小劑量奧曲肽治療肝硬化頑固性腹水33例臨床療效及安全性分析

徐靜，汪茂榮，盛云峰，耿家寶，謝芳，董源，隋云華

·短篇論著·

小劑量奧曲肽治療肝硬化頑固性腹水33例臨床療效及安全性分析

徐靜，汪茂榮，盛云峰，耿家寶，謝芳，董源，隋云華

目的探討小劑量奧曲肽治療肝硬化頑固性腹水的療效及安全性。方法將符合肝硬化頑固性腹水診斷的住院患者隨機(jī)分為兩組，給予對(duì)照組利尿、補(bǔ)充白蛋白及支持等常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用奧曲肽注射液0.1 mg皮下注射，1次/8 h，療程為2 w。分別觀察兩組治療前后患者的癥狀，記錄其體質(zhì)量、腹圍、24 h尿量及血清鈉、鉀、空腹血糖、尿素氮及血肌酐（serum creatinine,sCr）的變化。結(jié)果在治療結(jié)束時(shí)，33例治療組患者總有效率達(dá)63.6%，28例對(duì)照組患者為46.4%（P＜0.05）；治療組患者體質(zhì)量、腹圍和24 h尿量分別為（62.1±5.7）kg、（86.0±7.4）cm和（2478±512）ml，而對(duì)照組則分別為（68.3±5.6）kg、（92.6±5.3）cm和（1860±230）ml（P＜0.05）；兩組空腹血糖、電解質(zhì)及腎功能比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)論小劑量奧曲肽可提高肝硬化頑固性腹水治療的療效，且副反應(yīng)少，安全性高。

頑固性腹水；奧曲肽；療效；安全性

腹水為失代償期肝硬化患者常見(jiàn)的臨床癥狀。由于存在門靜脈高壓、低蛋白血癥及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)失調(diào)等眾多因素[1]，失代償期肝硬化患者的腹水會(huì)反復(fù)發(fā)生，后期可出現(xiàn)頑固性腹水，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。2006年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)對(duì)頑固性腹水的定義為：①限鈉飲食及大劑量的利尿劑（每日螺內(nèi)酯400mg和呋塞米160mg）治療無(wú)效；②治療性腹穿后腹水復(fù)發(fā)迅速[2]。因利尿劑的嚴(yán)重副作用，如電解質(zhì)紊亂、肝腎綜合征等，妨礙了應(yīng)用有效劑量的利尿劑治療導(dǎo)致腹水不能消除或消除后很快復(fù)發(fā)，也歸結(jié)為頑固性腹水[3，4]。對(duì)于頑固性腹水，一般采用在常規(guī)利尿治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用經(jīng)頸靜脈門體分流術(shù)（transjular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）或腹腔靜脈分流、腹水濃縮回輸及Denver管引流等。近年，隨著干細(xì)胞肝臟移植和肝移植等技術(shù)的應(yīng)用，使得頑固性性腹水的治療獲得了較好的療效[5，6]。但這些技術(shù)的開展不僅費(fèi)用高，多有創(chuàng)傷痛苦，且存在供肝來(lái)源困難等問(wèn)題[7，8]。目前，用于治療頑固性腹水的藥物研究較多的有多巴胺、卡托普利、酚妥拉明以及丹參等具有活血化瘀作用的中成藥，但因起效緩慢，對(duì)血壓影響較大，限制了臨床應(yīng)用[9，10]。作為生長(zhǎng)抑素同類物的奧曲肽，具有降低門靜脈壓力的作用，在治療食道、胃底靜脈曲張破裂出血方面已取得了較好的療效，但用其治療頑固性腹水的研究較少。本文采用前瞻性研究方法，對(duì)我科近3年收治的33例頑固性腹水患者給予小劑量奧曲肽治療，取得了良好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象2011年12月至2013年12月在我中心住院的肝硬化伴頑固性腹水患者61例，男性49例，女性12例；平均年齡為（53.2±12.8）歲。肝硬化病因?yàn)楦窝赘斡不?9例，酒精性肝硬化11例，血吸蟲性肝硬化1例。符合2006年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)實(shí)踐指南提出的頑固性腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并符合以下入選條件：①腹水發(fā)生的次數(shù)大于2次且出現(xiàn)腹水的時(shí)間大于半年；②B超示肝硬化，門靜脈寬度大于1.2 cm；③治療前1周內(nèi)未出現(xiàn)過(guò)上消化道出血，未發(fā)生肝性腦病，未合并感染或感染得到控制；④sCr小于正常值2倍，ALB大于35 g/L，尿蛋白陰性。排除合并肝癌以及伴有心血管、呼吸、消化、神經(jīng)、泌尿等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。將61例患者隨機(jī)分為基礎(chǔ)治療組和奧曲肽治療組，兩組一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法給予對(duì)照組患者低鹽飲食、限制水?dāng)z入、利尿劑、白蛋白及保肝等基礎(chǔ)治療；奧曲肽治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用醋酸奧曲肽注射液（益譜檸，成都天臺(tái)山制藥有限公司）0.1 mg皮下注射，1次/8 h，治療2 w。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)顯效：腹脹緩解，腹水完全消退，腹部B超檢查提示腹腔無(wú)液性暗區(qū)；有效：一般狀況改善，食欲增加，尿量增加，腹水大部分消退，腹部B超檢查示有少量液性暗區(qū)；無(wú)效：不符合以上指征者，或腹水不減或增多，臨床癥狀加重者。

