膽管內(nèi)超聲診斷膽管細(xì)胞癌的研究進(jìn)展▲

陸秀萍 姜海行 覃山羽 雷榮娥 謝明智 李曉敏

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，南寧市 530021)

膽管細(xì)胞癌約占消化道腫瘤的3%，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和死亡率都呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。當(dāng)患者被診斷膽管癌時(shí)往往已經(jīng)處于疾病進(jìn)展期，其預(yù)后較差[1]。根據(jù)Silva等[2，3]研究報(bào)道，手術(shù)后切緣陰性的膽管癌患者，1年、3年、5年的生存率分別為85%～100%、45%～80%、30%～45%。因此，為提高膽管癌患者生存率，需要較好的診斷工具以促進(jìn)對(duì)膽管癌的早期診斷。傳統(tǒng)的US、CT、MRI、MRCP對(duì)膽管擴(kuò)張?jiān)\斷的敏感性很高，然而這些成像模式不能確定膽管擴(kuò)張的病因、病灶的位置或病灶的范圍，介入方法如內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、膽道刷檢及活檢可用于下一步的協(xié)助診斷。但即使如此，仍有1/3的患者是診斷不明確的[4]。膽管內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography，IDUS)是通過(guò)ERCP途徑將微型超聲探頭插入膽管內(nèi)進(jìn)行檢查。1992年Yasuda等[5，6]將IDUS應(yīng)用于膽胰疾病的診斷。膽管狹窄于IDUS圖像上具有特征性表現(xiàn)。有研究表明，IDUS的應(yīng)用使ERCP對(duì)良惡性膽管狹窄診斷的準(zhǔn)確性從58%上升至90%[7，8]。本文就IDUS在膽管狹窄性疾病的超聲圖像特征、IDUS對(duì)膽管癌的診斷、IDUS引導(dǎo)下聯(lián)合靶向膽管刷檢等研究進(jìn)展做一綜述。

1 IDUS于良惡性膽管狹窄中的成像特征

1.1 正常膽管IDUS聲像圖 正常膽總管壁厚度為1～2 mm，20 MHz IDUS顯示膽總管壁為三層結(jié)構(gòu)，膽管壁由內(nèi)向外其聲像圖呈強(qiáng)回聲-低回聲-強(qiáng)回聲，內(nèi)層強(qiáng)回聲為膽總管黏膜層及界面波；中層低回聲為纖維肌層及外筋膜；外層強(qiáng)回聲為漿膜下組織層。但是，臨床上顯示膽總管壁多為兩層結(jié)構(gòu)[9，10]。

1.2 惡性膽管病變IDUS聲像圖 可表現(xiàn)為膽管壁偏心性增厚、管壁結(jié)構(gòu)破壞、層次不清或消失；其特征是沿膽管壁向腔內(nèi)突出的低回聲軟組織影、膽管外層高回聲雜亂斷裂聲像、出現(xiàn)周?chē)馨徒Y(jié)腫大及血管浸潤(rùn)[9，10]。

IDUS是在導(dǎo)絲引導(dǎo)下將微型高頻率超聲探頭插入膽管內(nèi)，這使大多數(shù)患者避免十二指腸乳頭切開(kāi)；IDUS可以以超聲探頭為中心360°徑向?qū)崟r(shí)顯示膽管及其周?chē)M織的超聲圖像，其可見(jiàn)深度約為20 mm，分辨率達(dá)到0.1 mm[11]。而IDUS在提供詳細(xì)的高分辨率的膽道超聲圖像同時(shí)，并沒(méi)有明顯延長(zhǎng)ERCP操作時(shí)間。此外，盡管遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能超出超聲設(shè)備的成像領(lǐng)域，IDUS仍可以對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行局部區(qū)域分期，以利于患者盡早接受手術(shù)治療，提高患者預(yù)后[12]。而根據(jù)上述IDUS對(duì)膽管狹窄患者診斷的準(zhǔn)確性達(dá)83%～90%。Tamada等[13]的一項(xiàng)多重回歸分析表明，對(duì)于膽管內(nèi)外表現(xiàn)為無(wú)柄狀腫瘤、腫瘤直徑>10.0 mm及膽管壁不規(guī)則增厚、中斷都是預(yù)測(cè)惡性膽管狹窄的獨(dú)立變量。根據(jù)這些診斷依據(jù)，Meister等[11]研究指出，IDUS對(duì)膽管癌的診斷更具優(yōu)越性，診斷的敏感性達(dá)97.6%。然而也應(yīng)該特別注意良性膽管狹窄在IDUS上也可表現(xiàn)為不對(duì)稱性膽管壁增厚，如原發(fā)性硬化性膽管炎。有研究表明放置膽道支架大于14 d則可導(dǎo)致膽管壁的增厚，這可能是炎癥反應(yīng)的結(jié)果[14]。因此，對(duì)影響膽管壁增厚的因素要有更好的理解，才更利于對(duì)膽管狹窄性疾病的鑒別診斷。

