藥物性肝損傷診斷進(jìn)展

王青青，胡曉娜綜述，保志軍審校

·綜述·

藥物性肝損傷診斷進(jìn)展

王青青，胡曉娜綜述，保志軍審校

藥物性肝損傷（DILI)是指在使用某一種或者幾種藥物后，由于藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的不同程度的肝損害。近年來(lái)，DILI的報(bào)道越來(lái)越多，但DILI癥狀發(fā)生率低，且缺乏特異性，易誤診。國(guó)內(nèi)外DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)多樣，對(duì)比各種診斷標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)缺點(diǎn)，尋找最佳的診斷策略，對(duì)DILI的早期治療和預(yù)后意義重大。

藥物性肝損傷；診斷標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展

藥物性肝損害（drug-induced liver injury，DILI）是指在使用某一種或者幾種藥物后，由于藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的不同程度的肝損害?？杀憩F(xiàn)為急性肝損害，也可表現(xiàn)為慢性肝損害，甚至肝硬化和肝衰竭。近年來(lái)，由于藥物種類(lèi)的不斷增加，新藥的不斷涌現(xiàn)及各類(lèi)保健藥物的應(yīng)用，DILI的發(fā)病率明顯增高[1]。藥物性肝損害占所有藥物不良反應(yīng)的9.5%[2]。同時(shí)隨著我國(guó)社會(huì)和人口日趨老齡化，老年人群服用和使用藥品種類(lèi)和數(shù)量日益增加，用藥后不良反應(yīng)和毒副作用逐漸顯現(xiàn)出來(lái)，引發(fā)DILI的報(bào)道也越來(lái)越多。但DILI癥狀發(fā)生率低，且缺乏特異性[3，4]，常易誤診為病毒性肝炎或肝硬化。同時(shí)，醫(yī)務(wù)工作者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，若能早期識(shí)別DILI，停用相應(yīng)肝損傷藥物，病變?？赡孓D(zhuǎn)[5，6]。故尋找合適的DILI診斷方法意義重大。下面對(duì)目前國(guó)內(nèi)外DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展做一綜述。

1 國(guó)外診斷標(biāo)準(zhǔn)概述

近30年來(lái)，關(guān)于DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷修正、更新與發(fā)展。1978年，日本首先提出DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1981年Naranjo不良反應(yīng)量表應(yīng)用于DILI的診斷。1988年國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)組織相關(guān)專(zhuān)家在Danan等提出的急性DILI歐洲共識(shí)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，制定了Danan方案。1993年Danan在國(guó)際共識(shí)會(huì)議上進(jìn)行改良，提出了RUCAM方案。1997年Maria等提出了較簡(jiǎn)捷的改良方案，即Maria標(biāo)準(zhǔn)。2004年在美國(guó)消化疾病周（Digestive Disease Week，DDW）會(huì)議上，日本肝病學(xué)會(huì)提出DDW-Japan新標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.1 日本指南1978年，日本“藥物與肝”研究會(huì)提出了一個(gè)DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)的雛型，其內(nèi)容包括服藥后出現(xiàn)肝損時(shí)間、初發(fā)癥狀、嗜酸性粒細(xì)胞或白細(xì)胞計(jì)數(shù)、藥物敏感試驗(yàn)及再用藥情況等5項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)，并建立了確診和疑診的標(biāo)準(zhǔn)。該診斷標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)為當(dāng)時(shí)提供了客觀的診斷依據(jù)，但因當(dāng)時(shí)丙型肝炎的實(shí)驗(yàn)診斷尚未在臨床開(kāi)展，因此標(biāo)準(zhǔn)具有一定的缺陷，且該方案最初主要是針對(duì)臨床比較明顯的過(guò)敏（免疫）特異質(zhì)性制定的。

