• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    普通干擾素-α2b聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者多中心隨機開放對照臨床觀察*

    2014-03-11 07:00:54王兵賈紅宇梁柱石陸春燕盛海宋禮華
    實用肝臟病雜志 2014年4期
    關鍵詞:轉換率阿德福單藥

    王兵,賈紅宇,梁柱石,陸春燕,盛海,宋禮華

    ·乙型肝炎·

    普通干擾素-α2b聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者多中心隨機開放對照臨床觀察*

    王兵,賈紅宇,梁柱石,陸春燕,盛海,宋禮華

    目的觀察普通干擾素α-2b聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效和安全性。方法采用隨機、開放、多中心對照臨床試驗研究,納入87例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,將其隨機分為普通干擾素α-2b治療組32例,給予注射600萬單位普通干擾素α-2b,1次/隔日,療程48w;阿德福韋酯治療組27例,給予阿德福韋酯10 mg口服,1次/d,療程72w;和聯(lián)合治療組28例,同時給予普通干擾素α-2b,48w和阿德福韋酯72w。每隔12w檢測各組患者ALT、血清HBV標志物和HBV DNA水平。結果干擾素單藥治療、阿德福韋酯單藥治療和聯(lián)合治療組患者平均年齡分別為(31.8±6.6)歲、(34.2±6.4)歲和(30.5±7.2)歲,基線HBV DNA水平分別為(7.68±1.56)log10IU/ml、(7.61±2.00)log10IU/ml和(7.80±1.79)log10IU/ml,三組患者間兩指標無統(tǒng)計學差異(P>0.05);三組間性別構成和基線ALT水平亦無顯著統(tǒng)計學差異(P>0.05);在治療72w時,干擾素單藥治療和阿德福韋酯單藥治療患者HBeAg轉陰率分別為41%和19%,HBV DNA轉陰率分別為53%和63%,ALT復常率分別為63%和67%,HBsAg血清學轉換率為0.0%,均顯著低于聯(lián)合治療組患者(57%、89%、93%和14%,P<0.05)。結論在病毒抑制、轉氨酶復常和血清學轉換率方面,普通干擾素α-2b與阿德福韋酯聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者72w的療效明顯優(yōu)于兩藥單獨應用的效果。

    慢性乙型肝炎;普通干擾素;阿德福韋酯;血清學轉換;療效

    隨著核苷(酸)類似物和干擾素兩種抗病毒藥物在臨床上的廣泛使用,慢性乙型肝炎的治療在過去的十年內(nèi)獲得了很大發(fā)展[1~4],但兩種藥物的單獨治療尚不能實現(xiàn)病毒清除的理想終點,即HBsAg血清學轉換和HBV DNA持續(xù)陰轉。目前認為,阻止病毒耐藥和增強血清學轉換應該最大限度地快速實現(xiàn)病毒學抑制[5],而抑制病毒復制和免疫控制是實現(xiàn)病毒清除的兩種有效途徑,據(jù)此建立的聯(lián)合治療策略對于病毒清除是非常重要的。根據(jù)兩大類抗病毒藥物的作用原理,采用干擾素和阿德福韋酯聯(lián)合治療或許可以改變病毒和宿主的免疫平衡,并相互為另一種藥物增強療效創(chuàng)造條件。本文主要觀察了普通干擾素α2b與阿德福韋酯聯(lián)合治療的效果,現(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 病例來源自2010年10月至2012年12月我們開展了一項多中心臨床研究。病例來自浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、梧州市東湖醫(yī)院、廣東江門市人民醫(yī)院、湖南湘雅醫(yī)院、太原傳染病醫(yī)院、安徽中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院和昆明市第三醫(yī)院。本研究共收集180例慢性乙型肝炎患者,經(jīng)過仔細對照發(fā)現(xiàn)部分病例因為不符合納入標準而被排除(表1),其中聯(lián)合組排除24例,干擾素治療組排除17例,ADV治療組排除32例。為了保證3組治療前病毒載量和轉氨酶水平無顯著性統(tǒng)計學差異,將聯(lián)合治療組再去除8例,干擾素組也再去除5例。在納入的87例慢性乙型肝炎患者中,男性56例,女性31例;年齡18~55歲,平均年齡(32.1±8.2)歲。診斷符合我國2010年版“慢性乙型肝炎防治指南”的臨床診斷標準,入選病例入選時血清HBeAg均為陽性,ALT處于正常值上限的2~10倍之間,HBVDNA≥1× 105copies/ml,血清總膽紅素在正常值上限2倍以內(nèi)。排除孕婦和哺乳期婦女、有嚴重心、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、糖尿病和合并其它肝臟疾病者。