2 IDUS對(duì)膽管癌的診斷

當(dāng)腹部超聲或CT提示膽道系統(tǒng)擴(kuò)張時(shí)，MRCP和(或)ERCP將被應(yīng)用于下一步的診療措施中。根據(jù)Ang等[15]對(duì)MRCP與ERCP的比較，其對(duì)良惡性膽管狹窄鑒別診斷的準(zhǔn)確性分別為58%和76%；而另一項(xiàng)前瞻性的研究表明，腹部超聲顯示不明原因膽總管擴(kuò)張>8 mm且處于非黃疸階段的肝外膽管癌，MRCP對(duì)其診斷的敏感性達(dá)90%[16]。然而MRCP無(wú)法得到膽管癌的組織病理學(xué)診斷，這將會(huì)延誤患者的診治；對(duì)于膽管癌患者如不予積極治療措施，95%患者將于1～2年內(nèi)死亡。ERCP可以介入膽道系統(tǒng)進(jìn)行膽管造影和膽道刷檢，Park等[17]研究表明ERCP診斷膽管癌的敏感性和特異性分別為74%和70%。由此可見(jiàn)對(duì)于MRCP、ERCP對(duì)膽管癌診斷的準(zhǔn)確性仍不是很高，應(yīng)該尋求更好的診斷方法以提高對(duì)膽管癌診斷的準(zhǔn)確性。IDUS聯(lián)合ERCP已被報(bào)道可以提高膽管癌的診斷準(zhǔn)確性。對(duì)于良惡性膽管狹窄的鑒別，ERCP+IDUS比MRCP能夠提供更可靠和精確的信息。Inui等[7，18]研究表明，IDUS對(duì)鑒別診斷膽管狹窄性疾病的準(zhǔn)確性為89.1%、敏感性為91.1%、特異性為84%；而另一項(xiàng)研究報(bào)道IDUS對(duì)膽管癌診斷的準(zhǔn)確性達(dá)到83%～90%[7]。IDUS對(duì)于原發(fā)性硬化性膽管炎背景下膽管癌患者的診斷也具有一定優(yōu)勢(shì)，Tischendorf等[19]研究中根據(jù)IDUS上表現(xiàn)為膽管壁結(jié)構(gòu)中斷、膽管壁不對(duì)稱增厚及團(tuán)快性占位致膽管腔狹窄作為診斷惡性依據(jù)，其對(duì)膽管癌診斷的敏感性和特異性為87.5%和90.6%，該研究的40例患者中只有1例假陰性和3例假陽(yáng)性結(jié)果。

3 IDUS對(duì)膽管癌的分期

膽管癌的分期是根據(jù)原發(fā)病灶大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行判斷。根據(jù)IDUS超聲圖像上腫瘤大小回聲和膽管壁層次結(jié)構(gòu)情況可對(duì)膽管癌進(jìn)行T分期。然而實(shí)際上并不能區(qū)分T1和T2期腫瘤，因?yàn)镮DUS圖像上不能完全區(qū)分纖維肌層和漿膜下組織層，且內(nèi)部低回聲層對(duì)應(yīng)的不僅是纖維肌層，也包括一部分肌層周?chē)慕Y(jié)締組織。因此即使病灶局限于內(nèi)部的低回聲層，提示為T(mén)2期(腫瘤侵犯肌層周?chē)Y(jié)締組織)，但也可以是T1期(腫瘤存在黏膜層)，所以通過(guò)IDUS辨別T1和T2期腫瘤是困難的[20]。根據(jù)Menzel等[21]研究報(bào)道，IDUS對(duì)腫瘤T分期的準(zhǔn)確性為77.7%；而另一項(xiàng)對(duì)174例膽管惡性腫瘤患者的研究中表明IDUS對(duì)膽管癌的T1、T2和T3分期診斷的準(zhǔn)確性分別為84%、73%和71%[11]。對(duì)于膽管癌的N分期，IDUS次于EUS；EUS與IDUS比較對(duì)膽管癌N分期診斷準(zhǔn)確性分別為60%～64.9%和40%～62.5%[21，22]；因?yàn)镮DUS的高分辨率限制其聲波穿透的深度，從而影響他對(duì)遠(yuǎn)處病灶的評(píng)估。而根據(jù)Tamada等[23]的描述，超聲圖像上表現(xiàn)為低回聲邊界清楚病灶、直徑>5.3 mm的圓形淋巴結(jié)被認(rèn)為是惡性腫大淋巴結(jié)，而一個(gè)形狀不規(guī)則直徑較小的淋巴結(jié)被認(rèn)為是炎性腫大淋巴結(jié)，用這一診斷標(biāo)準(zhǔn)的IDUS評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性提升至75%～78%。