1.2 Naranjo不良反應(yīng)量表Naranjo評(píng)分表是通過(guò)10個(gè)問(wèn)題了解患者在用藥前后的變化并進(jìn)行評(píng)分，考慮到藥物毒性客觀證據(jù)、給藥和發(fā)病的時(shí)序、藥物濃度與劑量相關(guān)性及患者之前用藥經(jīng)驗(yàn)等，根據(jù)分值評(píng)估患者藥物不良反應(yīng)的可能。但它并非針對(duì)DILI，而是診斷藥物性不良反應(yīng)的評(píng)分量表，故缺乏特異性。未嚴(yán)格按照肝臟損傷的類(lèi)型定義，未考慮危險(xiǎn)因素及藥物之間的相互作用。一些在Naranjo中著重強(qiáng)調(diào)的部分無(wú)相關(guān)性，因?yàn)樵u(píng)分系統(tǒng)形成于評(píng)估預(yù)測(cè)藥物潛在的不良反應(yīng)量表中，故當(dāng)Naranjo評(píng)估肝臟不良反應(yīng)時(shí)，缺乏有效性和可重復(fù)性。有學(xué)者研究認(rèn)為Danan評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)該會(huì)更有可信度和可重復(fù)性，特別是對(duì)于復(fù)雜病例。研究表明Naranjo評(píng)分系統(tǒng)在評(píng)價(jià)肝毒性因果關(guān)系方面敏感性較低（54%），陰性預(yù)測(cè)值也較差（29%），區(qū)分嚴(yán)重性相鄰等級(jí)的能力有限[8]。

1.3 Danan方案1988年Danan等提出了急性DILI歐洲共識(shí)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)，隨后國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)（CIOMS）組織相關(guān)專(zhuān)家制訂了DILI標(biāo)準(zhǔn)定義、分類(lèi)及因果關(guān)系評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，即Danan方案[9]。Danan方案共分為4項(xiàng)：（1）用藥與癥狀之間時(shí)間界定；（2）停藥規(guī)定時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶變化；（3）排除其他肝病可能；（4）再次用藥情況。該標(biāo)準(zhǔn)不僅確立了用藥到出現(xiàn)癥狀的時(shí)間還界定了停藥后規(guī)定時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)下降的程度來(lái)判斷診斷DILI的可靠程度，而且在時(shí)間的界定上還區(qū)分了肝損傷型和膽汁淤積[10]。同時(shí)也涉及到再次用藥反應(yīng)及排除其他診斷。

1.4 RUCAM方案RUCAM（Roussel Uclaf causatity assessment method）方案為改良Danan方案[11]，又稱(chēng)ICM標(biāo)準(zhǔn)。它是1993年Danan等進(jìn)一步將Danan標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，分別在服藥后發(fā)病時(shí)間、病程、藥物副反應(yīng)的危險(xiǎn)因素、伴隨用藥、排除因素、藥物既往有無(wú)肝損報(bào)告和再用藥反應(yīng)等7個(gè)方面進(jìn)行各自量化評(píng)分，按照累計(jì)分?jǐn)?shù)大小，將DILI的因果關(guān)系評(píng)價(jià)分為高度提示、提示、符合、不確定和無(wú)關(guān)5個(gè)等級(jí)，提高了DILI關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性和可操作性。2009年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院在DILI專(zhuān)題討論會(huì)上建議將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性評(píng)估設(shè)為以下6個(gè)可信度：明確、高度可能、很可能、可能、不可能及信息不充分。RUCAM評(píng)分系統(tǒng)是目前應(yīng)用最廣泛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在實(shí)際使用中發(fā)現(xiàn)此量表易混淆且有不同的理解。近年在一項(xiàng)評(píng)估RUCAM表用于診斷藥物性肝病的研究中，同一專(zhuān)家在診斷DILI的前后5個(gè)月的二次打分中，其可靠度僅為54%，因此，使用RUCAM表針對(duì)DILI的研究中尚存在問(wèn)題[12，13]。

1.5 Maria標(biāo)準(zhǔn)Maria標(biāo)準(zhǔn)又稱(chēng)臨床診斷量表（clinical diagnostic scale，CDS）評(píng)分系統(tǒng)。它是1997年Maria等改良后的新診斷標(biāo)準(zhǔn)表[14]。該標(biāo)準(zhǔn)在用藥與肝損的時(shí)間關(guān)系（包括用藥-癥狀，停藥-癥狀及停藥-恢復(fù)）、除外因素、肝外癥狀、再用藥反應(yīng)和藥物致肝損傷的報(bào)告統(tǒng)計(jì)等項(xiàng)目上進(jìn)行各自量化評(píng)分，以期提高診斷的準(zhǔn)確性和可操作性。Maria評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)從時(shí)限及評(píng)分分值設(shè)置上均有別于RUCAM方案，同時(shí)加入了肝外臨床表現(xiàn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 DDW-Japan新標(biāo)準(zhǔn)2004年DDW會(huì)議上日本肝病學(xué)會(huì)提出了新標(biāo)準(zhǔn)，在RUCAM方案基礎(chǔ)上增加藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)，其他評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)均與RUCAM方案相仿。方法是分離外周血單核細(xì)胞，暴露于某種藥物，檢測(cè)淋巴細(xì)胞增殖情況，并根據(jù)這一客觀指標(biāo)提出臨床量表DDW-J，日本學(xué)者認(rèn)為該量表用于DILI的患者比RUCAM評(píng)分系統(tǒng)敏感性更高，但目前尚缺乏大樣本量的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。還有研究認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)中加入白細(xì)胞遷移試驗(yàn)會(huì)進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性[15，16]。

