尼可地爾聯(lián)合法舒地爾治療不穩(wěn)定心絞痛的臨床研究

刁 軍武維恒李 莉鞏 雷祁春梅姚理娜李 勇*

（1、江蘇省徐州礦務(wù)集團(tuán)總醫(yī)院，江蘇徐州221006；2、山東省棗莊市立醫(yī)院，山東棗莊277000）

論著／冠心病

尼可地爾聯(lián)合法舒地爾治療不穩(wěn)定心絞痛的臨床研究

刁 軍1武維恒1李 莉1鞏 雷1祁春梅1姚理娜2李 勇1*

（1、江蘇省徐州礦務(wù)集團(tuán)總醫(yī)院，江蘇徐州221006；2、山東省棗莊市立醫(yī)院，山東棗莊277000）

目的探討尼可地爾聯(lián)合法舒地爾治療不穩(wěn)定心絞痛的臨床效果，為PCI相關(guān)心肌梗死的預(yù)防提供臨床依據(jù)。方法將238例新確診的不穩(wěn)定心絞痛患者分為兩組：對(duì)照組及尼可地爾聯(lián)合法舒地爾組（聯(lián)合組），檢測(cè)兩組患者支架植入術(shù)后PCI相關(guān)心肌梗死的發(fā)生率、心率減速力的變化情況。結(jié)果尼克地爾聯(lián)合法舒地爾可降低PCI相關(guān)心肌梗死發(fā)生率（P＜0.05）。結(jié)論尼可地爾聯(lián)合法舒地爾可減輕再灌注損傷，改善患者預(yù)后。

尼可地爾；法舒地爾；不穩(wěn)定心絞痛；心率減速力；PCI相關(guān)心肌梗死

不穩(wěn)定心絞痛（unstable angina，UA）屬于急性冠脈綜合征的范疇，是介于穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死之間的臨床綜合征，其病情變化多端，可逆轉(zhuǎn)為穩(wěn)定型心絞痛，也可能迅速進(jìn)展為急性心肌梗死甚至猝死。包括以下幾種亞型：（1）初發(fā)勞力型心絞痛，（2）惡化勞力型心絞痛，（3）靜息心絞痛，（4）梗死后心絞痛，（5）變異型心絞痛。2007年全球心肌梗死新定義提出PCI相關(guān)心肌梗死的概念，定義為基線肌鈣蛋白正常的患者行PCI后，如生物標(biāo)志物（最好是肌鈣蛋白）升高超過正常上限的99百分位值的3倍。本研究主要是應(yīng)用尼可地爾聯(lián)合法舒地爾，觀察PCI相關(guān)心肌梗死的發(fā)生率，尋找可降低此類心心肌梗死發(fā)生的有效方法。

1 資料與方法

1.1 研究人群

本研究收集2013年2月至2014年1月于我院門診收治的不穩(wěn)定心絞痛患者238例。其中男159例，女79例。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前心肌酶學(xué)異常者；有出血傾向者；嚴(yán)重肝腎功能不全者；慢性阻塞性肺疾??；并發(fā)炎癥感染者；腫瘤患者；精神異常者。

1.2 研究方法

本研究收集了238例不穩(wěn)定心絞痛患者的臨床資料，包括年齡、性別、有無吸煙史、高血壓、糖尿病病史、心率等。238例患者被隨機(jī)分成2組：對(duì)照組、尼可地爾聯(lián)合法舒地爾組（聯(lián)合組）。術(shù)前所有病人頓服水溶性阿司匹林腸溶片300mg和硫酸氯吡格雷300mg，聯(lián)合組除術(shù)前2小時(shí)口服20mg尼可地爾，術(shù)前靜脈給予60mg法舒地爾。238例患者均經(jīng)橈動(dòng)脈行冠狀動(dòng)脈造影，術(shù)后兩組尼可地爾用量均為5mg tid。

1.3 研究指標(biāo)

