嚴重意識障礙診斷及預后評估的新技術(shù)進展

李景琦，高 堅，潘思瑋，李 軼 綜述 李國強 審校

綜述

嚴重意識障礙診斷及預后評估的新技術(shù)進展

李景琦1，高 堅1，潘思瑋1，李 軼1綜述 李國強2審校

嚴重意識障礙；血氧水平依賴的功能磁共振成像； PET/CT；腦電圖

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，各種危重疾病監(jiān)護儀器和設備的更新以及社會急診體系的逐步完善，危重患者的病死率明顯降低，但同時出現(xiàn)了大量因腦損傷而造成的嚴重意識障礙 (disorder of consciousness, DOC)的患者[1]。嚴重意識障礙包括植物狀態(tài)無反應覺醒綜合征(vegetative state/unresponsive wakefulness syndrome，VS/UWS) 和最小意識水平狀態(tài)(minimally conscious state，MCS)。診斷和評估嚴重腦損傷患者的意識跡象主要依靠行為能力觀察并與意識量表對照評分。意識的跡象很容易因為患者的感覺和運動障礙、氣管切開、覺醒水平的波動或易疲勞等因素而被錯過[2,3]。最近的研究顯示,在嚴重意識障礙患者臨床診斷中約有高達40%的誤診率[4]。因此,嚴重意識障礙患者的診斷及預后評估具有重要的社會意義和臨床價值。筆者對嚴重意識障礙診斷及預后評估中的新技術(shù)進展作一綜述，旨在通過新技術(shù)的研究與發(fā)展建立DOC患者診斷和預后評估的客觀指標，為DOC患者的臨床診斷提供依據(jù)，為治療意識障礙患者的臨床工作者帶來一些啟發(fā)和思考。

1 功能性磁共振成像(fMRI)

fMRI是20世紀90年代后在腦功能成像基礎(chǔ)上逐漸發(fā)展起來的新技術(shù)。狹義的fMRI特指血氧水平依賴的功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)。由于fMRI結(jié)合了功能、影像和解剖三方面的因素，并具有分辨率高、精確度好、非侵襲性、無放射性、無創(chuàng)性，對同一人體在短時間內(nèi)可反復多次進行數(shù)據(jù)采集等優(yōu)勢，不僅能提供靜息狀態(tài)和被動刺激狀態(tài)下的腦功能成像，而且能夠記錄受試者對指令的主動反應，因而特別適合對腦認知功能的研究[5，6]。近年來，采用fMRI手段對VS患者高級認知功能的研究取得突破性進展。Owen和Coleman[7]通過fMRI研究表明，某些VS患者雖處于“昏迷”狀態(tài)，但部分甚至大部分認知功能仍然保存完好。這一結(jié)果使得傳統(tǒng)VS的概念徹底瓦解。由此人們推測可以采用功能學的手段更加客觀判斷VS患者殘存的腦功能。

對于包括VS在內(nèi)的意識障礙患者而言，靜息態(tài)及被動刺激的BOLD-fMRI反應研究具有特殊優(yōu)勢。靜息態(tài)fMRI(resting state fMRI，rsfMRI)一般是指受試者在無需完成特定的認知任務，安靜平臥、最大限度減少身體主動與被動運動、盡量不做任何思維活動的狀態(tài)下獲得的BOLD-fMRI。Vanhaudenhuyse等[8]指出默認網(wǎng)絡(DMN)在沒有任務的靜息狀態(tài)下遠較需要給予注意的任務狀態(tài)下活躍。研究組采用獨立成分分析法對l4例無信息交流能力的DOC患者和14名對照者進行了靜息態(tài)默認網(wǎng)絡的功能連接研究，結(jié)果表明，嚴重腦損傷者默認網(wǎng)絡連接下降，與意識損害程度相一致。閉鎖綜合征患者的DMN連接與正常對照者無顯著性差異。Coleman等[9]采用語音提示下的fMRI反應來判斷VS或MCS患者殘存的言語感知加工能力，結(jié)果顯示部分亞組符合VS診斷的患者大腦內(nèi)仍存留有對言語起反應的認知功能區(qū)。

fMRI是一個在探索人類大腦功能方面行之有效的工具，但現(xiàn)階段應用在DOC患者的診療過程中還有相當?shù)木窒扌?。在所提示的關(guān)于fMRI對VS患者的診斷和預后判斷來自于多個零散小樣本的簡單合并，其價值需要進一步的大樣本量的病例驗證。目前，fMRI檢查還未在中國的意識障礙患者中有廣泛的應用與推廣，但是在歐洲英國、比利時、美洲加拿大、美國等國家已經(jīng)開始在臨床診斷初步應用。