2 我國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 常用診斷標(biāo)準(zhǔn)我國(guó)常用診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]是在1978年日本標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加了如下內(nèi)容：（1）有肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)淤膽的病理改變和臨床表現(xiàn)；（2）病毒性肝炎血清標(biāo)志物均為陰性；（3）有藥源性肝損害史。但是對(duì)于藥物淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，在我國(guó)很少開(kāi)展。故根據(jù)我國(guó)具體情況該項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)意義不大。

2.2 國(guó)內(nèi)新標(biāo)準(zhǔn)2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組在總結(jié)了國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院DILI資料并參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)提出了急性DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)內(nèi)新標(biāo)準(zhǔn)）。根據(jù)診斷線索（排除其他病因，血清學(xué)指標(biāo)變化有時(shí)序性，符合藥物已知不良反應(yīng)）列出3種DILI的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)即：診斷標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和疑似病例。并指出對(duì)于疑似病例則應(yīng)采用RUCAM評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行量化評(píng)估。有研究指出，應(yīng)用國(guó)內(nèi)新標(biāo)準(zhǔn)診斷急性藥物性肝損害較國(guó)內(nèi)常用標(biāo)準(zhǔn)更接近臨床實(shí)際[18]。

3 輔助檢查

3.1 肝臟活檢肝組織病理活檢價(jià)值有限，大多數(shù)情況下DILI的病理缺乏特異性。但肝活檢可能提供肝損害病因的進(jìn)一步線索，例如匯管區(qū)擴(kuò)張，嗜酸性粒細(xì)胞增多，肉芽腫，呈帶狀或者塊狀壞死以及膽汁淤積增加[19]。嗜酸性粒細(xì)胞或肉芽腫可能提示藥物反應(yīng)。目前肝臟活檢的主要價(jià)值在于可明確肝臟病變類(lèi)型，排除其他原因引起的肝臟損傷[20，21]，活檢提示肝臟壞死預(yù)后不良[22]。

3.2 其他近年來(lái)超聲診斷DILI的研究已有所突破，有研究表明，門(mén)靜脈增寬是診斷早期DILI的一個(gè)客觀指標(biāo)，長(zhǎng)期服藥門(mén)靜脈增寬占62%，而肝臟回聲增加僅占24%[23]。趙大偉研究DILI的多層螺旋CT影像表現(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)當(dāng)肝內(nèi)出現(xiàn)肝細(xì)胞的灶性壞死時(shí)，CT表現(xiàn)具有一定的特征性[24]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明DILI在MRI表現(xiàn)無(wú)特異性，但MRI可發(fā)現(xiàn)由于肝細(xì)胞變性（濁腫或水樣變性）引起的T2W1肝實(shí)質(zhì)信號(hào)增高及門(mén)脈周?chē)[，對(duì)肝損傷有高度的敏感性，對(duì)急性DILI鑒別診斷具有一定價(jià)值，有助于了解急性DILI的發(fā)展進(jìn)程[25]。