1.4 觀察項(xiàng)目測(cè)量?jī)山M患者治療前后的腹圍、24 h尿量、體質(zhì)量；使用日立7600全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑（日本和光純藥WAKO）檢測(cè)空腹血糖、血清鈉及血清鉀、BUN和sCr。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效情況在治療2 w后，兩組療效比較有顯著性差異（P＜0.05，表1）。

表1 兩組治療后臨床療效（%）比較

2.2 兩組患者治療前后監(jiān)測(cè)指標(biāo)的比較在治療前，兩組各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著性差異，具有可比性（P＞0.05）；在治療后，治療組患者體質(zhì)量下降、尿量增加及腹圍減少等變化均較對(duì)照組明顯，具有顯著性差異（P＜0.05，表2、表3）。

表2 兩組患者治療前后監(jiān)測(cè)指標(biāo)（）的比較

表2 兩組患者治療前后監(jiān)測(cè)指標(biāo)（）的比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

體質(zhì)量（kg）腹圍（cm）24 h尿量（ml）對(duì)照組治療前72±8.796±7.81280±450治療后68.3±5.692.6±5.31860±230治療組治療前74.3±6.694.5±91340±352治療后62.1±5.7①86.0±7.4①2478±512①

表3 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)（）的比較

表3 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)（）的比較

血清鈉（mmol/L）血清鉀（mmol/L）BUN（mmol/L) sCr（μmol/L）血糖（mmol/L）對(duì)照組治療前132.2±3.83.7±0.69.2±7.198.4±45.86.1±1.2治療后133.7±2.73.5±0.39.9±6.5103.2±51.9 5.6±1.4治療組治療前133.0±3.73.6±0.310.1±6.7 95.5±54.85.7±1.3治療后134.5±2.03.4±0.410.6±5.9 97.5±58.65.4±0.9

3 討論

失代償期肝硬化患者常常因?yàn)楦顾≡?，初次出現(xiàn)的腹水或腹水量較少時(shí)，通過(guò)利尿、限鈉、補(bǔ)充白蛋白等治療，大多數(shù)可完全消退。部分肝硬化晚期患者由于嚴(yán)重門靜脈高壓、反復(fù)腹水、難以糾正的低蛋白血癥、感染、低鈉血癥及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常等因素的存在，常規(guī)的利尿、補(bǔ)充白蛋白、抗感染等治療效果不佳，導(dǎo)致腹水難以消退，從而成為頑固性腹水[11]。在頑固性腹水形成的眾多因素中，門靜脈高壓的存在和加重是其根本原因[1]。如何降低門靜脈壓力使得腹水的生成減少，從而達(dá)到治療頑固性腹水的目的，已成為目前研究頑固性腹水治療方法的一個(gè)熱點(diǎn)，主要集中在TIPS、腹腔靜脈分流等手術(shù)治療方面，而對(duì)安全有效的藥物治療研究相對(duì)較少。

奧曲肽的一個(gè)重要特性是其可以選擇性地減少門靜脈及其側(cè)支循環(huán)的血流量和壓力，并能抑制胰高血糖素的分泌和拮抗胰高血糖素對(duì)內(nèi)臟血管的擴(kuò)張作用，從而具有降低門靜脈壓力的作用，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于肝硬化門靜脈高壓引起的食道、胃底靜脈曲張破裂出血的治療。