IDUS對(duì)膽管癌縱向擴(kuò)張范圍的評(píng)估也有較高的準(zhǔn)確性。根據(jù)Tamada等[24]研究報(bào)道，與ERCP相比，IDUS對(duì)膽管癌向肝臟縱向擴(kuò)張?jiān)\斷的準(zhǔn)確性為84%與47%(P<0.05)，膽管癌向十二指腸縱向擴(kuò)張?jiān)\斷的準(zhǔn)確性為86%與43%(P<0.05)；而ERCP和IDUS對(duì)膽管癌總體縱向擴(kuò)張范圍診斷的準(zhǔn)確性分別為60%和90%[25]。

為提升膽管癌診斷的準(zhǔn)確性及評(píng)估其侵犯周?chē)M織結(jié)構(gòu)的情況，近年來(lái)3D-IDUS也被應(yīng)用于對(duì)膽管癌的診斷。3D-IDUS能對(duì)所獲取的圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行重建，使病灶多平面顯示，從而更有利于判斷腫瘤的形態(tài)、腫瘤沿管壁生長(zhǎng)情況及其侵犯周?chē)M織結(jié)構(gòu)的情況[26]。有研究報(bào)道，3D-IDUS對(duì)評(píng)估腫瘤侵犯門(mén)靜脈的準(zhǔn)確性為100%[7，27]，而IDUS為92%～100%；3D-IDUS對(duì)診斷腫瘤侵犯胰腺的準(zhǔn)確性為90%，而IDUS為80%。而Inui等[28]研究表明3D-IDUS的缺陷在于對(duì)腫瘤縱向擴(kuò)展范圍的評(píng)估。

4 ERCP聯(lián)合IDUS及膽道刷檢對(duì)膽管癌的診斷

雖然IDUS對(duì)膽管癌的診斷有較高的準(zhǔn)確性和敏感性，但其不能取得組織細(xì)胞學(xué)診斷。獲取膽管組織細(xì)胞標(biāo)本的途徑包括ERCP過(guò)程中的膽道刷檢、活檢或是兩者的聯(lián)合應(yīng)用。研究表明ERCP時(shí)進(jìn)行膽道刷檢對(duì)膽管癌診斷的特異性可達(dá)100%[17，29]，而敏感性較低，僅23%～80%；其診斷低敏感性在于膽管刷檢所獲取細(xì)胞數(shù)量較少及獲取細(xì)胞存在細(xì)胞分裂有關(guān)。且對(duì)比狹窄膽管進(jìn)行擴(kuò)張?zhí)幚砬昂竽懝芩z，對(duì)膽管癌診斷的敏感性差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而擴(kuò)張前和擴(kuò)張后刷檢結(jié)果的聯(lián)合分析可使膽管癌診斷的準(zhǔn)確性從35%升至44%(P=0.001)[30]；改進(jìn)刷子的長(zhǎng)度和硬度亦不能改善診斷的結(jié)果[29]。而Weber等[31]報(bào)道膽管下段癌患者經(jīng)乳頭活檢的敏感性為84%～89%；對(duì)于肝門(mén)部膽管癌單純刷檢的敏感性為41.4%，活檢的敏感性為53.4%，刷檢聯(lián)合活檢的敏感性為60.3%。由此可見(jiàn)，對(duì)于膽管癌的診斷，通過(guò)單純的膽道刷檢和(或)活檢得到病因診斷的準(zhǔn)確性還是較低的。而IDUS不僅可以在超聲圖像上提供良惡性依據(jù)，而且在X線引導(dǎo)下可以協(xié)助對(duì)病灶定位，以促進(jìn)靶向細(xì)胞的刷檢，從而提高診斷的陽(yáng)性率。另有研究表明[32，33]，IDUS聯(lián)合膽道刷檢對(duì)膽管癌診斷的準(zhǔn)確性為80.85%、敏感性為86.87%。而Farrell等[34]研究表明，對(duì)于懷疑惡性膽管癌而細(xì)胞刷檢陰性時(shí)加用IDUS對(duì)診斷的準(zhǔn)確性為92%、敏感性和特異性分別為90%和93%。