圖1 DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展演變

4 不同診斷標(biāo)準(zhǔn)之比較

我國(guó)常用DILI標(biāo)準(zhǔn)沿用1978年日本標(biāo)準(zhǔn)并增加了部分內(nèi)容。RUCAM評(píng)分系統(tǒng)既繼承了Danan標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)肝損害評(píng)價(jià)的相關(guān)因素（停藥后肝酶變化等）又加入了Naranjo標(biāo)準(zhǔn)中的評(píng)分系統(tǒng)，使評(píng)價(jià)過(guò)程變得更為客觀。同時(shí)RUCAM評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)增加了自身的特點(diǎn)，如將“排除其他原因”更加具體化，排除病毒性肝炎、膽道阻塞、酒精性肝病、巨細(xì)胞、EB及單純皰疹等病毒感染，將危險(xiǎn)因素具體化為飲酒、妊娠、年齡，并且將藥物是否已知具有肝毒性相關(guān)證據(jù)作為一個(gè)指標(biāo)列入評(píng)分系統(tǒng)中，這也體現(xiàn)了循證醫(yī)學(xué)的具體應(yīng)用。但RUCAM評(píng)分系統(tǒng)在臨床工作中操作起來(lái)較為繁瑣，可重復(fù)性較低。Maria評(píng)分系統(tǒng)克服RUCAM評(píng)分系統(tǒng)的缺點(diǎn)，變得相對(duì)簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)。2001年Lucena對(duì)RUCAM方案和Maria評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了回顧性評(píng)價(jià)，兩者對(duì)免疫機(jī)制引起的DILI評(píng)價(jià)相關(guān)性較好，而對(duì)特異質(zhì)代謝機(jī)制引起的肝損害評(píng)價(jià)差異較大，對(duì)暴發(fā)性肝功能衰竭或死亡病例的評(píng)價(jià)差異更大。該研究結(jié)果表明，RUCAM方案有較強(qiáng)的辨別能力，評(píng)價(jià)結(jié)果更接近一般臨床判斷和專(zhuān)家意見(jiàn)[26]。Maria診斷表雖簡(jiǎn)單易行，但對(duì)長(zhǎng)潛伏期藥物反應(yīng)、膽汁淤積型肝損傷，以及停藥后演變?yōu)槁曰蛩劳霾±仍u(píng)價(jià)尚有不足。也有學(xué)者在比較Danan標(biāo)準(zhǔn)與Maria標(biāo)準(zhǔn)研究中指出Maria診斷價(jià)值小于Danan。兩種DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)具有較好的一致性，Maria評(píng)分較敏感，但其特異性有待提高[27]。2004年出現(xiàn)的DDW-J基本包含了RUCAM評(píng)分系統(tǒng)的所有方面，并在此基礎(chǔ)上增加了藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)。就藥物淋巴刺激試驗(yàn)是否有價(jià)值的問(wèn)題，我國(guó)學(xué)者陳成偉等研究發(fā)現(xiàn)其符合藥物特異性肝臟免疫損傷機(jī)制，并避免了體內(nèi)藥物試驗(yàn)再損傷的風(fēng)險(xiǎn)，是目前惟一的體外檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的試驗(yàn)，因而是一項(xiàng)有價(jià)值的研究，值得在臨床上推薦應(yīng)用[28]。也有學(xué)者對(duì)RUCAM與DDW-J系統(tǒng)進(jìn)行比較證實(shí)后者敏感性較強(qiáng)但特異性不夠理想[29]。就RUCAM評(píng)分與Naranjo評(píng)分比較而言，兩者具有相似的準(zhǔn)確性，而RUCAM具有更好的再現(xiàn)性并且能夠提供更確切的數(shù)據(jù)，但結(jié)果受到記錄者和資料質(zhì)量的影響[30]。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)中存在的問(wèn)題

5.1 “再激發(fā)”的問(wèn)題在上述所有診斷標(biāo)準(zhǔn)中都列出重復(fù)用藥后患者是否再次出現(xiàn)肝損害，說(shuō)明此項(xiàng)依據(jù)的重要性，但用藥再激發(fā)反應(yīng)無(wú)疑是有害的，亦不符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，不宜在臨床實(shí)踐中應(yīng)用。但有的藥物可能必須再次使用，否則將造成比停藥更嚴(yán)重的后果，此時(shí)則可以評(píng)價(jià)該藥的肝臟毒性，明確DILI的診斷。

