戈利木單抗治療類風濕性關節(jié)炎相關研究進展

朵 榮，朵瑞雪

（1.永登縣人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730300；2.蘭州大學第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性疾病，全世界患病人數(shù)占總?cè)丝跀?shù)的1%以上，主要累及滑膜和關節(jié)，是一種難治的慢性炎癥性疾病[1]。RA的炎癥常常與免疫細胞，如T細胞、B細胞和巨噬細胞的活化相關[2]。這些免疫細胞分泌大量的細胞因子[3]，如腫瘤壞死因子、白介素[4]等，進一步加重了炎癥，從而導致關節(jié)和骨的破壞。

腫瘤壞死因子-a（TNF-α）被證明在RA患者體內(nèi)過表達，是引起各種慢性炎癥的關鍵調(diào)節(jié)因子[5]。巨噬細胞、肥大細胞、T細胞和粒細胞都是產(chǎn)生TNF-α的主要細胞，已產(chǎn)生的TNF-α依附在細胞膜表面，被TNF-α轉(zhuǎn)換酶轉(zhuǎn)換成可溶性的TNF-α。無論是跨膜的還是可溶性的TNF-α，都可與TNF-α受體1或受體2相結(jié)合從而誘導細胞因子、前列腺素和其他炎性因子的釋放。TNF-a最終可導致滑膜襯里層炎癥、纖維組織增生、骨和關節(jié)損傷。有研究證明通過抑制TNF-α與其受體結(jié)合或者中和過量的TNF-α可以顯著減輕炎癥、減少骨及關節(jié)的破壞[6]。由于TNF-a在關節(jié)炎性過程中起到至關重要的作用，越來越多的研究集中于探索腫瘤壞死因子抑制劑的相關功能方面[6]。

目前，美國食品和藥品監(jiān)督總局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準認可的TNF-α抑制劑有5種：阿達木單抗（全人單克隆抗體）、妥珠單抗（重組的人Fab片段抗體）、依那西普（重組的DNA源性抗體）、英夫利西單抗（嵌合的單克隆抗體）和戈利木單抗。戈利木單抗是美國FDA在2009年4月批準使用的TNF-α抑制劑，主要用于與MTX聯(lián)合治療中、重度活動性RA，活動的銀屑病性關節(jié)炎及強制性脊柱炎，在國外被廣泛使用。權(quán)威機構(gòu)歐洲抗風濕聯(lián)盟（EULAR）2013年對治療類風濕性關節(jié)炎的最新指南明確指出，在傳統(tǒng)慢作用抗風濕藥物治療效果欠佳的情況下需盡早使用腫瘤壞死因子拮抗劑，戈利木單抗為明確規(guī)定可選擇使用的其中一種[7]。

戈利木單抗是TNF-a特異的人IgG單克隆抗體，它是從人TNF免疫的轉(zhuǎn)基因小鼠中得到人源性的帶有可變區(qū)和穩(wěn)定區(qū)的抗體，該可變區(qū)和穩(wěn)定區(qū)可以與具有生物學活性的跨膜的或可溶的TNF-a相結(jié)合，從而阻止TNF-a結(jié)合到其受體上，起到抑制TNF-a生物學活性的作用。在RA的臨床研究中，戈利木單抗能顯著降低C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP），IL-6，MMP3，細胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等[8]。本文主要從藥理及藥代動力學、臨床試驗、不良反應、藥物相互作用、用藥及劑量5方面闡述戈利木單抗在治療RA過程中的作用，為今后戈利木單抗在我國的使用提供一些理論依據(jù)。

1 藥理及藥代動力學

戈利木單抗（Golimumab，分子式C6530H10068N1752O20 26S44）是兼具阿達木單抗和英夫利西單抗特性的一種全人免疫球蛋白IgG1的單克隆抗體。其輕重鏈的氨基酸序列與英夫利西的輕重鏈氨基酸序列相同，但是不同于英夫利西的是，戈利木單抗是完全人源性的[5，8]。2007年，戈利木單抗的藥代動力學安全性在成人RA患者體內(nèi)進行驗證[8]，在隨機、雙盲、安慰組控制、劑量平行組隨機對照研究中，患者隨機分組分別給予0．1 mg/kg，0．3 mg/kg，1．0 mg/kg，3．0 mg/kg，6．0 mg/kg，10．0 mg/kg或安慰劑，戈利木單抗的血清清除率為 4．89～6．72 ml/(day·kg）。與靜脈注射相比較，戈利木單抗皮下注射的絕對生物利用度是53%。皮下注射后，在2～6天達到最大血清濃度，該血清濃度穩(wěn)定至12周以后。在RA患者接受戈利木單抗每4周50 mg皮下注射后，血清穩(wěn)定濃度為 0．4～0．6 ug/ml。

