吉非替尼結(jié)合化療在復(fù)治的晚期非小細(xì)胞肺癌中的療效

賈 寧，趙南婕，寧曉紅，孟長婷，王穎軼，王毓洲

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100730)

晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療通常包括含細(xì)胞毒藥物的化療以及小分子表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)。目前推薦的二線標(biāo)準(zhǔn)化療方案包括單藥多西紫杉醇或培美曲塞。選擇性使用EGFR-TKI 中的吉非替尼和厄洛替尼作為二線治療也能夠帶來生存獲益。易瑞沙(吉非替尼)亞洲研究(Iressa Pan-Asia Study，IPASS)結(jié)果表明，EGFR 基因第19 外顯子缺失或第21 外顯子L858R 點(diǎn)突變的肺腺癌患者接受吉非替尼治療有效率很高［1］。同時(shí)，有多個(gè)研究也證實(shí)了選擇性一線應(yīng)用吉非替尼治療與化療比較同樣有效［2-3］。

在EGFR-TKI 治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，部分既往治療有效的患者停藥后疾病出現(xiàn)快速進(jìn)展［4］。因此，有研究嘗試對于此類人群繼續(xù)給藥或更換為另一種EGFR-TKI 治療［5-6］。也有研究推薦選擇細(xì)胞毒藥物化療，待病情進(jìn)展后再次嘗試EGFR-TKI［7］。

綜上，目前對于化療和EGFR-TKI 治療均失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌如何選擇治療方案仍不明確。因此，本研究比對了在北京協(xié)和醫(yī)院此類患者中吉非替尼結(jié)合化療與單純化療的療效。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2006年1月至2011年6月間，在北京協(xié)和醫(yī)院治療的復(fù)治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者共115 例符合入選標(biāo)準(zhǔn):1)組織學(xué)證實(shí)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌;2)EGFR 基因第19 外顯子缺失或第21 外顯子L858R 點(diǎn)突變;3)既往接受過1－2 線化療;4)既往接受過吉非替尼治療，并獲得緩解或疾病穩(wěn)定大于4 個(gè)月。其中，吉非替尼結(jié)合化療共45 例，單純化療共70 例。依據(jù)6 個(gè)因素進(jìn)行配對:1)性別;2)年齡＜65 歲或≥65 歲;3)ECOG 評分0 ～1 或2分;3)吉非替尼治療疾病進(jìn)展時(shí)間4 ～6 個(gè)月或＞6個(gè)月;4)初治時(shí)的腫瘤為局限轉(zhuǎn)移(有局部治療條件)或廣泛轉(zhuǎn)移(無局部治療條件)。采用病例對照研究設(shè)計(jì)方法，共有33 對患者入選本研究(表1)。兩組患者特征組間匹配良好。盡管在初始肺、骨轉(zhuǎn)移情況不匹配，但是沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。33 對患者中，26 對(78.79%)接受了多西他賽方案化療，7對(21.21%)接受了培美曲塞方案化療。

表1 患者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of patients

1.2 治療方法

吉非替尼結(jié)合化療組:每天1 次口服吉非替尼250 mg(化療給藥當(dāng)日除外)，直至出現(xiàn)任何疾病進(jìn)展的客觀證據(jù)或發(fā)生不可耐受的不良事件?；煼桨高x擇依據(jù)同單純化療組。

單純化療組:既往接受過紫杉醇或多西他賽的患者，化療方案選用培美曲塞500 mg/m2每21 d 給藥1 次;否則化療方案選用多西他賽75 mg/m2每21 d 給藥1 次。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)(v1.0)進(jìn)行療效評價(jià)。總體最佳療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)包括經(jīng)至少相隔4 周確認(rèn)的CR 或PR，疾病控制率包括經(jīng)確認(rèn)的腫瘤緩解者(CR +PR)，及接受治療至少6 周后記錄到SD 的患者。無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)是指患者從首次用藥到觀察到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間間隔(以發(fā)生在先的事件計(jì)算)。在數(shù)據(jù)截止時(shí)尚未進(jìn)展或死亡的患者及研究中失訪的患者將以其最后1 次腫瘤評價(jià)的日期計(jì)算。總生存期(overall survival，OS)指患者首次用藥到由于任何原因死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

療效評價(jià)基于意向治療人群(ITT)集，包括所有至少接受過1 次治療的患者人群?？陀^緩解率和疾病控制率以達(dá)到的患者的比例及其雙側(cè)95%可信區(qū)間表示。PFS 和OS 以Kaplan-meier 法進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 客觀緩解率和疾病控制率

66 例患者總緩解率為7.58%，總疾病控制率為34.85%，兩組間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

表2 合并治療組和單純化療組的腫瘤緩解率Table 2 Tumor response in integrated-treatment or chemotherapy alone patients(n=33)

2.2 總生存期和無進(jìn)展生存期

吉非替尼結(jié)合化療組的中位總生存期為10.36個(gè)月(95% CI 為9.15 ～12.24 個(gè)月)，單純化療組為7.9 個(gè)月(95% CI 為6.00 ～11.35 個(gè)月)。

