用的染料為靛胭脂和亞甲藍。內(nèi)鏡下EGC病灶靛胭脂染色不著色或褪色較快，亞甲藍染色不均勻或著色較深。但由于色素內(nèi)鏡操作過程復雜，且對癌前病變(如腸化生等)的診斷敏感性不高，其臨床應用受到限制[9]。

2. NBI：NBI利用濾光器過濾掉內(nèi)鏡光源所發(fā)出的紅藍綠光波中的寬帶光譜，僅留下窄帶光譜用于診斷各種消化道疾病，目前常聯(lián)合應用ME和NBI。多項研究表明ME-NBI下EGC病灶區(qū)規(guī)律的上皮下毛細血管網(wǎng)(subepithelial capillary network, SECN)消失，出現(xiàn)不規(guī)律的微脈管結(jié)構(gòu)，病灶與周圍組織存在分界線[5-6,8,30-31]。組織學類型不同，微脈管結(jié)構(gòu)的特征也不盡相同。Yao等[8]指出，分化型胃癌的規(guī)律SECN被形狀和排列均不規(guī)律的微脈管所代替，且癌與非癌組織間有明確的分界線。而未分化型胃癌病灶僅表現(xiàn)為周圍規(guī)律的SECN減少或消失。

3. CLE：CLE將激光共聚焦系統(tǒng)整合于傳統(tǒng)內(nèi)鏡，使臨床醫(yī)師能在活體內(nèi)直接觀察組織細胞學變化，發(fā)現(xiàn)胃黏膜下病變，并可直接指導活檢和內(nèi)鏡治療[32]。CLE下EGC病灶表現(xiàn)為細胞學形態(tài)、微血管和腺體的異常改變。Kitabatake等[33]指出CLE下腺體結(jié)構(gòu)紊亂是分化型腺癌的特征，而腺管結(jié)構(gòu)消失則提示為未分化癌。但由于CLE下EGC診斷標準尚未明確，因此CLE對EGC的診斷價值有限，有待更多進一步研究。

四、形態(tài)學危險因素指導價值

EGC的早期發(fā)現(xiàn)和準確診斷有賴于內(nèi)鏡醫(yī)師熟悉EGC形態(tài)學特征和使用各種內(nèi)鏡的有效觀察。觀察前，內(nèi)鏡醫(yī)師必須確定已清除胃壁上黏附的黏液，吸出過多的胃液，提供足夠的空氣，然后徹底觀察胃的整個區(qū)域。內(nèi)鏡醫(yī)師在操作內(nèi)鏡時仔細觀察，并警惕那些提示EGC的相關(guān)危險因素：操作白光內(nèi)鏡時，當發(fā)現(xiàn)直徑>1.0 cm、表面有凹陷、褪色或黏膜表面色澤不均的病灶，需警惕EGC的可能，此時需更謹慎地觀察病灶其他的可疑表現(xiàn)，結(jié)合色素內(nèi)鏡、ME-NBI、CLE等技術(shù)觀察胃黏膜的微細結(jié)構(gòu)和血管改變，可有助于EGC的診斷[9,31]，并在高度可疑處取活檢。當發(fā)現(xiàn)多處病灶時，需仔細觀察每處病灶，避免漏診。研究指出當一個病變被發(fā)現(xiàn)時，內(nèi)鏡醫(yī)師需進行胃壁厚度、硬度、色澤、皺褶密度、凹陷深度、病變大小的綜合診斷[34]。此外，胃癌高?；颊叩碾S訪也是一項重要內(nèi)容。由于部分EGC形態(tài)不典型、操作不規(guī)范以及大量PPI的應用，使診斷難度加大。對有潰瘍形成的病灶，有時需PPI治療后動態(tài)監(jiān)測內(nèi)鏡下變化，提高EGC的檢出率。

五、結(jié)語

胃癌患者的預后與疾病分期顯著相關(guān)，因此采用色素內(nèi)鏡、ME-NBI、CLE等技術(shù)明確診斷EGC是實施內(nèi)鏡治愈性切除、延長患者生存期的關(guān)鍵，而白光內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)可疑病灶仍是必要的前提。在白光內(nèi)鏡下，病灶大小和凹陷型形態(tài)是EGC的危險因素，當病灶直徑>1.0 cm時，需警惕EGC的可能，且病灶越大，發(fā)生EGC的可能性越高。而病灶部位、病灶數(shù)量以及病灶表面色澤的改變并非EGC的危險因素，但后者有助于區(qū)分分化型與未分化型EGC。目前對潰瘍是否為EGC的危險因素仍存在爭議，有待更多研究證實。

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