原發(fā)性肝癌行肝移植前的橋接治療▲

張 玉 楊 煒

(重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地-重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市400016)

原發(fā)性肝癌行肝移植前的橋接治療▲

張 玉 楊 煒

(重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地-重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市400016)

橋接治療是原發(fā)性肝癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)行肝移植前的主要輔助治療方式，能有效降低等待肝移植的退出率，減少肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，提高無瘤生存期及總生存期。對于肝移植術(shù)的患者，橋接治療的角色愈發(fā)重要，是一種控制腫瘤進(jìn)展的必要治療方式。隨著各種新技術(shù)的開展，橋接治療的方式越來越多，技術(shù)也不斷成熟與完善。然而也存在許多亟待解決的問題。本文就橋接治療的發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行分析并對新技術(shù)進(jìn)行展望，同時(shí)對存在的問題提出建議。

原發(fā)性肝癌；橋接治療；經(jīng)皮肝動脈栓塞化療；射頻消融；高強(qiáng)度聚焦超聲

肝移植術(shù)作為肝癌的最佳治療方式之一，既完全切除了腫瘤，又移除了肝硬化或失代償功能的肝臟，具有明顯優(yōu)勢。但可用器官的數(shù)量有限，不少等待肝移植的患者隨著病情進(jìn)展最后退出等待名單。肝移植前的橋接治療能明顯降低退出率，對于在等待行肝移植的患者，橋接治療成為一種必要的控制腫瘤進(jìn)展的治療方式。目前國際上使用的橋接治療方法有：經(jīng)皮肝動脈栓塞化療(Transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融(Radiofrequency ablation，RFA)、無水酒精注射術(shù)(Percutaneous ethanol injection，PEI)、手術(shù)切除(Resection)以及高強(qiáng)度聚焦超聲(High-intensity focused ultrasound，HIFU)，新發(fā)展的HIFU技術(shù)將成為未來肝癌橋接治療的新方向。

1 橋接治療

橋接治療是指對那些滿足肝移植標(biāo)準(zhǔn)、被納入肝移植等待名單的患者在等待期為避免因腫瘤進(jìn)展被剔除的風(fēng)險(xiǎn)和減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)而采取的治療措施。從疾病影像學(xué)診斷到接受肝移植的平均時(shí)間為12個月，對于等待時(shí)間大于6個月同時(shí)腫瘤TNM分期為T2的患者非常有必要進(jìn)行橋接治療。美國器官分配網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)[1]顯示，原發(fā)性肝癌伴有肝硬化的患者3月、6月及12月的退出率分別為8.7%、16.9%和31.8%。然而，Ashoori N等[2]在一項(xiàng)回顧性分析中報(bào)道，在肝移植前采用橋接治療后患者3月、6月及12月的退出率分別為0、2.8%和5.5%。橋接治療不僅能延長納入肝移植名單患者的等待時(shí)間，避免因病情進(jìn)展被剔除出等待名單，同時(shí)可以阻止肝癌的復(fù)發(fā)，延長肝移植患者的生存期，提高預(yù)后。此外，橋接治療對腫瘤的不同作用效果反映了腫瘤的生物侵犯性的差異，通過腫瘤對局部區(qū)域治療的敏感性可以剔除部分符合嚴(yán)格肝移植標(biāo)準(zhǔn)但預(yù)后不佳的患者。

2 橋接治療方法

2.1 經(jīng)皮肝動脈栓塞化療 經(jīng)皮肝動脈栓塞化療(Transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)可誘導(dǎo)血供豐富的HCC發(fā)生廣泛壞死，可明顯延緩腫瘤進(jìn)展和血管浸潤所致的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，能有效降低等待肝移植名單的退出率，減少肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)，提高術(shù)后無瘤生存率及總生存期。TACE作為肝移植前的橋接治療已經(jīng)在多個肝移植中心廣泛應(yīng)用，多個研究證實(shí)了TACE的有效性[3～5]。Alba等[6]回顧性分析了56例HCC患者在肝移植前接受TACE治療，術(shù)后病理檢查顯示53%的腫瘤結(jié)節(jié)壞死率大于50%，56例HCC患者的平均隨訪時(shí)間為31.5個月，中位生存期為53.3個月，1年、5年無瘤生存率為82.9%、60.4%。