5.2 “排除其他因素”的問(wèn)題除1978年最早的日本診斷標(biāo)準(zhǔn)（當(dāng)時(shí)不存在病毒性肝炎血清檢測(cè)），其余診斷均需要排除其他肝病。這說(shuō)明在診斷DILI過(guò)程中排除其他原因?qū)е赂闻K損害是必要的，但隨之面臨的問(wèn)題：（1）引起肝損傷的原因很多，如肝膽疾病，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、膽結(jié)石膽汁淤積、原發(fā)性膽汁性肝硬化、血吸蟲(chóng)性肝硬化、肝癌等，自身免疫性疾病，遺傳和代謝性疾病，肝臟血液循環(huán)障礙等，有時(shí)還需要排除血色病、肝豆核變性、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥，不僅耗時(shí)且費(fèi)用高，故將上述疾病都排除似不切實(shí)際。（2）單純的“除外其他原因的肝損傷”將導(dǎo)致阻斷對(duì)合并癥即“兩元論”解釋病情的診斷思路，有可能降低診斷DILI敏感性漏診。一些學(xué)者對(duì)DILI患者的診斷情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)很多病例伴有原發(fā)性肝病[31]。有報(bào)道認(rèn)為合并乙肝、丙肝或者艾滋等病毒感染可提高肝臟對(duì)藥物損傷的敏感性，使發(fā)病率上升，那么病毒感染應(yīng)視為DILI的排除標(biāo)準(zhǔn)還是易患因素？也就是說(shuō)在上述幾種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中發(fā)現(xiàn)上述病毒陽(yáng)性應(yīng)該加分還是減分？臨床醫(yī)生應(yīng)培養(yǎng)自身對(duì)具體病例的體會(huì)認(rèn)知，既要學(xué)會(huì)摸索原發(fā)性肝病發(fā)展規(guī)律、藥物與肝損傷之間聯(lián)系，又要因個(gè)體患者側(cè)重點(diǎn)不同，達(dá)到“同病異治”。（3）某些藥物誘導(dǎo)的肝炎與自身抗體相關(guān)，從而表面類(lèi)似自身免疫性肝病[32]。當(dāng)肝膽成像膽總管擴(kuò)張時(shí)藥物引起膽汁淤積需要考慮。肝外特征，例如皮疹，嗜酸性粒細(xì)胞及其他器官受累牽連藥物不良反應(yīng)，但是由于這些特征僅在少數(shù)情況下出現(xiàn)，故對(duì)診斷與鑒別診斷價(jià)值有限。對(duì)于個(gè)別藥物誘導(dǎo)的肝臟疾病的特異性診斷試驗(yàn)還不能使用，但是在劑量依賴(lài)性的肝毒性，比如對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林，血藥濃度可能會(huì)有幫助[15]。目前鑒別是藥物引起自身免疫性肝病還是以自身免疫性為主的DILI仍很困難[33]。

5.3 藥物與癥狀發(fā)生及停藥后癥狀消失的時(shí)序性問(wèn)題幾乎所有標(biāo)準(zhǔn)都非常重視用藥時(shí)間和發(fā)現(xiàn)癥狀或者檢查異常的時(shí)間界定及停藥后癥狀或者肝酶恢復(fù)的時(shí)序性，說(shuō)明明確用藥和肝損害的因果關(guān)系也同樣重要。肝損傷和藥物應(yīng)用之間存在以下5種時(shí)間關(guān)系[28]：（1）用藥前已存在的肝損傷；（2）用藥后極短時(shí)問(wèn)內(nèi)發(fā)生肝損傷；（3）用藥后較長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生肝損傷；（4）停藥后短時(shí)間內(nèi)發(fā)生肝損傷；（5）停藥后較長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生肝損傷。判斷上述關(guān)系的目的無(wú)非是確定肝損傷是否處在可疑藥物潛伏期內(nèi)，而潛伏期的長(zhǎng)短與藥物的類(lèi)別有關(guān)。研究表明，大多數(shù)藥物在初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期在4～90天內(nèi)，但部分藥物代謝時(shí)間較長(zhǎng)，如胺碘酮導(dǎo)致肝損傷的潛伏期可以很長(zhǎng)，故該條診斷標(biāo)準(zhǔn)也要根據(jù)具體情況劃定時(shí)間界限，單純的依據(jù)4～90天顯然是錯(cuò)誤的，而且目前沒(méi)有相關(guān)報(bào)道證實(shí)再次服藥的潛伏期與前次情況一致。這提醒我們?cè)谂R床工作中應(yīng)該詳細(xì)了解病史和藥代動(dòng)力學(xué)，追蹤到用藥的具體細(xì)節(jié)，才有利于更好的解釋患者的病因。另外，停藥至肝損傷恢復(fù)時(shí)間也是良好的診斷依據(jù)。

5.4 診斷預(yù)后評(píng)估DILI預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，判斷患者是否會(huì)引起嚴(yán)重肝損傷和肝功能障礙是臨床需考慮的問(wèn)題。Hyman Zimmerman提出的Hy's規(guī)則，即患者如出現(xiàn)ALT≥3×正常值上限（Upper limit of normal，ULN）+總膽紅素≥2×ULN，則通常提示預(yù)后不良，移植前急性肝衰竭的病死率達(dá)10%～50%。Hy's規(guī)則已被美國(guó)FDA非正式的作為藥物引起肝損傷的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以識(shí)別可能引起嚴(yán)重肝損傷的藥物[23]。研究指出藥物引起的肝細(xì)胞損傷型比膽汁淤積型預(yù)后差[34]。