本研究通過(guò)對(duì)肝硬化晚期頑固性腹水患者的分組研究表明，在給予肝硬化頑固性腹水患者常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用小劑量奧曲肽治療2 w，與未加用奧曲肽治療的對(duì)照組相比，患者體質(zhì)量下降、腹圍縮小及24 h尿量增加等變化明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示奧曲肽治療能明顯改善患者的腹脹癥狀，加速腹水的消退，與黎麗[12]、牛福玉[13]及王宏彬[14]等人報(bào)道的一致。在整個(gè)治療過(guò)程中，奧曲肽治療組與基礎(chǔ)治療對(duì)照組相比，電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率無(wú)明顯增加，對(duì)血糖及腎功能無(wú)明顯影響，提示奧曲肽的治療安全性較好。本研究表明，奧曲肽治療頑固性腹水，臨床使用方便、費(fèi)用低，安全有效，可作為頑固性腹水病人治療的一個(gè)選擇。

本研究中無(wú)論是奧曲肽治療組，還是對(duì)照組均存在不少無(wú)效患者，分析其原因發(fā)現(xiàn)，此部分患者共同特點(diǎn)為腹水出現(xiàn)的次數(shù)多在3次以上，持續(xù)時(shí)間多超過(guò)2個(gè)月，同時(shí)合并腎功能的損害，對(duì)治療的反應(yīng)差。近年來(lái)，新型利尿劑托伐普坦治療有一定的療效，可進(jìn)一步關(guān)注，但頑固性腹水的根本原因在于肝硬化晚期，患者正常肝臟組織大部分被纖維組織所替代，如果肝臟組織不能再生，將難以恢復(fù)肝臟的功能，從而不能改善頑固性腹水的治療結(jié)局，最終可能還將依賴肝移植治療以根本解決患者的治療和預(yù)后。

[1]范開春，程留芳.肝硬化腹水的發(fā)生機(jī)制.中華肝臟病雜志, 2003，11：180.

[2]Moore KP，Aithal GP.Guidelines on the management of ascites in cirrhosis.Gut，2006，55，l-12.

[3]郝建宇，楊立新.肝硬化腹水病人的處理-美國(guó)肝病學(xué)會(huì)實(shí)踐指南相關(guān)問(wèn)答.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2007，27（8）：567-570.

[4]Runyon BA.Practice Guidelines Committee，American Association for the study of Liver Diseases(AASLD).Management of adult patients with ascites due to cirrhosis.Hepatology.2004，39（3）: 841-856.

[5]劉紅虹，羅生強(qiáng)，福軍亮，等.肝硬化頑固性腹水的治療新進(jìn)展.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（4）:317-319.

[6]黃麗雯，劉黎，周健.干細(xì)胞移植治療肝硬化頑固性腹水的療效觀察.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2011，20（3）：237-239.

[7]楊曉筠，文倩，仲英娜，等.腹水超濾濃縮腹腔回輸治療頑固性腹水臨床觀察.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（5）：371-372.

[8]蔣兆龍，顧生旺，胡大山，等.腹水濃縮回輸治療肝硬化頑固性腹水常見(jiàn)問(wèn)題及處理.實(shí)用肝臟病雜志，2010，13（3）：216.

[9]陳玉梅，馮志杰.肝硬化頑固性腹水的藥物治療.臨床藥物治療雜志，2010，8（3）:28-31.

[10]鄭盛.肝硬化頑固性腹水的治療現(xiàn)狀.胃腸病學(xué)，2008，13（16）：379-381.

[11]胡大榮.頑固性腹水的治療.中華肝臟病雜志，2003，11（3）：182.

[12]黎麗.微小劑量奧曲肽干預(yù)治療肝硬化腹水的臨床研究.肝臟，2005，10（3）：243-244.

[13]牛福玉，房瑋.應(yīng)用善寧治療肝硬化頑固性腹水的臨床研究.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4（35）：36.

[14]王宏彬，汪小平.小劑量奧曲肽用于肝硬化頑固性腹水療效觀察.山東醫(yī)藥，2011，51（19）：59-60.

（收稿：2014-02-20）

（校對(duì)：陳宗炳）

Efficacy and safety of octreotide at low dose in the treatment of patients with refractory ascites due to liver

cirrhosis

Xu Jing，Wang Maorong，Sheng Yunfeng，et al.Liver Disease Center and Department of Infectious Disease，81st Hospital，

Nanjing 210002，Jiangsu Province，China

Refractory ascites；Octreotide；Efficacy；Safety

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.024

210002南京市安徽醫(yī)科大學(xué)81臨床學(xué)院全軍肝病中心

徐靜，女，34歲，安徽醫(yī)科大學(xué)2011級(jí)碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事慢性肝病的診治研究。E-mail:xujingjerry@126.com

汪茂榮，E-mail:maorongwang@126.com