2.2 射頻消融 美國肝病研究協(xié)會2005年的實(shí)踐指南[7]提出：RFA可作為不適合行手術(shù)治療或肝移植的早期肝癌患者的首選治療方式。為了延長肝移植等待時(shí)間，減少退出率，美國及歐洲多個中心通過小樣本病例證實(shí)了RFA在肝移植前作為輔助治療是有效的[8，9]。Lu等[8]報(bào)道了52例肝移植前接受RFA治療的患者，在平均等待12月后肝移植退出率為5.8%。RFA對腫瘤產(chǎn)生的壞死率和病灶的大小密切相關(guān)，對于病灶小于3 cm的HCC完全壞死范圍達(dá)到50%～78%，然而對于大于3 cm的病灶壞死率只有13%～43%[8～10]。RFA適合應(yīng)用在瘤體小于或等于3 cm、等待肝移植時(shí)間小于1年、肝功Child-Pugh A-B級、腫瘤位置較好的病例。

2.3 手術(shù)切除 手術(shù)切除可作為肝癌的常規(guī)治療方法，但因?yàn)楣└斡邢?，部分學(xué)者提出先行肝切除，待腫瘤復(fù)發(fā)后再行挽救性肝移植。以肝切除術(shù)作為肝移植術(shù)前的輔助治療方式，可控制腫瘤發(fā)展，降低因腫瘤轉(zhuǎn)移而退出等待名單的風(fēng)險(xiǎn)，并且節(jié)約供肝，同時(shí)獲得關(guān)于腫瘤大小、數(shù)目、病理組織類型、分化程度、是否伴血管侵犯等重要信息，這樣合理選擇適合行肝移植術(shù)的患者。大家對行一期肝切除術(shù)的顧慮是肝切除術(shù)后容易導(dǎo)致手術(shù)切面、網(wǎng)膜及腸管之間粘連，部分患者伴有門靜脈高壓，在行挽救性肝移植術(shù)時(shí)容易大出血。各研究中心通過回顧性或意向處理分析結(jié)果[11，12]顯示，一期行肝切除術(shù)后行挽救性肝移植與一期肝移植的累計(jì)存活率及無瘤生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。?；⒘值萚11]對68例原發(fā)性肝癌患者行回顧性分析，補(bǔ)救性肝移植(SLT)組患者的手術(shù)時(shí)間、無肝期時(shí)間、術(shù)中出血量及輸血量明顯長于或多于首選肝移植(PLT)，兩組患者術(shù)后出血、感染、急性排斥反應(yīng)、腎衰竭及膽道并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。平均隨訪時(shí)間33個月，兩組Kaplan-Meier生存分析比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組術(shù)后無瘤生存期差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SLT治療肝癌切除術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)效果較好，在供肝缺乏的情況下先行肝切除，再行挽救性肝移植術(shù)是一種不錯的治療策略。

2.4 無水酒精注射 無水酒精注射是利用無水酒精的蛋白凝固作用、脫水作用以及血管栓塞作用，引起組織壞死、小血管栓塞以及纖維組織形成。無水酒精適合于腫瘤范圍小、數(shù)目小于3個的患者，特別是對于無明顯腹水及出血傾向、不能耐受手術(shù)的肝癌患者。Pompili[13]的多中心研究顯示，PEI對直徑小于3 cm的完全壞死率只有30%。Castroagudin等[14]報(bào)道PEI誘導(dǎo)的直徑小于3 cm的腫瘤壞死率為58%，Branco等[15]報(bào)道59例腫瘤平均直徑2.4 cm的患者完全壞死率為64%。因PEI產(chǎn)生的腫瘤病灶壞死范圍小，現(xiàn)很少作為橋接治療應(yīng)用到肝癌的治療中。