2 臨床試驗

2.1 對戈利木單抗安全性和有效性的系統(tǒng)評價

Singh等[9]對1 231位RA患者進行研究。在這些患者中，436位接受FAD批準的戈利木單抗劑量50 mg/4w治療，292位接受100 mg/4w+安慰劑治療，435位接受100 mg/4w+甲氨蝶呤（MTX）治療，34位接受100 mg/2w+甲氨蝶呤治療，34位接受50 mg/2w+甲氨蝶呤治療。與接受安慰劑+甲氨蝶呤組相比較，接受戈利木單抗50 mg/4w+甲氨蝶呤治療的患者ACR50較前者高2．5倍，且沒有明顯的不良事件發(fā)生。接受戈利木單抗治療的患者臨床癥狀有明顯緩解，疾病的活動性降低，機體功能較安慰劑組增強。使用戈利木單抗和使用安慰劑組在有關嚴重不良事件、肺感染、肺結(jié)核、癌癥的發(fā)生上幾乎無區(qū)別。該試驗證明戈利木單抗在治療活動性RA方面較安慰劑有顯著療效。雖然部分患者有輕微副作用（如輕微感染），但這可能是機會性感染所致。

2.2 戈利木單抗與甲氨蝶呤治療RA的48周臨床對比試驗

Kremer等[10]對成年RA患者在持續(xù)接受MTX 15～25 mg/w大于等于4周但病情仍有進展表現(xiàn)者進行隨機分組，分為靜脈注射安慰劑+甲氨蝶呤組、靜脈注射安慰劑+戈利木單抗組及戈利木單抗+甲氨喋呤組，后兩組戈利木單抗劑量分別為2 mg/kg及4 mg/kg，每12周注射一次直至第48周。在此過程中安排緩解率低于20%的患者退出試驗，接受第16周的進一步積極治療或在第24周調(diào)整用藥劑量。該試驗最終統(tǒng)計在14周達到ACR50的患者比率。結(jié)果證實，在第14周接受戈利木單抗+MTX組的患者中有21%達到ACR50，在安慰劑+MTX組中只有13%的患者達到ACR50。在第24周，使用戈利木單抗+MTX組患者的ACR50反應率顯著增高。在第48周，戈利木單抗（4 mg/kg）+甲氨蝶呤組達到ACR20和ACR50患者的比率分別為70%和80%，達到緩解的最高點。48周中，最常見的不良反應為感染，在單純接受戈利木單抗和接受戈利木單抗+MTX組中，有48%的患者發(fā)生感染，而在安慰劑+甲氨蝶呤組，感染的發(fā)生率也達41%。

2.3 戈利木單抗與甲氨蝶呤治療RA的52周臨床對比試驗

Keystone等[11]用52周時間評估了戈利木單抗對活動性RA患者的療效。本試驗分為4個組：第一組接受安慰劑和甲氨蝶呤治療，第二組接受戈利木單抗（100 mg）+安慰劑治療，第三組接受戈利木單抗（50 mg）+甲氨蝶呤治療，第四組接受戈利木單抗（100 mg）+甲氨蝶呤治療。結(jié)果：在第16周1、2、3組分別有31%、27%、17%的患者退出試驗；在第 52周，1、2、3、4組分別有44%、45%、64%、58%的患者病情緩解了20%（參照美國風濕學院標準），即達到ACR20，同時，參照疾病活動度評分-DAS28，1、2、3、4 組分別有 34%、31%、42%、53%的患者疾病活動性有所降低。第4組患者嚴重感染和不良事件發(fā)生率增高，其他3組則無明顯變化。

3 藥物相互作用

戈利木單抗與阿那白滯素和（或）阿巴西普聯(lián)合使用，能夠增加感染風險，因此，這種配伍需要避免。此外，在接受戈利木單抗治療期間，應禁止患者接種活病毒疫苗[12]。

4 用藥及劑量控制

美國FAD規(guī)定的戈利木單抗使用方法為50 mg，皮下注射，每月一次。該藥為清亮或淡黃色溶液，PH：5．5，需避光冷藏，注射時將該藥在室溫放置約30 min后使用[12]。戈利木單抗的批準注射頻率除了較英夫利西單抗（8周注射1次，靜脈注射），利妥昔單抗（6周內(nèi)靜脈注射3次，之后非融合的6個月注射1次）的注射頻率高外，均低于其他生物制劑[9]。

5 不良反應

前面提到的有關戈利木單抗的臨床試驗，對其不良反應均有所研究?？偟膩碚f，該藥物的耐受性良好，在整個戈利木單抗的二、三期臨床試驗中，受試者中僅有1位RA患者發(fā)展成為肺結(jié)核，2位患者發(fā)展成為淋巴瘤。接受戈利木單抗治療后最主要的不良反應為惡心和注射部位局部反應，其中注射部位紅斑為最常見的不良反應。與所有的TNF-α抑制劑相同，使用戈利木單抗仍存在嚴重感染的風險，如肺結(jié)核、細菌性敗血癥、真菌和其他機會感染，因此，急性感染期患者禁止使用該藥物[11]。在三期臨床試驗16周的觀察過程中，接受戈利木單抗治療的患者中有1．4%的人感染嚴重，而在安慰劑治療組嚴重感染的幾率為1．3%[10]。