銀屑病患者服用阿維A膠囊導致嚴重肝臟損害并文獻復習

李晨，劉鴻凌，劉婉姝，唐國，游紹莉，辛紹杰

·短篇論著·

銀屑病患者服用阿維A膠囊導致嚴重肝臟損害并文獻復習

李晨，劉鴻凌，劉婉姝，唐國，游紹莉，辛紹杰

目的探討阿維A膠囊可能存在的肝臟損害作用。方法對1例服用阿維A膠囊后出現(xiàn)嚴重肝臟損害的57歲女性銀屑病患者進行臨床觀察隨訪，并進行相關國內(nèi)外文獻復習。結(jié)果該患者在服用阿維A膠囊12天后出現(xiàn)肝功能異常，16天后出現(xiàn)皮膚黃、眼黃等癥狀，入院化驗為總膽紅素364.0 μmol/L、直接膽紅素292.5 μmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶173 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶573 U/L、堿性磷酸酶203 U/L、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶142 U/L、總膽汁酸170 μmol/L，診斷為阿維A膠囊導致的藥物性肝損害。經(jīng)停用阿維A膠囊及對癥治療，病情得到有效控制。結(jié)論阿維A膠囊有導致嚴重肝臟損害的可能，在應用過程中需要監(jiān)測肝功能。

藥物性肝損害；阿維A；藥物不良反應

阿維A膠囊（Acitretin）是第二代維生素A酸類（Retinoids）藥物，較第一代藥物阿維A酯（Etretinate）有更好的生物活性和更少的體內(nèi)蓄積作用，廣泛運用于治療中重度銀屑病患者[1]。由于該藥有抗腫瘤作用，近些年來被用于治療急性早幼粒細胞性白血病[2]、鱗狀上皮細胞癌[3]、黑色素細胞瘤等疾病。肝損害是該藥的不良反應之一，多表現(xiàn)為輕中度轉(zhuǎn)氨酶升高。本文報道1例患者因服用常規(guī)劑量的阿維A膠囊導致的嚴重肝損害，該患者以高黃疸為主要表現(xiàn)，經(jīng)積極治療最終病情得到有效控制。

1 病例摘要

患者女性，57歲。因發(fā)現(xiàn)谷丙酶升高10天，皮膚黃、眼黃、尿黃、乏力1周于2013年7月26日入院。7月15日化驗肝功能提示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和總膽紅素（TBIL）升高（具體不詳），7月19日患者開始出現(xiàn)皮膚黃、眼黃、尿黃、乏力、惡心等癥狀，7月25日再次化驗肝功能提示：TBIL 386.7μmol/L、直接膽紅素（DBIL）298.5μmol/L、ALT 213 U/L、AST 1048 U/L，于7月26日入我院治療。2013年2月患者出現(xiàn)全身散在性紅色皮疹，伴瘙癢及皮膚脫屑，外院明確診斷為銀屑病，一直應用哈西奈德溶液、卡泊三醇軟膏治療，但皮疹反復發(fā)作，期間化驗肝功能均正常。2013年7月3日在外院加用阿維A膠囊（新體卡松，加拿大Actavis Group PTC ehf）20 mg口服，1次/d，期間仍應用哈西奈德溶液、卡泊三醇軟膏，全身皮疹有所好轉(zhuǎn)。患者既往無肝病病史。查體：神志清楚，全身皮膚及鞏膜重度黃染。全身可見散在暗紅色銀屑病皮疹，無明顯脫屑，局部融合成片。肝掌陰性，未見蜘蛛痣。心肺聽診無異常。腹部平，未見腹壁靜脈曲張，全腹軟，腹部無壓痛及反跳痛，脾左肋下未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。撲翼樣震顫陰性。實驗室檢查：白細胞9.29×109/L、紅細胞4.28×1012/L、血紅蛋白142.00 g/L、血小板196.00×109/L。TBIL 364.0μmol/L、DBIL 292.5μmol/L、白蛋白（ALB）33 g/L、ALT 173 U/L、AST 573 U/L、堿性磷酸酶（ALP）203 U/L、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（GGT）142 U/L、總膽汁酸（TBA）170 μmol/L、乳酸脫氫酶179 U/L、膽堿酯酶4924 U/L、血肌酐91 μmol/L、總膽固醇1.97 mmol/L、甘油三脂3.54 mmol/L。甲胎蛋白46 ng/ml。免疫球蛋白A 3.49 g/L、免疫球蛋白G 17.95 g/L、免疫球蛋白M 1.58 g/L。凝血酶原時間12.6 s、凝血酶原活動度80.3%、INR 1.10。銅藍蛋白正常。甲、乙、丙、戊型肝炎病毒血清標志物均為陰性?？菇Y(jié)核抗體陰性，抗巨細胞病毒、EB病毒、柯薩奇病毒抗體均為陰性?？购丝贵w陰性，抗線粒體抗體陰性，抗中性粒細胞包漿抗體陰性，抗dsDNA抗體陰性，抗SSA陰性，抗SM陰性，抗RO-52陰性。腹部超聲：肝實質(zhì)彌漫性損害，無腹水或脾腫大。我院皮膚科會診后診斷為銀屑病，建議停用阿維A膠囊，繼續(xù)給予哈西奈德溶液和卡泊三醇軟膏治療。給予保肝、退黃、降酶等治療，患者總膽紅素短暫上升后持續(xù)下降，ALT、AST等指標持續(xù)下降（表1），不適癥狀逐漸緩解。建議患者接受肝臟穿刺術(shù)，但患者拒絕。8月22日患者出院，10月3日來院復查顯示肝功能恢復正常。

