克羅恩病合并繼發(fā)性血小板增多癥1例

葛文松 李光明 范建高

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化科(200092)

GE Wensong, LI Guangming, FAN Jiangao.

Department of Gastroenterology, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai (200092)

病例：患者男，17歲，因“反復(fù)發(fā)熱、腹瀉2年”于2013年4月18日收治入院?；颊哂?011年4月無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，體溫最高可達(dá)39 ℃，腹瀉黃色水樣稀便2～3次/d，無(wú)黏液膿血，無(wú)里急后重感；病變初期伴有肛周腫痛和肛周分泌物，外院考慮“肛周膿腫、肛瘺”行“肛瘺切除+內(nèi)口掛線術(shù)”，術(shù)后給予抗炎對(duì)癥治療1個(gè)月，但切口仍難以愈合。2011年5月行結(jié)腸鏡檢查示“符合克羅恩病(CD)表現(xiàn)”，結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮為“CD合并肛瘺”；予英夫利西單抗(infliximab, IFX)200 mg，于第0、2、6、14、22、30周規(guī)律治療，并于第2次IFX治療后加用硫唑嘌呤(1 mg/kg)口服；第2次IFX治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，體溫逐漸恢復(fù)正常，腹瀉明顯好轉(zhuǎn)，排便1～2次/d，糞便基本成形，肛周切口亦愈合；但患者未堅(jiān)持規(guī)律服用硫唑嘌呤。2012年10月患者再次出現(xiàn)間斷發(fā)熱、腹瀉，伴有體重下降，予中醫(yī)中藥治療后仍無(wú)明顯改善。2013年2月開(kāi)始患者發(fā)熱、腹瀉癥狀加重，體溫最高可達(dá)39 ℃，腹瀉6～7次/d，時(shí)有便中帶血，并常感臍周陣發(fā)性疼痛，外院住院給予抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等治療1月余效果仍不佳。為求進(jìn)一步診治于2013年4月轉(zhuǎn)診至我院?；颊呒韧?、家族史無(wú)特殊。入院體檢：體溫38.2 ℃，血壓110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；慢性病容，消瘦，貧血貌，兩肺呼吸音清，未及干濕啰音。心率92次/min，律齊，無(wú)雜音。腹平軟，肝脾肋下未及，右下腹部輕壓痛，無(wú)反跳痛和肌緊張，未及明顯包塊，腸鳴音3～4次/min，移動(dòng)性濁音(-)。雙下肢無(wú)水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)WBC 11.62×109/L，RBC 3.63×1012/L，Hb 86 g/L，MCV 76 fl，MCH 25.6 pg，MCHC 295 g/L，血小板704×109/L；血清鐵7.98 μmol/L，鐵蛋白10 μg/L；骨髓穿刺細(xì)胞涂片檢查示有核細(xì)胞增生明顯活躍，以紅系細(xì)胞增生為主，巨核系細(xì)胞輕度增生；JAK-2、BCR/ABL基因檢測(cè)陰性；骨髓細(xì)胞Ph染色體分析陰性；葉酸、維生素B12、腫瘤標(biāo)記物水平均處于正常范圍內(nèi)；肝腎功能正常；抗核抗體、抗結(jié)核抗體、T-SPOT均陰性，嗜肝和非嗜肝病毒、梅毒、HIV等感染指標(biāo)均陰性；全胸片檢查未見(jiàn)異常；腹部B超未見(jiàn)肝脾腫大等異常；結(jié)腸鏡檢查提示符合CD表現(xiàn)(重度，活動(dòng)期，結(jié)腸型)，病理示黏膜急慢性炎，局部黏膜固有層內(nèi)見(jiàn)小膿腫形成，局部表面炎性肉芽組織形成；小腸CT重建示結(jié)腸多發(fā)腸壁增厚伴周圍脂肪間隙模糊和小淋巴結(jié)；克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(CDAI)為284分。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、結(jié)腸鏡下表現(xiàn)以及病理、血常規(guī)、血清鐵、鐵蛋白、骨髓檢查結(jié)果，入院診斷為：①CD(結(jié)腸型，炎癥型，中度活動(dòng)期)；②中度缺鐵性貧血；③繼發(fā)性血小板增多癥。入院后給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(商品名：安素)、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)(商品名：美常安)、補(bǔ)充鐵劑(蔗糖鐵100 mg/d×14 d，總量1 400 mg)等對(duì)癥支持治療，同時(shí)給予5 mg/kg IFX生物靶向治療3次(分別于0、2、6周)，治療1周后患者體溫逐漸恢復(fù)正常，腹痛明顯好轉(zhuǎn)，大便成形(1～2次/d)；4周后復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 7.22×109/L，RBC 4.22×1012/L，Hb 110 g/L，MCV 82 fl，MCH 28.2 pg，MCHC 325 g/L，血小板322×109/L。

討論：近年我國(guó)炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)的發(fā)病率明顯升高，目前認(rèn)為其是與遺傳、免疫、環(huán)境等多因素有關(guān)的慢性腸道非特異性炎癥性疾病，但確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。近年研究表明，IBD患者體內(nèi)存在血液高凝狀態(tài)，血栓發(fā)生的危險(xiǎn)性增加，提示微血栓的形成可能是IBD的重要發(fā)病機(jī)制之一，IBD亦是血栓栓塞性疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。血小板增多在這一病理變化過(guò)程中不僅參與血液凝固的各個(gè)環(huán)節(jié)，還與炎癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)?；罨难“遄鳛檠仔约?xì)胞可直接參與炎癥反應(yīng)，釋放多種炎癥介質(zhì)促發(fā)IBD腸黏膜病變；血小板增多促發(fā)血栓形成后可加重腸黏膜缺血、缺氧而進(jìn)一步損傷腸黏膜加重病情；此外，由血小板增多產(chǎn)生的血小板衍生因子可參與IBD腸道纖維化過(guò)程。因此，血小板增多不僅參與IBD炎癥的起始過(guò)程，而且與愈合、纖維化和狹窄形成有關(guān)，并直接影響IBD對(duì)治療的反應(yīng)。