    1.2 治療方法所有慢性乙型肝炎患者均自愿簽署知情同意書。采用多中心、隨機、開放、對照臨床試驗設計,并按照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)的原則組織實施,其中聯(lián)合治療組(A組)28例,給予預充式普通干擾素α-2b[安達芬,安徽安科生物工程(集團)股份有限公司]600萬單位,肌肉注射,1次/2d,阿德福韋酯(久樂,浙江福韋藥業(yè)有限公司)10 mg口服,1次/d,在療程48 w時停用干擾素,繼續(xù)口服阿德福韋酯至72 w;在干擾素單藥組(B組)32例患者,給予預充式普通干擾素α-2b 600萬單位,肌肉注射,1次/2d,療程48周;在阿德福韋酯單藥組(C組)27例患者,僅給予阿德福韋酯口服,療程72周。

    1.3 檢測方法采用ELISA法檢測血清乙型肝炎病毒標志物(上??迫A生物工程股份有限公司);采用日立7600020全自動生化儀檢測血清ALT;采用COBAS Amplicor PCR-ELISA法定量檢測血清HBV DNA水平(羅氏診斷公司,最低檢測下線為500IU/ml)。各中心保留血清2.5 ml,統(tǒng)一送浙江大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院檢測HBV DNA。

    1.4 療效評價指標比較治療72周時三組患者在

    病毒學應答率、血清學應答率和ALT復常率方面的差異。病毒學應答指血清HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限;血清學應答指血清HBeAg轉陰或HBsAg轉陰;生化學應答指血清ALT恢復正常。

    1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件及Cochran’s&Mantel-Haenszel檢驗,比較各組之間應答率差異的顯著性,定量和定性參數(shù)分別采用t檢驗和x2檢驗,在單元格期望計數(shù)小于5時采用Fisher確切概率法,P<0.05為統(tǒng)計學上具有顯著性差異。

    2 結果

    2.1 治療前入選病例基線特征比較入選的三組慢性乙型肝炎患者治療前在年齡、性別比、基線ALT水平和病毒載量方面比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表2)。

    2.2 療效情況在治療72周時,兩藥聯(lián)合治療組療效明顯高于其它兩個單藥治療組,聯(lián)合治療組除HBeAg轉陰率與干擾素治療組無顯著性差異外,在HBV DNA陰轉和ALT復常方面均顯著高于其他治療組,有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表3)。

    2.3 血清HBV DNA和ALT水平動態(tài)變化情況在治療和隨訪過程中,三組患者血清HBV DNA水平均呈下降趨勢(圖1),自24周開始,兩藥聯(lián)合治療患者血清HBV DNA水平明顯低于單用干擾素或單用阿德福韋酯治療組。血清ALT水平也呈下降趨勢(圖2),但是干擾素單藥治療患者在治療24周時ALT水平顯著高于另兩個治療組(P<0.05)。

    表2 三組入選病例基線特征()比較

    表2 三組入選病例基線特征()比較

    例數(shù)年(歲)男/女體質(zhì)量(Kg)ALT(U/L)HBV DNA(log10IU/ml)A組2830.5±7.217/1163.0±5.0136.2±30.17.80±1.79 B組3231.8±6.620/1264.0±4.8131.0±28.27.68±1.56 B組2734.2±6.419/867.3±4.7130.4±26.77.61±2.00

    表3 三組患者療效(%)的比較

    圖1 三組血清HBV DNA水平下降情況

    圖2 三組患者血清ALT水平下降情況

    3 討論

    HBeAg血清學轉換通常被作為治療應答的有效指標[6]。George et al[7~11]曾報道PEGIFNα2a聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者48周時HBeAg血清學轉換率為27%,而單用PEGIFNα2a治療的患者HBeAg血清學轉換率為30%,兩者相比并無顯著性差異。在另一項研究中,Yalcin et al[8,12~15]比較了IFNα聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者的療效,對照組為單用IFNα治療,在隨訪結束時聯(lián)合治療組HBeAg血清學轉換率為55%,而單用IFNα組HBeAg血清學轉換率僅為19%(P<0.05)。以上兩項研究的區(qū)別在于前者使用長效干擾素,而后者使用普通干擾素。我們研究的結果支持后一種情況,而且,我們使用普通干擾素和ADV聯(lián)合治療48周,也顯示出非常好的療效。