2 PET-CT

正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)是一種新興的核醫(yī)學技術(shù)。PET/CT是利用氟代脫氧葡萄糖(18F-DG)作為示蹤劑，通過血腦屏障后進人腦細胞參與部分步驟的葡萄糖代謝，經(jīng)磷酸己糖激酶催化形成6-磷酸脫氧葡萄糖而滯留于腦細胞內(nèi)，并且進入和排出緩慢，這樣可以了解腦細胞的葡萄糖代謝狀況，進而評價其腦細胞的活躍程度[10]。

PET/CT檢查在腫瘤、腦功能診斷和治療等醫(yī)學領(lǐng)域均有廣泛應用，在腦代謝顯像中通過測定18F-DG在腦細胞的代謝率，能準確、客觀的反映腦細胞的功能狀況，這對于受到損傷的腦細胞更敏感[11,12]。

文獻[13]報道，25例意識好轉(zhuǎn)DOC患者治療3和6個月時標準攝取值 (standardized uptake value，SUV)有明顯提高，而意識未好轉(zhuǎn)患者雖然意識未能恢復但GCS評分較入院時有所提高，而患者PET/CT 的SUV也有提高，其BAEP和SEP變化不敏感，因此PET/CT能作為評價PVS預后和判定療效指標，具有臨床價值。大量臨床實踐也表明，不同時期的植物狀態(tài)患者，PET/CT的表現(xiàn)會有所不同。隨著植物狀態(tài)病程的延長，比如從急性植物狀態(tài)轉(zhuǎn)為持續(xù)性植物狀態(tài)，葡萄糖代謝也進一步降低根據(jù)這一原理可觀察到糖代謝的不同變化。這意味著，通過PET/CT顯像定量研究，可以用來給植物狀態(tài)患者進行分期。

英國醫(yī)學期刊《柳葉刀》網(wǎng)站2014年刊登的一項研究顯示，通過正電子放射斷層成像技術(shù)(positron emission tomography ,PET)來掃描大腦，可以幫助判斷重度腦損傷患者恢復意識的概率，有望用來預測“植物人”蘇醒的可能性[14]。

3 腦電圖(EEG)

EEG是反映腦功能變化的敏感指標，具有可在床旁進行操作簡便、時間精度高、多點實時記錄、無創(chuàng)檢測的優(yōu)點，是判斷腦功能狀態(tài)的重要依據(jù)。腦電圖的異常程度和顱腦損傷后昏迷患者臨床功能意識程度有平行關(guān)系，并且根據(jù)連續(xù)監(jiān)測的變化，若頻率由慢變快，波幅由低變高，慢活動逐漸減少，提示預后良好，慢活動持續(xù)不變，波幅降低或變?yōu)殡婌o息者，提示預后不良。

王樹新等[15]在AEEG對69例TBI患者預后評估的實驗中指出，動態(tài)腦電圖可以通過對昏迷患者的長時間監(jiān)測，提供準確信息，通過觀測腦電活動的動態(tài)變化及睡眠周期的腦電圖表現(xiàn)動態(tài)評價腦皮質(zhì)的反應。這對昏迷的預后判斷有重要意義。Schnakers[16]提出腦電雙頻指數(shù)用于臨床MCS患者意識狀態(tài)判定，結(jié)合評定量表進行相關(guān)性分析，可以提供較客觀地判定。Gosseries等[17]發(fā)現(xiàn)EEG對意識障礙患者腦功能狀態(tài)變化的敏感度高，適合對VS和MCS的評定。