吉非替尼結(jié)合化療組的中位無進(jìn)展生存期為4.15 個(gè)月(95% CI 為2.89 ～6.01 個(gè)月)，單純化療組為3.25 個(gè)月(95% CI 為1.69 ～4.73 個(gè)月)。

3 討論

在本研究中，吉非替尼結(jié)合化療組和單純化療組的緩解率低。EGFR 基因繼發(fā)突變(T790M)和MET 基因的擴(kuò)增可能是耐藥產(chǎn)生的原因［8］。但在本研究中，只有＜10% 的患者有條件完成耐藥后EGFR 基因突變檢測，因此未進(jìn)行具體分析。此外，吉非替尼結(jié)合化療組和單純化療組的距首次吉非替尼給藥的中位總生存期分別為10.36 個(gè)月和7.9 個(gè)月、中位無進(jìn)展生存期分別為4.15 個(gè)月和3.25 個(gè)月。雖然兩組OS 和PFS 均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但吉非替尼結(jié)合化療組有延長趨勢，死亡風(fēng)險(xiǎn)相對降低了13%。

EGFR-TKI 結(jié)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的療效尚未明確。多項(xiàng)關(guān)于吉非替尼或厄洛替尼聯(lián)合化療治療初治的晚期NSCLC 的Ⅲ期臨床研究結(jié)果均未得出陽性結(jié)果［9-11］。但這些研究均未根據(jù)EGFR 基因的突變情況進(jìn)行病例篩選，不能排除有潛在獲益人群的可能。一項(xiàng)研究的亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)厄洛替尼結(jié)合化療治療EGFR 基因突變患者與單純化療比較，無進(jìn)展生存期有延長趨勢［12］。而EGFR 基因野生型患者可能更從單純化療中受益。但在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，入組的181 例晚期肺腺癌患者中有164 例(91%)進(jìn)行了EGFR 基因突變的檢測，初步研究數(shù)據(jù)表明EGFR 基因突變患者的生存期并未從厄洛替尼結(jié)合化療中獲益［13］。

在本研究的亞組分析中，兩組間生存均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是多變量分析表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和初次吉非替尼治療疾病進(jìn)展時(shí)間＜6 個(gè)月是獨(dú)立的預(yù)后不良因素。

總之，本項(xiàng)回顧性、配對、病例對照研究分析了吉非替尼結(jié)合化療與單純化療比較治療既往吉非替尼和化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床結(jié)果。盡管吉非替尼結(jié)合化療有延長患者PFS 和OS 的趨勢，但并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

［1］Fukuoka M，Wu YL，Thongprasert S，et al．Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III，randomized，open-label，first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS)［J］．J Clin Oncol，2011，29:2866-2874．

［2］Mitsudomi T，Morita S，Yatabe Y，et al．Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405):an open label，randomised phase 3 trial［J］．Lancet Oncol，2010，11:121-128．

［3］Maemondo M，Inoue A，Kobayashi K，et al．Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR［J］．N Engl J Med，2010，362:2380-2388．

［4］Riely GJ，Kris MG，Zhao B，et al．Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by the addition of everolimus［J］．Clin Cancer Res，2007，13:5150-5155．

［5］Costa DB，Nguyen KS，Cho BC，et al．Effects of erlotinib in EGFR mutated non-small cell lung cancers with resistance to gefitinib［J］．Clin Cancer Res，2008，14:7060-7067．

［6］Choong NW，Dietrich S，Seiwert TY，et al．Gefitinib response of erlotinib-refractory lung cancer involving meninges-role of EGFR mutation［J］．Nat Clin Pract Oncol，2006，3:50-57．

［7］Tomizawa Y，F(xiàn)ujita Y，Tamura A，et al．Effect of gefitinib re-challenge to initial gefitinib responder with non-small cell lung cancer followed by chemotherapy［J］．Lung Cancer，2010，68:269-272．

［8］Balak MN，Gong Y，Riely GJ，et al．Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors［J］．Clin Cancer Res，2006，12:6494-6501．

［9］Gatzemeier U，Pluzanska A，Szczesna A，et al．Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer:the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial［J］．J Clin Oncol，2007，25:1545-1552．

［10］Giaccone G，Herbst RS，Manegold C，et al．Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer:a phase III trial—INTACT 1［J］．J Clin Oncol，2004，22:777-784．

［11］Herbst RS，Giaccone G，Schiller JH，et al．Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer:a phase III trial—INTACT 2［J］．J Clin Oncol，2004，22:785-794．

［12］Eberhard DA，Johnson BE，Amler LC，et al．Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with nonsmall-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib［J］．J Clin Oncol，2005，23:5900-5909．

［13］Janne PA，Wang XF，Socinski MA，et al．Randomized phase II trial of erlotinib (E)alone or in combination with carboplatin/paclitaxel (CP)in never or light former smokers with advanced lung adenocarcinoma:CALGB 30406［J］．J Clin Oncol，2012，30:2063-2069．