    在本研究,我們應用低于檢測下限作為HBV DNA陰轉的標志,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組血HBV DNA檢測不出率顯著低于干擾素或ADV單藥治療組,這種陰轉狀態(tài)在48周停用干擾素后一直維持。我們研究的結果支持其他研究的結論,例如Schalm et al[9,16~19]發(fā)現(xiàn)應用干擾素和核苷類聯(lián)合治療的結果都比單一用藥的療效好。約14%接受聯(lián)合治療的患者獲得了HBsAg清除,這個數(shù)據(jù)稍高于單用干擾素組,也高于其它單用干擾素的研究[10,20~24],例如何艷等人[11,25~27]采用干擾素和核苷類似物聯(lián)合治療慢性乙型肝炎患者52周,結果發(fā)現(xiàn)HBsAg陰轉高達30.1%,顯著高于單用干擾素治療患者的16.4%。陳新月等人[12]通過延長兩大類藥物聯(lián)合治療的時間獲得26.7%HBsAg血清學轉換率,這些結果支持干擾素和核苷類似物聯(lián)合治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者,以便獲得較高的HBsAg血清學轉換率。

    [1]Lee W.Hepatitis B virus infection.N Engl J Med,1997,337: 1733-1745.

    [2]Ganem D,Prince AM.Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences.N Engl J Med,2004,350(11): 1118-1129.

    [3]McMahon BJ.Selecting appropriate management strategies for chronic hepatitis B:who to treat.Am J Gastroenterol,2006,101: S7-S12.

    [4]Liang X,Bi S,Yang W,et al.Epidemiological serosurvey of hepatitisBinChina-decliningHBVprevalencedueto hepatitis B vaccination.Vaccine,2009,27(47):6550-6657.

    [5]vanNunenAB,JanssenHL.Iscombinationtherapywith lamivudine and interferon-alpha superior to monotherapy with either drug Antiviral Res,2001,52(2):139-146.

    [6]Bhattacharya D,Thio CL.Review of hepatitis B therapeutics. Clin Infect Dis,2010,51(10):1201–1208.

    [7]Lau GKK,Piratvisuth T.Peginterferon alfa-2a,lamivudine,and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med,2005,352:2682-2695.

    [8]Yalcin K,Degertekin H,Yildiz F et al.Comparison of 12-month courses of interferon-alpha-2b-lamivudine combination therapy and interferon-alpha-2b monotherapy among patients with untreated chronic hepatitis B.Clin Infect Dis,2003,36: 1516-1522.

    [9]Schalm SW,Heathcote J,Cianciara J,et al.Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection:a randomized trial.Gut,2000,46:562-568.

    [10]Craxi A,Di Bona D,Camma C.Interferon alpha for HBeAg positive chronic hepatitis B:systemic review.J Hepatogastroenterol,2003,50:2040-2042.

    [11]何艷,唐曉鵬,鄭宣鶴,等.干擾素聯(lián)合核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療效觀察.臨床肝膽雜志,2013,29(2):114-119.

    [12]Chen X,Cao Z,Liu Y,et al.Potent hepatitis B surface antigen response to treatment of hepatitis-B-e-antigen-positive chronic hepatitis B with α-interferon plus a nucleos(t)ide analog.J Gastroenterol Hepatol,2012,27(3):481-486.

    [13]Yao GB,Cui ZY,Xu DZ,et al.A 3-year clinical trial of lamivudine in treatment of patients with chronic hepatitis B. Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2004,3(2):188-193.

    [14]彭曉謀.慢性H B V感染抗病毒治療中轉氨酶變化的規(guī)律、機理及臨床意義.國外醫(yī)學.流行病學傳染病學分冊,1992,4:156-158.

    [15]Naumov NV,Mario Mondellil.Relationship between expression ofhepatitisBvirusantigensinisolatedhepatocytesand autologouslymphocytecytotoxicityinpatientswithchronic hepatitis B virus infection.Hepatology,1984,4(1):63-68.

    [16]Kim HJ,Chung JH,Shin HP,et al.Polymorphisms of interferon gamma gene and risk of hepatocellular carcinoma in korean patientswithchronichepatitisBviralinfection. Hepatogastroenterology,2013,60(125):1117-1120.

    [17]Caroleo B,StaltariO,GallelliL,etal.Pegylatedinterferon/ telbivudine sequential therapy in hepatitis Be antigen negative severe chronic hepatitis B patient.J Res Med Sci,2013,18(4):368-369.