2.5 高強(qiáng)度聚焦超聲 高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)是將體外低能量的超聲聚焦于病灶產(chǎn)生瞬態(tài)高溫效應(yīng)、空化效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)，使靶組織發(fā)生不可逆凝固性壞死，以達(dá)到治療腫瘤的目的，具有安全無創(chuàng)、精確有效、三維適形、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于肝癌的治療中。HIFU消融可使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，降低AFP，改善臨床癥狀，提高無進(jìn)展生存期及總生存期。此外，HIFU消融后的腫瘤碎片可以提高腫瘤免疫原性，釋放腫瘤抗原，可以作為提高機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的有效疫苗[16]。

血供不豐富腫瘤或小病灶單獨(dú)行HIFU治療效果比較好?？拷笱艿哪[瘤HIFU治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢。Zhang等[17]報(bào)告39例肝癌病灶距離大血管小于1 cm患者接受HIFU治療，沒有發(fā)現(xiàn)血管損傷。血供豐富的腫瘤可結(jié)合TACE聯(lián)合治療，TACE可以減少腫瘤血供，改善聲學(xué)環(huán)境，增強(qiáng)組織吸收聲能量從而達(dá)到較多超聲能量沉積，增強(qiáng)HIFU消融效果。金成兵等[18]研究發(fā)現(xiàn)，單純行TACE腫瘤邊緣仍有殘留病灶，再次行HIFU消融術(shù)可有效滅活周邊殘留腫瘤，提高中晚期肝癌療效。一項(xiàng)回顧性研究表明[19]，HIFU聯(lián)合TACE可以改善中晚期不能手術(shù)肝癌患者的生存期。

TACE和RFA作為橋接治療的應(yīng)用最廣泛，效果也比較肯定，但也存在一些局限性。他們不適合肝臟功能失代償有腹水或凝血功能差的患者。超聲能量在水中的傳播比在空氣中好，針對伴有腹水的肝癌患者利用HIFU消融能夠?qū)⒛芰烤奂诓≡?。腹水的存在能有效為腹腔降溫，防止處于聲通道?nèi)的肌肉組織、皮膚等吸收過多的能量而損傷。HIFU治療因?yàn)闊o創(chuàng)而優(yōu)于RFA，經(jīng)皮針穿刺具有出血風(fēng)險(xiǎn)，特別是對凝血功能不佳、血小板計(jì)數(shù)低的患者。HIFU沒有針道腫瘤種植的風(fēng)險(xiǎn)。此外，HIFU消融術(shù)后不會產(chǎn)生粘連，這樣可以使后面的肝移植術(shù)更容易實(shí)施。

Cheung等[20]最早研究HIFU消融作為肝移植前橋接治療方法的有效性，對49例符合USCF標(biāo)準(zhǔn)等待肝移植的HCC患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果HIFU治療的完全壞死率為79.5%～82.4%，并發(fā)癥發(fā)生率為8.2%，主要是治療區(qū)皮膚水腫或損傷。這項(xiàng)研究證實(shí)了HIFU消融作為橋接治療安全、有效。Chok等[21]將HIFU消融術(shù)和TACE治療對比，HIFU組較TACE組具有較高的MELD分值、血清總膽紅素、INRs值以及肝功分級得分值。此外，HIFU組病人腹水較TACE組明顯。HIFU組、TACE組退出率及累計(jì)生存率分別為52.4%、40%及66.0%、45.1%。根據(jù)mTECIST標(biāo)準(zhǔn)，HIFU組影像學(xué)檢查結(jié)果較TACE組更樂觀、治療反應(yīng)更好。這證實(shí)了HIFU較TACE在肝移植術(shù)前的橋接治療中更具優(yōu)勢。HIFU治療能使部分最初不能行橋接治療的病人接受橋接治療后順利行肝移植術(shù)。Chok的文獻(xiàn)中采納HIFU消融術(shù)使接受橋接治療的比率從39.2%提高到80.4%，并且最后取得了良好效果。在TACE和RFA治療存在局限性的嚴(yán)重肝硬化失代償患者中，HIFU治療可以阻止腫瘤發(fā)展，減少退出率，延長肝硬化失代償患者生存期。