EEG在DOC的認知和意識為基礎(chǔ)的研究包括評估基本感覺、知覺、語言和情感處理研究檢測的自覺意識。床邊腦電圖檢查能為臨床診斷意識障礙的程度及預后提供更多的參考價值，尤其對昏迷患者大腦皮質(zhì)功能的評價極其敏感，腦病變部位神經(jīng)細胞完全死亡時電活動消失，部分死亡時波幅減低，頻率變慢和波幅降低均與腦組織損害程度有關(guān)。目前EEG在廣大醫(yī)院的普及應用，EEG分析檢查也是意識障礙患者診療中必須的檢查診斷項目之一。

4 機器學習技術(shù)

隨著研究意識狀態(tài)檢測與診斷手段的快速發(fā)展，從眾多的醫(yī)學影像和信號中，如功能磁共振、PET-CT及EEG信號中提取出用于意識障礙的評估參數(shù)和指標，需要進行大批量的數(shù)據(jù)處理，進行數(shù)據(jù)挖掘與分類，機器學習技術(shù)是一種合適工具和方法。機器學習技術(shù)在模式識別、自動控制領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛應用。隨著信息技術(shù)和方法在醫(yī)學領(lǐng)域得到應用，機器學習技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷中應用得到更多重視。機器學習技術(shù)首先收集建立一個大樣本庫，通過自主學習訓練來發(fā)現(xiàn)客觀的疾病生物指標，或合理的輔助臨床疾病診斷判別。Stefan等[18]報道了利用磁共振結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)對AD患者進行分類；Benson等[19]報道了應用支持向量機技術(shù)對抑郁癥患者進行分類；另外，對計算機輔助診斷和影像學診斷的比較也已經(jīng)有報道[20]。在意識障礙診斷方面，最近Phillips等[21]最近研究表明，機器學習技術(shù)具有很好的應用前景。他們利用PET影像數(shù)據(jù)，建立37 例正常和 13例閉鎖綜合征患者的樣本庫，應用支持向量機技術(shù)，其分類正確率達到100%。這些研究表明，機器學習技術(shù)在以大樣本數(shù)據(jù)庫為主的輔助臨床診斷中具有巨大的應用前景，但還未開始臨床上應用，大部分研究處于大學、醫(yī)院的科研探索階段。

5 結(jié) 語

目前，對于DOC患者的治療尚無絕對肯定有效的措施，因而判斷患者的預后極為重要，不僅指導患者僅采用基礎(chǔ)生命支持治療，還對積極的救治有重要意義。20世紀末和21世紀初的十余年間，伴隨腦科學的迅猛發(fā)展，包括PET、fMRI、EEG等在內(nèi)的腦功能影像學技術(shù)，促使對意識障礙的診斷與預后評估研究有了很大的新進展，這些新的腦功能影像技術(shù)又帶來大數(shù)據(jù)量的數(shù)據(jù)處理與挖掘技術(shù)的新發(fā)展。

綜上所述，DOC患者的診斷和預后評估目前臨床上尚無定論[22]。目前，這些技術(shù)的應用屬于發(fā)展起步階段，國內(nèi)外對DOC患者的診斷與預后評估尚無成熟方案，都是處于小樣本零散病例的研究與收集，這些新方法新技術(shù)的作用機制尚有待進一步的臨床研究。

[1] 楊 軍,陳東華,孫 輝,等. 奧拉西坦治療重型顱腦損傷療效觀察[J]. 武警醫(yī)學, 2013, 24(4): 344-345.

[2] 孫曉春,余 丹,吳羽琴，等. 腦損傷患者康復階段的護理風險管理[J]. 武警醫(yī)學, 2013, 24(11): 1003-1004.

[3] 孫 莉，董建梅，楊 毅，等. 多重感覺刺激對重型顱腦損傷昏迷的促醒作用[J]. 武警醫(yī)學,2012, 23(1): 5-7.

[4] Schnakers C, Vanhaudenhuyse A, Giacino J,etal. Diagnostic accuracy of the vegetative and minimally conscious state: clinical consensus versus standardized neurobehavioral assessment[J]. BMC neurology, 2009, 9(1): 35.