    [18]Lu X,Qin B,Ma Q,et al.Differential expression of ISG20 in chronic hepatitis B patients and relation to interferon-alpha therapy response.J Med Virol,2013,85(9):1506-1512.

    [19]Viganò M,Mangia G,Lampertico P.Results of treatment of chronic hepatitis B with pegylated interferon.Clin Liver Dis,2013,17(3):425-443.

    [20]Suh DJ,Lee HC,Byun KS,et al.Efficacy and safety of pegylated interferon-α2a in patients with lamivudine-resistant HBeAgpositive chronic hepatitis B.Antivir Ther,2013,18(6):765-773.

    [21]Mahdavi M,Amirrasouli H,Alavian SM,et al.Impact of pegylated interferon-alfa-2aonperforinlevelinpatientswithchronichepatitisB: Preliminarystudy.HepatMon,2013,13(11):e11903.

    [22]Huang YW,Lin SC,Wei SC,et al.Reduced Toll-like receptor 3 expression in chronic hepatitis B patients and its restoration by interferon therapy.Antivir Ther,2013,18(7):877-884.

    [23]Zhao J,F(xiàn)an YC,Sun FK,et al.Peripheral type I interferon receptor correlated with oxidative stress in chronic hepatitis B virus infection.J Interferon Cytokine Res,2013,33(8):405-414.

    [24]Dogan UB,Golge N,Akin MS.The comparison of the efficacy of pegylated interferon α-2a and α-2b in chronic hepatitis B patients.Eur J Gastroenterol Hepatol,2013,25(11):1312-1316.

    [25]Yu FX,Zhang XL,Wang YP,et al.Gene polymorphisms of interleukin-28,p21-activated protein kinases 4,and response to interferon-α based therapy in Chinese patients with chronic hepatitis B.Chin Med J(Engl),2013,126(9):1726-1731.

    [26]Papatheodoridis G,Goulis J,Manolakopoulos S,et al.Changes of HBsAg and interferon-inducible protein 10 serum levels in naive HBeAg-negative chronic hepatitis B patients under 4-year entecavir therapy.J Hepatol,2014,60(1):62-68.

    [27]Vlachogiannakos J,Papatheodoridis GV.HBeAg-negative chronic hepatitisB:whydoItreatmypatientswithpegylated interferon-alfa Liver Int,2014,34 Suppl 1:127-132.

    [28]Kao JH.HBeAg-positive chronic hepatitis B:why do I treat my patients with pegylatedinterferon Liver Int,2014,34 Suppl 1:112-119.

    [29]ZhangQ,LapalusM,AsselahT,etal.IFNL3(IL28B)polymorphism does not predict long-term response to interferon therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients.J Viral Hepat,2013Oct10.doi:10.1111/jvh.12177.[Epubaheadof print]PubMed PMID:24118626.

    (收稿:2014-02-18)

    (校對:陳從新)

    Multi-centered randomized controlled trial of clinical observation of interferon-α2b andadefovir dip-ivoxil in the treatment of patients with HBeAg positive chronic hepatitis B

    Wang Bing,Jia Hongyu,Liang Zhushi,et al.Institute of Biology,Hefei 230088,Anhui Province,China

    ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of standard interferon plus adefovir dipivoxil for patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B.MethodsIn this randomized multi-centered controlled clinical trial,87 patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B were randomly divided into interferon α-2b monotherapy group(32 cases,with injection of 6 million units of interferon α-2b every other days for 48 weeks),adefovir dipivoxil monotherapy group(27 cases,with oral 10 mg per day for 72 weeks)and combinational treatment group(28 cases,with interferon α-2b 6 MU every other day for 48 weeks and 10 mg of adefovir dipivoxil per day for 72 weeks).Serum ALT,serum HBV markers and HBV DNA levels in these patients were tested every 12 weeks.ResultsThe average ages of patients receiving interferon α-2b alone,adefovir dipivoxil alone or the combinational treatment were(31.8±6.6),(34.2±6.4)and(30.5±7.2)years,respectively,and the baseline serum HBV DNA levels in the three groups were(7.68±1.56)log10IU/ml,(7.61±2.00)log10IU/ml and(7.80±1.79)log10IU/ml,respectively,and there were no significant difference in average age and baseline HBV DNA level among three groups(P>0.05),either gender composition or the baseline ALT level(P>0.05);At the end of week 72,the HBeAg seroconversion rates were 41%and 19%,the rates of HBV DNA loss were 53%and 63%,the ALT normalization rates were 63%and 67%,and HBsAg seroclearance rates were 0%in interferon or adefovir dipivoxil monotherapy patients,all of which were significantly lower than those in patients receiving combinational treatment(57%,89%,93% and 14,respectively,P<0.05).ConclusionIn terms of viral suppression,ALT normalization,andHBeAg or HBsAg seroconversion rates,the therapy of standard interferon α-2b plus adefovir dipivoxil for 48 weeks is significantly better than using them alone.