1.3.1 一般資料 記錄各組病人性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、心率情況，進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3.2 PCI相關(guān)心肌梗死發(fā)生率 記錄兩組病人PCI術(shù)后24小時(shí)PCI相關(guān)心肌梗死的發(fā)生率。

1.3.3 24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖 記錄兩組病人術(shù)后1

周24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖心率減速力測(cè)定結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS19.0軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±SD）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜ 0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

表1 兩組一般資料比較

圖1 PCI相關(guān)心肌梗死發(fā)生率

圖2 心率減速力的比較

2.1 研究顯示，兩組之間有關(guān)性別、年齡、是否吸煙、有無糖尿病、有無高血壓、心率情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn)。兩組之間各變量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表1。

2.2 兩組PCI相關(guān)心肌梗死發(fā)生率及心率減速力比較，對(duì)照組PCI相關(guān)心肌梗死發(fā)生率為13.5%，聯(lián)合組為8.6%。研究表明，尼可地爾聯(lián)合法舒地爾可降低PCI相關(guān)心肌梗死發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合組心率減速力為（5.600±0.145），較對(duì)照組（3.984±0.097）升高，提示尼可地爾聯(lián)合法舒地爾可提高迷走神經(jīng)對(duì)心肌的保護(hù)作用，兩組心率減速力比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果見圖1、圖2。

3 討 論

本研究中，聯(lián)合治療組PCI相關(guān)心肌梗死的發(fā)生率為13.5%。造成PCI相關(guān)心肌梗死的因素主要有：①病人自身因素：既往心肌梗死病史、冠脈搭橋病史、冠心病家族史，年齡大于60歲，女性，糖尿病、高血壓、高脂血癥，低EF，高CRP，超重，腎功能不全②冠脈病變因素：大隱靜脈移植靜脈橋，斑塊負(fù)荷，血栓負(fù)荷，破裂斑塊，多處病變，C型病變。③操作相關(guān)因素：冠脈斑塊旋切、支架數(shù)目、擴(kuò)張次數(shù)，最大球囊壓力，球囊支架尺寸，造影劑量，邊支閉塞、一過性急性閉塞，栓塞，血管痙攣等[1]。

尼可地爾屬于硝酸酯類藥物，同時(shí)也是一種ATP敏感性鉀通道開放劑，主要作用機(jī)制為激活細(xì)胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶，增加鉀離子從細(xì)胞內(nèi)的流出，使得靜息膜電位負(fù)值增大，動(dòng)作電位縮短，鈣的內(nèi)流減少，細(xì)胞內(nèi)鈣水平下降，導(dǎo)致血管平滑肌松弛和血管舒張，并減少ATP的消耗[2-3]。尼可地爾最終作用的效應(yīng)器是線粒體，開放線粒體ATP敏感的鉀通道，關(guān)閉線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，從而減少再灌注損傷[4-5]。

法舒地爾是一種新型細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，臨床上主要用于蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后腦血管痙攣的防治。其主要作用機(jī)制是特異性的抑制Rho激酶的活性。Rho激酶參與了多種細(xì)胞功能，如平滑肌收縮、應(yīng)力纖維的形成、細(xì)胞骨架的重構(gòu)、細(xì)胞分化與轉(zhuǎn)移、細(xì)胞凋亡等[6]。既往研究顯示，法舒地爾可通過鈣離子拮抗作用和抑制Rho激酶活性達(dá)到擴(kuò)張血管的作用，解除小血管和微血管痙攣，從而改善心肌缺血[7-8]。