5.5 其他在臨床上很多患者在服用藥物后會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶超過(guò)正常范圍，但低于國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)對(duì)肝損傷的臨床生化指標(biāo)的界定值（高于ULN2倍以上）。這些患者一般都缺乏肝臟組織學(xué)檢查的證據(jù)。對(duì)這部分患者，尤其是需要長(zhǎng)期使用某些藥物時(shí)，是否應(yīng)該停藥或減量服藥的問(wèn)題，常常令臨床醫(yī)師困惑。就目前情況判斷，多數(shù)醫(yī)生會(huì)選擇停藥處理，但缺乏臨床指南指導(dǎo)，故仍需對(duì)DILI進(jìn)行長(zhǎng)期大量的流行病學(xué)調(diào)查，并在臨床工作中不斷改進(jìn)與完善DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

6 小結(jié)

雖然目前國(guó)內(nèi)外有多種藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn),但目前仍缺乏行之有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)[35]，這與藥物性肝損害本身復(fù)雜的特性以及缺乏對(duì)其機(jī)制的了解有關(guān)，也與目前仍缺乏該病系統(tǒng)的數(shù)據(jù)資料有關(guān)[36]，故更需要我們不懈努力繼續(xù)探索更為嚴(yán)謹(jǐn)和準(zhǔn)確度較高的診斷標(biāo)準(zhǔn)為臨床工作服務(wù)。

[1]Leise MD，Poterucha JJ，Talwalkar JA.Drug-induced liver injury.Mayo Clin Proc，2014，89:95-106.

[2]Lazarou J，Pomeranz BH，Corey PN.Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients:a meta-analysis of prospective studies.JAMA，1998，279:1200-1205.

[3]Wai CT.Presentation of drug-induced liver injury in Singapore.Singapore Med J，2006，47:116-120.

[4]Lopez AM，Hendrickson RG.Toxin-induced hepatic injury.E-merg Med Clin North Am，2014，32:103-125.

[5]Hussaini SH，F(xiàn)arrington EA.Idiosyncratic drug-induced liver injury:an overview.Expert Opin Drug Saf，2007，11:673-684.

[6]Giordano CM，Zervos XB.Clinical manifestations and treatment of drug-induced hepatotoxicity.Clin Liver Dis，2013，17:565-573.

[7]Watanabe M，Shibuya A.Validity study of a new diagnostic scale for drug-induced liver injury in Japan-comparison with two previous scales.Hepatol Res，2004，30:148-154.

[8]García-Cortés M，Lucena MI，Pachkoria K，et al.Evaluation of naranjo adverse drug reactions probability scale in causality assessment of drug-induced liver injury.Aliment Pharmacol Ther，2008，27:780-789.

[9]Danan G.Causality assessment of drug-induced liver injury.J Hepatol，1988，7:132-136.

[10]Standardization of definitions and criteria of causality assessment of adverse drug reactions.Drug-induced liver disorders: report of an international consensus meeting.Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol，1990，28:317-22.

[11]Danan G，Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs-I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries.J Clin Epidemiol.1993，46:1323-1330.

[12]Rochon J，Protiva P，Seeff LB，et al.Reliability of the roussel uclaf causality assessment method for assessing causality in drug-induced liver injury.Hepatology，2008，48:1175-1183.

[13]García-Cortés M，Stephens C，Lucena MI，et al.Causality assessment methods in drug induced liver injury:Strengths and weaknesses.J Hepatol，2011，55:683-691.

[14]Maria VA，Victorino RM.Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis.Hepatology，1997，26:664-669.

[15]Usui K，Oda Y，Kubota R，et al.Clinical application of the leukocyte migration test and new diagnostic criteria for identifying causative agents in patients with drug-induced liver injury.Hepatogastroenterology，2007，54:1752-1757.

[16]Saito M，Yagi M，Uno K，et al.Comparative study of the usefulness of the drug-induced lymphocyte stimulation test and theleukocyte migrationtestindrugallergies.BiolPharm Bull，2008，31:299-304.