    ChronichepatitisB;Standard interferon;Adefovir dipivoxil;Seroconversion;Efficacy

    10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.010

    安徽省科技廳長三角聯(lián)合攻關項目(編號:10140702027)

    230088合肥市安徽省生物研究所(王兵,陸春燕,盛海,宋禮華);浙江大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院感染病科(賈紅宇);梧州東湖人民醫(yī)院(梁柱石)

    王兵,男,42歲,大學本科,助理研究員。主要從事基因工程藥物的研發(fā)與推廣。E-mail:wancin@163.com

    猜你喜歡
    轉換率阿德福單藥
    淺談SCR反應器模型計算與分析
    恩替卡韋在阿德福韋單藥治療患者中的應用
    肝博士(2021年1期)2021-03-29 02:32:12
    恩替卡韋在阿德福韋酯單藥治療患者中的應用
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:22
    四川盆地海相碳酸鹽巖天然氣資源量儲量轉換規(guī)律
    太陽能硅片表面損傷層與轉換率的研究
    唑來膦酸單藥治療肺癌骨轉移患者的療效及不良反應
    研究人員開發(fā)出轉換率超過40%的光伏系統(tǒng)
    單藥替吉奧一線治療老年晚期結直腸癌臨床療效觀察
    阿德福韋酯聯(lián)用五酯滴丸治療慢性乙型肝炎31例
    拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療慢性乙型肝炎療效觀察
    人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产91精品成人一区二区三区| 日韩欧美免费精品| 很黄的视频免费| 国产高清国产精品国产三级| 一级a爱视频在线免费观看| 韩国精品一区二区三区| 欧美日本中文国产一区发布| 一区在线观看完整版| 狂野欧美激情性xxxx| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久亚洲精品不卡| 亚洲av日韩在线播放| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 久久国产乱子伦精品免费另类| 岛国毛片在线播放| 操出白浆在线播放| 真人做人爱边吃奶动态| 老熟妇仑乱视频hdxx| av视频免费观看在线观看| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲精品乱久久久久久| 国产精品久久久久成人av| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 露出奶头的视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产1区2区3区精品| 精品国产亚洲在线| 99国产精品免费福利视频| 久久久久国内视频| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲精品成人av观看孕妇| av在线播放免费不卡| 国产亚洲精品久久久久5区| 精品无人区乱码1区二区| 在线观看免费高清a一片| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 黄色视频不卡| 日本wwww免费看| 国精品久久久久久国模美| 在线观看免费视频日本深夜| 精品视频人人做人人爽| 国产成人精品无人区| 操美女的视频在线观看| 国产精品久久久久成人av| 精品人妻1区二区| 亚洲av成人av| 亚洲熟女精品中文字幕| 一级毛片高清免费大全| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 黄频高清免费视频| 中出人妻视频一区二区| 亚洲色图av天堂| 国产真人三级小视频在线观看| 午夜福利在线免费观看网站| 首页视频小说图片口味搜索| a级毛片黄视频| 国产一区在线观看成人免费| 久久久久久久久久久久大奶| 天堂中文最新版在线下载| 国产麻豆69| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 婷婷成人精品国产| 久久精品人人爽人人爽视色| 在线av久久热| 97人妻天天添夜夜摸| 两个人免费观看高清视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 一本大道久久a久久精品| 精品亚洲成国产av| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 亚洲精品中文字幕在线视频| 女人久久www免费人成看片| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲欧美激情在线| 亚洲熟妇熟女久久| 国产成人av教育| 一区二区三区国产精品乱码| 午夜福利视频在线观看免费| 久久亚洲真实| 亚洲情色 制服丝袜| 在线观看www视频免费| 在线免费观看的www视频| 亚洲五月婷婷丁香| 91精品国产国语对白视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 视频区欧美日本亚洲| 美女 人体艺术 gogo| 看片在线看免费视频| 久久人人97超碰香蕉20202| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 午夜日韩欧美国产| 国产真人三级小视频在线观看| 亚洲国产欧美一区二区综合| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产日韩欧美亚洲二区| 中文字幕人妻丝袜制服| 大片电影免费在线观看免费| 丰满饥渴人妻一区二区三| 欧美黑人欧美精品刺激| 日本wwww免费看| 欧美乱色亚洲激情| 国产精品国产av在线观看| 十八禁人妻一区二区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 中文字幕制服av| 日韩三级视频一区二区三区| 亚洲成国产人片在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 欧美在线黄色| 大香蕉久久成人网| 9191精品国产免费久久| 亚洲片人在线观看| 