3 問題和展望

對于等待行肝移植術(shù)的患者，橋接治療扮演著越來越重要的角色。然而，在橋接治療的施行中，仍存在許多問題需要解決。比如，目前沒有相關(guān)數(shù)據(jù)來說明術(shù)前的橋接治療效果和肝移植術(shù)后預(yù)后的關(guān)系；橋接術(shù)后的評價(jià)沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)學(xué)者未采用國際上的mRECIST標(biāo)準(zhǔn)。由于供肝的有限，怎么合理安排橋接治療，如何規(guī)范受體的選擇，讓有限的供肝充分被利用，這是需要我們不斷去努力改進(jìn)的。相信隨著新技術(shù)的開展，橋接治療方式也越來越豐富，特別是HIFU技術(shù)為病灶位置特殊、伴有肝功差和腹水、凝血功能不佳、被傳統(tǒng)TACE及RFA列為禁忌證的HCC患者帶來新的希望。隨著HIFU技術(shù)的不斷成熟完善，聚焦性能及穿透性能更加強(qiáng)大，加上HIFU增效劑的研發(fā)和應(yīng)用，HIFU技術(shù)將更好地應(yīng)用于肝癌的橋接治療。

[1] Freeman RB,Edwards EB,Harper AM.Waiting list removal rates among patients with chronic and malignant liver diseases[J].Am J Transplant,2006,6(6):1416-1421.

[2] Ashoori N,Bamberg F,Paprottka P,et al.Multimodality treatment for early-stage hepatocellular carcinoma:a bridging therapy for liver transplantation[J].Digestion,2012,86(4):338-348.

[3] Galuppo R,McCall A,Gedaly R.The role of bridging therapy in hepatocellular carcinoma[J].International Journal of Hepatology,2013:419302.

[4] Thorat A,Lee CF,Wu TH,et al.Safety of transarterial chemoembolization as bridging therapy in HCC patients with hyperbilirubinemia on the waiting list for liver transplantation:a centre experience[J].Hepato-gastroenterology,2012,60(128):2076-2079.

[5] Pompili M,Francica G,Ponziani FR,et al.Bridging and downstaging treatments for hepatocellular carcinoma in patients on the waiting list for liver transplantation[J].World Journal of Gastroenterology,2013,19(43):7515-7530.

[6] Alba E,Valls C,Dominguez J,et al.Transcatheter arterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma on the waiting list for orthotopic liver transplantation[J].American Journal of Roentgenology,2008,190(5):1341-1348.

[7] Bruix J,Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2005,42(5):1208-1236.

[8] Lu DS,Yu NC,Raman SS,et al.Percutaneous radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma as a bridge to liver transplantation[J].Hepatology,2005,41(5):1130-1137.

[9] Mazzaferro V,Battiston C,Perrone S,et al.Radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver transplantation:a prospective study[J].Ann Surg,2004,240(5):900-909.

[10]Pompili M,Mirante VG,Rondinara G,et al.Percutaneous ablation procedures in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma submitted to liver transplantation:assessment of efficacy at explant analysis and of safety for tumor recurrence[J].Liver transplantation,2005,11(9):1117-1126.

[11]?；⒘?許鑫森,劉 昌,等.補(bǔ)救性肝移植對原發(fā)性肝癌肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)患者的療效分析[J].器官移植,2014,5(2):89-94.