血小板增多癥臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)性血小板增多癥為骨髓多能干細(xì)胞克隆性疾病，其特征為血小板顯著增多(>1 000×109/L)，伴有出血、血栓形成和脾腫大，骨髓象可見(jiàn)有核細(xì)胞增生活躍或明顯活躍，以巨核細(xì)胞增生尤為顯著，原始和幼稚巨核細(xì)胞增多，并伴有大量血小板聚集成堆，JAK-2基因檢測(cè)常為陽(yáng)性。繼發(fā)性血小板增多癥可見(jiàn)于多種疾病狀態(tài)，如急慢性炎癥、惡性腫瘤、失血、缺鐵等[2]，其特征為血小板一過(guò)性輕度增多，數(shù)量為400×109/L～1 000×109/L，形態(tài)無(wú)明顯異常，骨髓巨核細(xì)胞可輕度增高，一般患者無(wú)出血傾向，多無(wú)脾腫大，如能去除病因可短期內(nèi)恢復(fù)。本例患者根據(jù)慢性炎癥疾病史、血小板增多程度(<1 000×109/L)、骨髓細(xì)胞涂片未見(jiàn)顯著巨核細(xì)胞增生以及JAK-2基因陰性考慮為繼發(fā)性血小板增多癥。

繼發(fā)性血小板增多癥的臨床意義尚未完全清楚，近年一項(xiàng)研究[3]證實(shí)其是惡性腫瘤患者發(fā)生血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。IBD患者中?？梢?jiàn)繼發(fā)性血小板增多癥現(xiàn)象，有報(bào)道顯示IBD患者中血小板增多的發(fā)生率達(dá)33%[4]，特別是在IBD炎癥活動(dòng)期時(shí)更為多見(jiàn)[5-6]。既往多認(rèn)為血小板增多通過(guò)促進(jìn)炎癥因子釋放以及促進(jìn)微血栓形成而參與IBD的發(fā)生、發(fā)展，如活化的血小板可釋放多種炎癥介質(zhì)(血小板活化因子、血栓素、血小板生長(zhǎng)因子衍生物等)導(dǎo)致組織損傷而發(fā)病[6]。最近有研究顯示，IBD患者合并繼發(fā)性血小板增多癥與貧血、鐵缺乏存在相關(guān)性，補(bǔ)鐵治療可降低血小板計(jì)數(shù)且血小板降低水平與鐵劑補(bǔ)充呈劑量依賴性，而這種變化不依賴于IBD炎癥活動(dòng)的控制(如CRP水平降低)，與合并使用促紅細(xì)胞生成素治療亦無(wú)關(guān)[7-8]。由此可見(jiàn)，IBD合并繼發(fā)性血小板增多癥首先與原發(fā)疾病炎癥活動(dòng)度有關(guān)，但缺鐵可能會(huì)加重這種病理變化，因此在治療上首先需積極控制IBD腸道炎癥，而補(bǔ)鐵治療具有輔助治療的作用。本例CD患者血常規(guī)顯示小細(xì)胞低色素性貧血，血清鐵、鐵蛋白水平低下進(jìn)一步證實(shí)患者存在缺鐵狀態(tài)，在積極控制CD原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上經(jīng)補(bǔ)充鐵劑等治療后患者增高的血小板計(jì)數(shù)迅速恢復(fù)正常，提示對(duì)IBD合并繼發(fā)性血小板增多癥的患者除積極控制炎癥外，尚需評(píng)估有無(wú)缺鐵性貧血，若存在缺鐵性貧血?jiǎng)t需積極行補(bǔ)充鐵劑治療，這可能對(duì)控制病情以及減少血栓形成有一定積極的意義。

1 Miehsler W, Reinisch W, Valic E, et al. Is inflammatory bowel disease an independent and disease specific risk factor for thromboembolism[J]? Gut, 2004, 53 (4): 542-548.

2 Schafer AI. Thrombocytosis and thrombocythemia[J]. Blood Rev, 2001, 15 (4): 159-166.

3 Simanek R, Vormittag R, Ay C, et al. High platelet count associated with venous thromboembolism in cancer patients: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS) [J]. J Thromb Haemost, 2010, 8 (1): 114-120.

4 Canero A, Goffredi L, Apperti M. Thromboembolic tendency (TE) in IBD (inflammatory bowel disease) patients[J]. BMC Geriatrics, 2010, 10 (Suppl 1): A51.

5 Danese S, Motte Cd Cde L, Fiocchi C. Platelets in inflammatory bowel disease: clinical, pathogenic, and therapeutic implications[J]. Am J Gastroenterol, 2004, 99 (5): 938-945.

6 Danese S, Scaldaferri F, Papa A, et al. Platelets: new players in the mucosal scenario of inflammatory bowel disease[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2004, 8 (5): 193-198.

7 Kulnigg-Dabsch S, Evstatiev R, Dejaco C, et al. Effect of iron therapy on platelet counts in patients with inflammatory bowel disease-associated anemia[J]. PLoS One, 2012, 7 (4): e34520.

8 Kulnigg-Dabsch S, Schmid W, Howaldt S, et al. Iron deficiency generates secondary thrombocytosis and platelet activation in IBD: the randomized, controlled thromboVIT trial[J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19 (8): 1609-1616.