欧美色视频一区免费| 国产1区2区3区精品| videos熟女内射| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产成人欧美在线观看 | 久久午夜亚洲精品久久| 在线观看舔阴道视频| 亚洲国产精品sss在线观看 | 亚洲人成伊人成综合网2020| 久热爱精品视频在线9| 人妻一区二区av| 99精品久久久久人妻精品| 黑人操中国人逼视频| 午夜福利视频在线观看免费| 国产精品成人在线| 国产免费男女视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 男人的好看免费观看在线视频 | 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 老司机影院毛片| 成人三级做爰电影| 女同久久另类99精品国产91| 国产免费现黄频在线看| 国产成人啪精品午夜网站| 一边摸一边做爽爽视频免费| 黄色视频不卡| 欧美中文综合在线视频| 999久久久国产精品视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 最新美女视频免费是黄的| 飞空精品影院首页| 18禁美女被吸乳视频| 国产激情久久老熟女| 亚洲三区欧美一区| 国产精品av久久久久免费| 校园春色视频在线观看| 三上悠亚av全集在线观看| 国产精品av久久久久免费| 国产精品 欧美亚洲| 在线观看www视频免费| 久久久国产精品麻豆| 亚洲精品乱久久久久久| 12—13女人毛片做爰片一| 免费观看人在逋| 午夜久久久在线观看| 老汉色∧v一级毛片| 国产午夜精品久久久久久| 日本wwww免费看| 女性被躁到高潮视频| 1024香蕉在线观看| 国产97色在线日韩免费| 丝袜在线中文字幕| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 人妻久久中文字幕网| 午夜两性在线视频| 精品国产乱码久久久久久男人| www.熟女人妻精品国产| ponron亚洲| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 免费观看精品视频网站| 精品视频人人做人人爽| 午夜精品久久久久久毛片777| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 另类亚洲欧美激情| 亚洲成a人片在线一区二区| 女性被躁到高潮视频| 天堂动漫精品| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲精品国产区一区二| 亚洲av日韩在线播放| 怎么达到女性高潮| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 精品少妇一区二区三区视频日本电影| videosex国产| 国产高清国产精品国产三级| 在线视频色国产色| 欧美日韩一级在线毛片| 曰老女人黄片| 免费高清在线观看日韩| 丰满迷人的少妇在线观看| 男人舔女人的私密视频| 亚洲七黄色美女视频| 我的亚洲天堂| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲熟女精品中文字幕| 少妇 在线观看| 国产三级黄色录像| 成熟少妇高潮喷水视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 欧美乱妇无乱码| 91九色精品人成在线观看| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲欧美激情综合另类| 少妇粗大呻吟视频| 麻豆av在线久日| 9191精品国产免费久久| 国产一卡二卡三卡精品| 高清av免费在线| 飞空精品影院首页| 十八禁人妻一区二区| 日韩免费高清中文字幕av| 热99久久久久精品小说推荐| av片东京热男人的天堂| 亚洲中文字幕日韩| 黑丝袜美女国产一区| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产在线一区二区三区精| 亚洲精华国产精华精| 黄色毛片三级朝国网站| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产精品免费大片| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 久久国产精品影院| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 黄片播放在线免费| 在线观看免费视频网站a站| 免费观看a级毛片全部| 免费日韩欧美在线观看| 国产av精品麻豆| 亚洲在线自拍视频| 99re在线观看精品视频| aaaaa片日本免费| 麻豆乱淫一区二区| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲在线自拍视频| 国产不卡av网站在线观看| 免费不卡黄色视频| 少妇粗大呻吟视频| 久久九九热精品免费| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 亚洲精品粉嫩美女一区| 最近最新中文字幕大全电影3 | 一进一出抽搐动态| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 满18在线观看网站| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 黄色a级毛片大全视频| 免费少妇av软件| 中文字幕人妻熟女乱码| 天堂俺去俺来也www色官网| 日韩欧美免费精品| 真人做人爱边吃奶动态| 啦啦啦 在线观看视频| 欧美中文综合在线视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 在线观看日韩欧美| 亚洲精品成人av观看孕妇| 一夜夜www| 丝袜美足系列| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲精品久久午夜乱码| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 伦理电影免费视频| 在线观看一区二区三区激情| 在线av久久热| 男女午夜视频在线观看| 热99re8久久精品国产| 国产精品一区二区精品视频观看| 精品乱码久久久久久99久播| 日本一区二区免费在线视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲欧美日韩另类电影网站| av有码第一页| 校园春色视频在线观看| 