[12]張 彤,傅斌生,陳規(guī)劃,等.補(bǔ)救性肝移植和Ⅰ期肝移植治療原發(fā)性肝癌的對比觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2010,17(22):1858-1861.

[13]Pompili M,Francica G,Ponziani FR,et al.Bridging and downstaging treatments for hepatocellular carcinoma in patients on the waiting list for liver transplantation[J].World journal of gastroenterology:WJG,2013,19(43):7515-7545.

[14]Castroagudín JF,Delgado M,Villanueva A,et al.Safety of percutaneous ethanol injection as neoadjuvant therapy for hepatocellular carcinoma in waiting list liver transplant candidates[J].Transplant Proc,2005,37(9):3871-3873.

[15]Branco F,Brú C,Vilana R,et al.Percutaneous ethanol injection before liver transplantation in the hepatocellular carcinoma[J].Ann Hepatol,2009,8(3):220-227.

[16]Zhang Y,Deng J,Feng J,et al.Enhancement of antitumor vaccine in ablated hepatocellular carcinoma by high-intensity focused ultrasound[J].World journal of gastroenterology:WJG,2010,16(28):3584-4591.

[17]Zhang L,Zhu H,Jin C,et al.High-intensity focused ultrasound (HIFU): effective and safe therapy for hepatocellar carcinoma adjacent to major hepatic veins[J].Eur Radiol,2009,19(2):437-445.

[18]金成兵,朱 輝,王智彪,等.肋骨切除術(shù)在HIFU聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌中的臨床價(jià)值[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,34(4):475-478.

[19]金成兵,朱 輝,王智彪,等.HIFU聯(lián)合TACE治療不能手術(shù)切除中晚期肝癌的臨床分析[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,2008,24(8):741-744.

[20]Cheung TT,Fan ST,Chan SC,et al.High-intensity focused ultrasound ablation:An effective bridging therapy for hepatocellular carcinoma patients[J].World journal of gastroenterology:WJG,2013,19(20):3083-3092.

[21]Chok KS,Cheung TT,Lo RC,et al.Pilot study of high-intensity focused ultrasound ablation as a bridging therapy for hepatocellular carcinoma patients wait-listed for liver transplantation[J].Liver Transplantation,2014,20(8):912-921.

TheBridgingTherapyofHepatocellularCarcinomabeforeLiverTransplantation

ZHANGYu,YANGWei

(CollegeofBiomedicalEngineering,ChongqingMedicalUniversity,Co-FoundedStateKeyLaboratoryofUltrasoundEngineeringinMedicine,ChongqingandtheMinistryofScienceandTechnology,ChongqingKeyLaboratoryofBiomedicalEngineering;ChongqingMedicalUniversity,Chongqing,China,400016)

Bridging therapy is the important adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma before liver transplantation, which can decrease the dropout rate and the recurrence rates after liver transplantation, prolonging tumor-free survival and total survival. Bridging therapy has played a more and more important roles in delaying tumor progression for patients waiting for liver transplantation. With the development of technology used for clinical purpose, kinds of bridging therapy have become more mature and perfect. However, some problems still need to be solved. This article aims to analyze the current situation of the development and looking forward to the new technology of bridging therapy, besides, putting forward the proposal to the current problems.

Hepatocellular carcinoma; Bridging therapy; Transcatheter hepatic arterial chemoembolization(TACE); Radiofrequency ablation (RFA); High-intensity focused ultrasound (HIFU)

重慶市教委項(xiàng)目(合同號：KJ120319)、重慶市自然科學(xué)基金(合同號：cstc2012jjA10083，cstc2013jcyjA10109)

張玉(1989～)，女，在讀研究生，研究方向：婦科良性腫瘤的超聲消融治療。

R 735.7

A

1673-6575(2014)06-0763-04

10.11864/j.issn.1673.2014.06.29

2014-09-15

2014-11-14)