為提高細(xì)胞學(xué)診斷的陽(yáng)性率，數(shù)字化圖像分析(DIA)和熒光原位雜交技術(shù)(FISH)已被用于提高膽管細(xì)胞學(xué)診斷的敏感性。對(duì)于細(xì)胞數(shù)量有限的標(biāo)本DIA和FISH都是有用的。DIA是觀察單個(gè)細(xì)胞內(nèi)DNA成分情況，F(xiàn)ISH則是分析DNA內(nèi)多條染色體的情況[26]。一項(xiàng)前瞻性的研究中表明，當(dāng)常規(guī)的細(xì)胞學(xué)刷檢陰性時(shí)，與常規(guī)細(xì)胞學(xué)相比，F(xiàn)ISH可以增加診斷的敏感性(30%～60%)，特異性為98%；而常規(guī)細(xì)胞學(xué)特異性為100%[35]；DIA的敏感性和特異性沒(méi)有特殊變化。對(duì)于膽管刷檢和活檢均為陰性的患者，DIA、FISH和DIA聯(lián)合FISH預(yù)測(cè)診斷惡性病變的準(zhǔn)確性分別為14%、62%和67%[36]。這些研究表明FISH是一項(xiàng)重要的改進(jìn)細(xì)胞學(xué)診斷能力的技術(shù)。

此外，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)(EUS-FNA)也是一項(xiàng)提高細(xì)胞學(xué)診斷率的方法。有2項(xiàng)前瞻性的研究評(píng)價(jià)了EUS-FNA在膽管狹窄性疾病中的診斷價(jià)值。在第1項(xiàng)研究中41例肝門(mén)部狹窄患者均進(jìn)行 EUS-FNA，其對(duì)膽管癌診斷的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性分別為91%、89%和100%[37]。在第2項(xiàng)研究中，28例無(wú)法通過(guò)常規(guī)刷檢或活檢進(jìn)行診斷的患者亦全部進(jìn)行EUS-FNA，其診斷膽管癌的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性分別為88%、86%和100%[38]；且EUS-FNA具有識(shí)別區(qū)域或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)能力。由此可見(jiàn)EUS-FNA對(duì)于膽管癌患者的診斷也具有積極作用，使其他方法仍不能明確診斷的膽管癌患者可得到及時(shí)診斷，而不延誤患者接受手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，也避免了對(duì)良性膽管狹窄患者進(jìn)行錯(cuò)誤手術(shù)。

5 小 結(jié)

IDUS對(duì)膽管癌的診斷起著重要作用，依據(jù)膽管癌于IDUS上有特征性的聲像圖像表現(xiàn)可以提高對(duì)腫瘤的檢測(cè)率，尤其在原發(fā)性硬化性膽管炎背景下對(duì)膽管癌的檢出率也較高。IDUS對(duì)于膽管癌的T分期和縱向擴(kuò)張范圍診斷的準(zhǔn)確性較高，但由于其穿透深度的限制，對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期不足。而3D-IDUS的應(yīng)用可以促進(jìn)對(duì)膽管癌浸潤(rùn)范圍的判斷。ERCP過(guò)程中聯(lián)合IDUS和膽管刷檢可以提高膽管癌診斷的陽(yáng)性率，而對(duì)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)新方法，F(xiàn)ISH技術(shù)的應(yīng)用可以增加對(duì)數(shù)量有限的腫瘤標(biāo)本的檢出率。對(duì)細(xì)胞刷檢陰性尤其肝門(mén)部膽管癌時(shí)，可以用EUS-FNA方法，其可以提高診斷的準(zhǔn)確性。

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