国产亚洲精品一区二区www | 精品一区二区三区四区五区乱码| 正在播放国产对白刺激| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| а√天堂www在线а√下载 | 欧美+亚洲+日韩+国产| 女性生殖器流出的白浆| 首页视频小说图片口味搜索| 欧美人与性动交α欧美软件| 天天影视国产精品| 69av精品久久久久久| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 欧美成人午夜精品| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产有黄有色有爽视频| 91麻豆av在线| 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 中文字幕色久视频| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 久久天堂一区二区三区四区| 伦理电影免费视频| 久久精品国产清高在天天线| 国产精品永久免费网站| 国产高清激情床上av| 在线av久久热| 精品电影一区二区在线| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲国产精品合色在线| 久久久久久久精品吃奶| 女性被躁到高潮视频| 露出奶头的视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 免费在线观看完整版高清| 日韩欧美在线二视频 | 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 精品久久久久久,| 国产国语露脸激情在线看| 不卡一级毛片| tocl精华| 国产成人欧美| 国产欧美日韩一区二区精品| 老汉色∧v一级毛片| 99国产精品一区二区蜜桃av | 午夜免费观看网址| 超色免费av| 一级毛片高清免费大全| 在线观看免费视频网站a站| 欧美日韩福利视频一区二区| 美国免费a级毛片| 久久精品国产a三级三级三级| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产精品久久久久成人av| 国产淫语在线视频| 久久久久视频综合| 国产一区有黄有色的免费视频| aaaaa片日本免费| ponron亚洲| 久久精品亚洲av国产电影网| 丰满饥渴人妻一区二区三| 啪啪无遮挡十八禁网站| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 黑丝袜美女国产一区| 看片在线看免费视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久国产精品人妻蜜桃| 精品国产美女av久久久久小说| 中文字幕色久视频| 无遮挡黄片免费观看| 日本vs欧美在线观看视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 黄色片一级片一级黄色片| 国产一区二区三区视频了| 成年人黄色毛片网站| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 亚洲成人免费av在线播放| 女警被强在线播放| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 亚洲熟女精品中文字幕| 午夜视频精品福利| 男人操女人黄网站| 午夜视频精品福利| 在线观看日韩欧美| 国产在线一区二区三区精| 日韩有码中文字幕| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 亚洲全国av大片| 国产熟女午夜一区二区三区| 久久久久久久国产电影| 极品人妻少妇av视频| 午夜精品国产一区二区电影| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 日本五十路高清| 免费在线观看亚洲国产| 韩国精品一区二区三区| 热99re8久久精品国产| 亚洲 国产 在线| tocl精华| 国产精品影院久久| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲成人免费av在线播放| 99久久精品国产亚洲精品| 99国产极品粉嫩在线观看| 免费在线观看亚洲国产| 无遮挡黄片免费观看| 国产成人欧美在线观看 | 国产成人av激情在线播放| 国产不卡av网站在线观看| 两个人看的免费小视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| xxxhd国产人妻xxx| 成人亚洲精品一区在线观看| 午夜91福利影院| 欧美日韩乱码在线| 国产免费男女视频| 满18在线观看网站| 午夜两性在线视频| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 天堂俺去俺来也www色官网| tocl精华| 三上悠亚av全集在线观看| 视频区图区小说| 男女午夜视频在线观看| 欧美成人免费av一区二区三区 | 国产区一区二久久| 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产成人免费观看mmmm| 一区福利在线观看| 国产片内射在线| 亚洲第一青青草原| 精品久久久久久久久久免费视频 | 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 1024视频免费在线观看| 不卡一级毛片| 精品国产一区二区久久| 精品亚洲成a人片在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 久久国产乱子伦精品免费另类| 首页视频小说图片口味搜索| 午夜福利一区二区在线看| av一本久久久久| 1024香蕉在线观看| 丁香六月欧美| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 日韩人妻精品一区2区三区| 国产精品1区2区在线观看. | 午夜两性在线视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 精品亚洲成国产av| 久久久久视频综合| 亚洲视频免费观看视频| 精品一区二区三区av网在线观看| 岛国毛片在线播放| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 老鸭窝网址在线观看| 女同久久另类99精品国产91| 操出白浆在线播放| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 