此外由于PCI相關(guān)心肌梗死發(fā)生時(shí)，心肌由于有效灌注降低而發(fā)生變性、壞死、重構(gòu)，從而對(duì)心室壁的刺激增強(qiáng)，通過心-心反射活動(dòng)使心臟的自主神經(jīng)功能受損，迷走神經(jīng)活動(dòng)下降、減速力降低，導(dǎo)致心肌細(xì)胞電穩(wěn)定性減弱，導(dǎo)致惡性心律失常[9]。其中發(fā)生惡性心律失常甚至心臟猝死很大程度上是迷走神經(jīng)直接調(diào)節(jié)作用的下降。這種作用下降一方面使交感神經(jīng)的作用降低，反射性增加了交感活性，使心率加快；另一方面是因?yàn)槊宰呱窠?jīng)對(duì)心臟的直接作用除減慢傳導(dǎo)、減慢心率外，還有重要的心臟保護(hù)作用。迷走神經(jīng)直接調(diào)節(jié)作用減低，將導(dǎo)致臨床上容易出現(xiàn)伴隨心率加快的惡性心律失常和心臟猝死，即所謂的交感風(fēng)暴[10]。心率減速力（DC）是指Holter記錄中，凡相鄰兩個(gè)心動(dòng)周期中后一個(gè)周期較前一個(gè)周期延長(zhǎng)的現(xiàn)象[11]，其值反應(yīng)患者迷走神經(jīng)張力的高低，DC值降低提示迷走神經(jīng)興奮性降低，其對(duì)人體的保護(hù)性作用相應(yīng)下降，患者猝死的危險(xiǎn)性增加；相反，DC值正常提示迷走神經(jīng)對(duì)人體的保護(hù)性作用較強(qiáng)，猝死的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低[12]。目前，DC值被認(rèn)為是急性心肌梗死患者發(fā)生惡性心律失常和心臟性猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾聯(lián)合法舒地爾可可降低PCI相關(guān)心肌梗死發(fā)生率，聯(lián)合組DC值較對(duì)照組升高提示尼可地爾聯(lián)合法舒地爾可增加迷走神經(jīng)張力，使迷走神經(jīng)興奮性增加，對(duì)人體的保護(hù)作用增強(qiáng)。

如何有效的預(yù)防及減少PCI相關(guān)心肌梗死的發(fā)生率已成為研究熱點(diǎn)。本次研究中，術(shù)前給予尼可地爾，術(shù)后聯(lián)合法舒地爾，PCI相關(guān)心肌梗死的發(fā)生率較對(duì)照組有所降低，心率減速力較對(duì)照組有所升高，可觀察到尼可地爾對(duì)心肌保護(hù)的作用趨勢(shì)，其可能是由于尼可地爾聯(lián)合法舒地爾通過不同途徑例如抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷、血管平滑肌松弛和血管舒張，并減少了ATP的消耗、并增加藥物性缺血性預(yù)適應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡，減少再灌注損傷等。從而減少缺血對(duì)心室壁的刺激，通過減少心-心反射，提高迷走神經(jīng)活性及心率減速力，從而減少惡性心律失常的發(fā)生。但本研究采用樣本量較少，仍需大量樣本資料證實(shí)尼可地爾聯(lián)合法舒地爾是否可改善PCI相關(guān)心肌梗死患者預(yù)后。

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Analysis the effect of nicorandil combined with fasudil hydrochloride on patients with unstable angina pectoris

DIAO Jun,WU Wei-heng,LI Li,GONG Lei,QI Chun-mei,YAO Li-na,LI Yong
(The Second Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221006,China)

ObjectiveTo discuss the clinical effect of nicorandil combined with fasudil hydrochloride in the treatment of unstable angina pectoris，and provide a clinical basis for the prevention of PCI related myocardial infarction.Methods238 patients with unstable angina pectoris were divided into two groups:control group，nicorandil combined with fasudil group(combined group)，then studying the rate ofPCI related myocardial infarction and deceleration capacity of rate.ResultsNicorandil combined with fasudil hydrochloride can reduce the incidence of PCI related myocardial infarction（P＜0.05）.ConclusionNicorandil combined with fasudil hydrochloride can reduce the injury of ischemia-reperfusion and improve the rognosis of the patients.

Nicorandil;fasudi;unstable angina;Deceleration capacity of rate

*李勇為本文通訊作者。