[17]萬(wàn)瑜，楊冬華.藥物性肝損害診治研究近況.新醫(yī)學(xué)，2005，6：476-477.

[18]劉思純，馬博.兩種急性藥物性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)及臨床應(yīng)用比較-附202例報(bào)告.新醫(yī)學(xué)，2009，40:21-23.

[19]JuHY，Jang JY，JeonqSW，etal.Theclinicalfeaturesof drug-induced liver injury observed through liver biopsy:focus on relevancy to autoimmune hepatitis.Clin Mol Hepatol，2012，18:213-218.

[20]Grant LM，Rockey DC.Drug-induced liver injury.Curr Opin Gastroenterol，2012，28:198-202.

[21]Teschke R，F(xiàn)renzel C.Drug induced liver injury:do we still need a routine liver biopsy for diagnosis today Ann Hepatol，2013-2014，13:121-126.

[22]Bjornsson E，Kalaitzakis E，Olsson R.The impact of eosinophilia and hepatic necrosis on prognosis in patients with drug-induced liver injury.Aliment Pharmacol Ther，2007，25:1411-1421.

[23]唐岸柳，沈守榮，賀達(dá)仁.藥物性肝損害的診斷思維.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)（臨床決策論壇版），2009，30：63-65.

[24]宋文艷，趙大偉，陳煜，等.藥物性肝損害的多層螺旋CT影像表現(xiàn).中華放射學(xué)雜志，2010，44：1171-1175.

[25]趙新湘，馬悅，王家平，等.急性藥物性肝損傷MRI診斷價(jià)值探討.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2011，22：665-667.

[26]Lucena MI，Camargo R，Andrade RJ，et al.Comparison of two clinical Scales for causality assessment in hepatotoxicity.Hepatology，2001，33:123-130.

[27]于濤，文卓夫.兩種藥物性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比研究.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2007，17：1257-1259.

[28]陳高艷，陳成偉，傅青春，等.藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)及其在藥物性肝病診斷中的應(yīng)用.中華肝臟病雜志，2012，20：190-192.

[29]Iwasa M，Zeniya M，Kumagi T，et al.Modified diagnostic criteria of drug-induced liver injury proposed by the international consensus meeting.Hepatogastroenterology，2005，52:869-874.

[30]Miljkovic MM，Dobric S，Dragojevic-Simic V.Accuracy and reproducibility of two scales in causality assessment of unexpected hepatotoxicity.J Clin Pharm Ther，2012，37:196-203.

[31]Michaut A，Moreau C，Robin MA，et al.Acetaminophen-induced liver injury in obesity and nonalcoholic fatty liver disease.Liver Int，2014，28:10.1111.

[32]Kancherla D，Gajendran M，Vallabhaneni P，et al.Metronidazole inducedliver injury:a rare immune mediated drug reaction. Case Rep Gastrointest Med，2013:568193.

[33]苗琪，馬雄.自身免疫性肝炎與藥物性肝損傷：鑒別診斷和處理.中華肝臟病雜志，2012，5：327-329.

[34]Zinmlerman HJ.Drug-induced liver disease.Clin Liver Dis，2000，4:73-96.

[35]Teschke R，F(xiàn)renzel C，Wolff A，et al.Drug induced liver injury: accuracyofdiagnosisinpublishedreports.AnnHepatol，2014，13:248-55.

[36]Chen M，Bisgin H，Tong L，et al.Toward predictive models for drug-induced liver injury in humans:are we there yet Biomark Med，2014，8:201-213.

（收稿：2014-03-5）

（校對(duì)：張駿飛）

Progress in the diagnosis of drug-induced liver injury

Wang Qingqing,Hu Xiaona,BaoZhijun.Department of Gastroenterol-ogy,Huadong Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

Drug-induced liver injury(DILI)refers to varying degrees of liver damage which caused by the drug itself or its metabolites.In recent years,there has been an increasing number of reports about DILI.However,it is often misdiagnosed for the low incidence of DILI symptoms and lack of specificity.There are various diagnostic criteria of DILI in different countries.So it is of great significance to compare the advantages and disadvantages of these criteria and to find the best diagnostic strategy for early treatment and prognosis of DILI.

Drug-induced liver injury;Diagnostic criteria;Progress

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.032

200040上海市復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科

王青青，女，26歲，碩士研究生。主要從事藥物性肝損害研究。E-mail:11211280021@fudan.edu.cn

保志軍，Email:xinyi8681@sina.com