表1 患者實驗室檢查指標的變化

2 討論

阿維A膠囊可導致一些患者出現(xiàn)不良反應，最常見的是致畸、唇炎、脫發(fā)，而血脂異常、胰腺炎和骨骼損害等較為少見。肝損害是阿維A的不良反應之一，其總體發(fā)生率較低，多為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高[1]。Roenigk HH Jr et al[4]對128例服用阿維A的銀屑病患者進行了2年隨訪，83例患者完成了治療前后肝臟病理學對比，結(jié)果59%患者肝臟病理學無變化，24%患者肝臟病理學得到改善，17%患者肝臟病理有惡化表現(xiàn)，但多為輕度損害。此外，患者肝功能異常程度與藥物累積劑量無關。阿維A也可導致嚴重的肝損害，國內(nèi)外偶有報道，但患者臨床表現(xiàn)存在較大差異。英國學者報道1例42歲女性既往因銀屑病長期服用阿維A，由于抑郁癥發(fā)作，患者故意2次超大劑量服用該藥物（600 mg/次），迅速出現(xiàn)急性暴發(fā)性肝衰竭，表現(xiàn)為嚴重凝血功能障礙伴膽紅素升高，經(jīng)積極救治最終病情得到控制[5]。美國學者報道1例51歲患有慢性腎功能不全的男性因銀屑病服用阿維A，藥物劑量在正常范圍，4個月后出現(xiàn)黃疸，TBIL最高達70 mg/dl以上、ALP最高達1600 U/L以上、ALT最高達4000 U/L以上，肝臟病理學以淤膽型肝炎為主，經(jīng)熊去氧膽酸膠囊等藥物治療后肝功能逐漸恢復，但2個月后病情出現(xiàn)反復，第二次肝臟病理學檢查仍以淤膽型肝炎為主，在給予潑尼松治療2月后肝功能恢復[6]。我國學者報道1例50歲男性因銀屑病服用阿維A，藥物劑量在正常范圍，20天后出現(xiàn)肝功能損害，主要表現(xiàn)為ALT、AST、ALP、GGT明顯升高，但TBIL、DBIL未見明顯異常，治療2周后肝功能基本恢復[7]。值得注意的是，國內(nèi)學者報道了1例39歲男性因銀屑病長期服用阿維A膠囊、青黛膠囊，藥物劑量均在正常范圍，服用2月后開始反復出現(xiàn)ALT、AST、GGT升高，2年后化驗抗核抗體、抗線粒體抗體均為強陽性，肝臟病理學檢查提示藥物性肝損傷（G2S1），最終臨床診斷為藥物源性自身免疫性肝炎，給予治療后肝功能仍存在異常波動[8]。

本例患者常規(guī)劑量用藥，在整個治療過程中無其他肝損害因素干擾，12天后即出現(xiàn)肝功能異常，表現(xiàn)為重度黃疸及轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，是目前國內(nèi)報道病例中黃疸最高者。通過既往文獻復習及本病例經(jīng)驗，我們認為不論藥物劑量超量與否，阿維A均可導致嚴重的肝損害，超大劑量還可能導致與對乙酰氨基酚中毒類似的急性暴發(fā)性肝衰竭。此外，阿維A也可能在慢性藥物性肝損害基礎上誘發(fā)自身免疫性肝病。經(jīng)積極治療，多數(shù)患者肝功能可恢復，一旦出現(xiàn)自身免疫性肝病，其肝功能則較難恢復正常。

對于阿維A導致肝損害的發(fā)病機制尚不十分清楚。既往學者認為該類損害與藥物劑量無相關性，可能與特異性體質(zhì)相關[6]。Silva FS et al[9]運用大鼠進行動物實驗，研究表明阿維A通過消耗ATP、增加ADP水平、減少腺嘌呤核苷酸移位酶活性等途徑損傷線粒體磷酸化效應，最終影響肝細胞線粒體生物能學、促進線粒體通透性改變，從而導致相關的肝損害。阿維A的這種效應不能被諸如二硫蘇糖醇、N-乙基馬來酰亞胺、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、抗壞血酸鹽、谷胱甘肽等抗氧化劑和巰基物質(zhì)保護，但可以被他莫昔芬、4-羥泰米芬等抗雌激素類藥物阻斷。

從本例患者診療過程可見，（1）肝損害是阿維A的不良反應之一，即使應用正常的劑量，阿維A仍有導致嚴重肝損害的風險；（2）應用該藥前需對患者進行詳細評估，如酒精攝入過量、肥胖、糖尿病、腎功能不全等均是導致藥物性肝損害的潛在因素[10]；（3）使用過程中需定期監(jiān)測肝功能并觀察臨床癥狀。若僅出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶1～2倍升高，臨床醫(yī)師可選擇減少劑量、暫時停藥觀察、加強肝功能監(jiān)測等措施[10]；（4）一旦出現(xiàn)高黃疸、凝血功能障礙、轉(zhuǎn)氨酶迅速升高等重癥肝損害表現(xiàn)，應立即停藥，并給予積極的治療；（5）對于出現(xiàn)的藥物不良反應，臨床醫(yī)師應及時上報。

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（收稿：2014-01-03）

（校對:陳宗炳）

Report of serious liver injury induced by acitretin in a patient with psoriasis and literature review

Li Chen，Liu Hongling，Liu Wanshu，et al.Department of Liver Failure Treatment and Research Center，302nd Hospital of PLA，Beijing 100039

Drug-induced liver injury;Acitretin;Side effect

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.023

國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10002004-005）

100039北京市解放軍第302醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心（李晨，劉鴻凌，劉婉姝，游紹莉，辛紹杰）；北京軍區(qū)司令部門診部（唐國）

李晨，男，博士研究生，主治醫(yī)師。主要從事肝臟病的基礎與臨床研究

游紹莉，E-mail:youshaoli302@sohu.com