啦啦啦 在线观看视频| 在线国产一区二区在线| 男女免费视频国产| 亚洲一区中文字幕在线| 香蕉国产在线看| 中文字幕制服av| 日本wwww免费看| 精品一区二区三卡| 多毛熟女@视频| 国产免费av片在线观看野外av| 精品国产乱子伦一区二区三区| 岛国毛片在线播放| 国产免费男女视频| 亚洲五月婷婷丁香| 日韩欧美国产一区二区入口| 91麻豆av在线| 精品国产美女av久久久久小说| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久精品人人爽人人爽视色| 老司机亚洲免费影院| 桃红色精品国产亚洲av| 不卡一级毛片| 十分钟在线观看高清视频www| 一区福利在线观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 最近最新中文字幕大全电影3 | 国产精品免费大片| 精品乱码久久久久久99久播| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日韩欧美免费精品| 亚洲五月色婷婷综合| 久久午夜亚洲精品久久| av线在线观看网站| 大片电影免费在线观看免费| 午夜福利乱码中文字幕| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 啦啦啦 在线观看视频| 精品久久久精品久久久| 亚洲av熟女| 国产一区二区三区视频了| 三级毛片av免费| 成年动漫av网址| xxx96com| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 美女国产高潮福利片在线看| 又大又爽又粗| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产91精品成人一区二区三区| 欧美最黄视频在线播放免费 | 久久久久久久精品吃奶| 一区二区三区激情视频| 极品人妻少妇av视频| 老熟女久久久| 夜夜夜夜夜久久久久| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲中文字幕日韩| 精品福利永久在线观看| 色老头精品视频在线观看| 日韩人妻精品一区2区三区| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | videosex国产| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产精华一区二区三区| 久久精品国产a三级三级三级| 黑人猛操日本美女一级片| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲一区二区三区不卡视频| 久久精品91无色码中文字幕| 18禁观看日本| 亚洲综合色网址| 国产精品二区激情视频| 久久精品国产综合久久久| 久久精品成人免费网站| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 免费av中文字幕在线| 成人亚洲精品一区在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 人人妻人人澡人人看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 日韩人妻精品一区2区三区| 国产高清视频在线播放一区| 国产精品久久电影中文字幕 | 91老司机精品| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| av免费在线观看网站| 欧美日韩一级在线毛片| 欧美黑人精品巨大| 久久国产亚洲av麻豆专区| 日韩人妻精品一区2区三区| www.自偷自拍.com| 国产人伦9x9x在线观看| 老司机影院毛片| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲成国产人片在线观看| 91精品三级在线观看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 成年人黄色毛片网站| 亚洲欧美色中文字幕在线| 怎么达到女性高潮| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲精品在线美女| 欧美黄色淫秽网站| 老汉色av国产亚洲站长工具| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 大香蕉久久成人网| videos熟女内射| 黄色a级毛片大全视频| 欧美激情高清一区二区三区| 丝袜在线中文字幕| 国产亚洲欧美精品永久| 日本精品一区二区三区蜜桃| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 美女午夜性视频免费| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 色精品久久人妻99蜜桃| 大型黄色视频在线免费观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 久久中文字幕人妻熟女| 亚洲熟女毛片儿| 91麻豆av在线| 久久香蕉国产精品| 女同久久另类99精品国产91| 99久久精品国产亚洲精品| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 中文字幕精品免费在线观看视频| 99香蕉大伊视频| 国产又爽黄色视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 69av精品久久久久久| 欧美+亚洲+日韩+国产| 久久人妻av系列| 日本a在线网址| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产单亲对白刺激| 亚洲中文av在线| 国产精品1区2区在线观看. | 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲avbb在线观看| 99国产综合亚洲精品| 日本黄色视频三级网站网址 | 老汉色av国产亚洲站长工具| 色婷婷久久久亚洲欧美| 黄色片一级片一级黄色片| 国产蜜桃级精品一区二区三区 | 久久精品91无色码中文字幕| 国产亚洲精品第一综合不卡| 91大片在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 大型黄色视频在线免费观看| 国产精品一区二区在线不卡| 国产午夜精品久久久久久| 国产精品99久久99久久久不卡|