[5] 謝秋幼，虞容豪，何艷斌，等.功能磁共振成像在植物狀態(tài)研究中的應用[J].中華神經(jīng)醫(yī)學雜志，2011，10 (10)：1078-1080.

[6] Monti M M, Coleman M R, Owen A M. Neuroimaging and the vegetative state[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2009, 1157(1): 81-89.

[7] Owen A M，Coleman M R.Detecting awareness in the vegetative state[J].Ann N Y，2008，1129：130-138.

[8] Vanhaudenhuyse A，Noirhomme Q，Tshibanda L J，etal.Default network connect-ivity reflects the level of consciousness in non-communicative brain-dam aged patients[J].Brain，2010，133 (Pt1)：161-171.

[9] Coleman M R, Rodd J M, Davis M H,etal. Do vegetative patients retain aspects of language comprehension? Evidence from fMRI[J]. Brain, 2007, 130(10): 2494-2507.

[10] Boly M, Faymonville M E, Schnakers C,etal. Perception of pain in the minimally conscious state with PET activation: an observational study[J]. The Lancet Neurology, 2008, 7(11): 1013-1020.

[11] 李天然，高榮光.PET/CT在神經(jīng)系統(tǒng)中的應用[J].福州總醫(yī)院院報，2004，11(3)：229-230.

[12] Jox R J, Bernat J L, Laureys S,etal. Disorders of consciousness: responding to requests for novel diagnostic and therapeutic interventions[J]. The Lancet Neurology, 2012, 11(8): 732-738.

[13] 梁文銳，吳小平.PET/CT對持續(xù)植物狀態(tài)預后的判斷價值[J].中國康復醫(yī)學雜志,2011, 26(24):262-263.

[14] Stender J, Gosseries O, Bruno M A,etal. Diagnostic precision of PET imaging and functional MRI in disorders of consciousness: a clinical validation study[J]. The Lancet, 2014，3：45.

[15] 王樹新，曹 飛，徐茂法，等.動態(tài)腦電圖監(jiān)測對重型顱腦損傷患者的預后評估[J].中國康復醫(yī)學雜志，2010，25(7):3-5.

[16] Lehembre R, Gosseries O, Lugo Z,etal. Electrophysiological investigations of brain function in coma, vegetative and minimally conscious patients[J]. Archives italiennes de biologie, 2012, 150：2-3.

[17] Gosseries O, Schnakers C, Ledoux D,etal. Automated EEG entropy measurements in coma, vegetative state/unresponsive wakefulness syndrome and minimally conscious state[J]. Functional neurology, 2010, 26(1): 25-30.

[18] Kl?ppel S, Stonnington C M, Chu C,etal. Automatic classification of MR scans in Alzheimer’s disease[J]. Brain, 2008, 131(3): 681-689.

[19] Mwangi B, Ebmeier K P, Matthews K,etal. Multi-centre diagnostic classification of individual structural neuroimaging scans from patients with major depressive disorder[J]. Brain, 2012, 135(5): 1508-1521.

[20] Kl?ppel S, Stonnington C M, Barnes J,etal. Accuracy of dementia diagnosis-a direct comparison between radiologists and a computerized method[J]. Brain, 2008, 131(11): 2969-2974.

[21] Phillips C L, Bruno M A, Maquet P,etal. “Relevance vector machine” consciousness classifier applied to cerebral metabolism of vegetative and locked-in patients[J]. Neuroimage, 2011, 56(2): 797-808.

[22] Harrison A H, Connolly J F. Finding a way in: a review and practical evaluation of fMRI and EEG for detection and assessment in disorders of consciousness[J]. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2013, 37(8): 1403-1419.

(2014-03-06收稿 2014-05-19修回)

(責任編輯 郭 青)

李景琦，碩士，主任醫(yī)師，E-mail: ljingqi@163.com

1.310051，武警浙江總隊杭州醫(yī)院康復中心；2.300162天津，武警后勤學院附屬醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學科

李 軼,E-mail:liyi@hdu.edu.cn

R743.1