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    普通干擾素-α2b聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者多中心隨機開放對照臨床觀察*

    2014-03-11 07:00:54王兵賈紅宇梁柱石陸春燕盛海宋禮華
    實用肝臟病雜志 2014年4期
    關鍵詞:轉換率阿德福單藥

    王兵,賈紅宇,梁柱石,陸春燕,盛海,宋禮華

    ·乙型肝炎·

    普通干擾素-α2b聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者多中心隨機開放對照臨床觀察*

    王兵,賈紅宇,梁柱石,陸春燕,盛海,宋禮華

    目的觀察普通干擾素α-2b聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效和安全性。方法采用隨機、開放、多中心對照臨床試驗研究,納入87例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,將其隨機分為普通干擾素α-2b治療組32例,給予注射600萬單位普通干擾素α-2b,1次/隔日,療程48w;阿德福韋酯治療組27例,給予阿德福韋酯10 mg口服,1次/d,療程72w;和聯(lián)合治療組28例,同時給予普通干擾素α-2b,48w和阿德福韋酯72w。每隔12w檢測各組患者ALT、血清HBV標志物和HBV DNA水平。結果干擾素單藥治療、阿德福韋酯單藥治療和聯(lián)合治療組患者平均年齡分別為(31.8±6.6)歲、(34.2±6.4)歲和(30.5±7.2)歲,基線HBV DNA水平分別為(7.68±1.56)log10IU/ml、(7.61±2.00)log10IU/ml和(7.80±1.79)log10IU/ml,三組患者間兩指標無統(tǒng)計學差異(P>0.05);三組間性別構成和基線ALT水平亦無顯著統(tǒng)計學差異(P>0.05);在治療72w時,干擾素單藥治療和阿德福韋酯單藥治療患者HBeAg轉陰率分別為41%和19%,HBV DNA轉陰率分別為53%和63%,ALT復常率分別為63%和67%,HBsAg血清學轉換率為0.0%,均顯著低于聯(lián)合治療組患者(57%、89%、93%和14%,P<0.05)。結論在病毒抑制、轉氨酶復常和血清學轉換率方面,普通干擾素α-2b與阿德福韋酯聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者72w的療效明顯優(yōu)于兩藥單獨應用的效果。

    慢性乙型肝炎;普通干擾素;阿德福韋酯;血清學轉換;療效

    隨著核苷(酸)類似物和干擾素兩種抗病毒藥物在臨床上的廣泛使用,慢性乙型肝炎的治療在過去的十年內(nèi)獲得了很大發(fā)展[1~4],但兩種藥物的單獨治療尚不能實現(xiàn)病毒清除的理想終點,即HBsAg血清學轉換和HBV DNA持續(xù)陰轉。目前認為,阻止病毒耐藥和增強血清學轉換應該最大限度地快速實現(xiàn)病毒學抑制[5],而抑制病毒復制和免疫控制是實現(xiàn)病毒清除的兩種有效途徑,據(jù)此建立的聯(lián)合治療策略對于病毒清除是非常重要的。根據(jù)兩大類抗病毒藥物的作用原理,采用干擾素和阿德福韋酯聯(lián)合治療或許可以改變病毒和宿主的免疫平衡,并相互為另一種藥物增強療效創(chuàng)造條件。本文主要觀察了普通干擾素α2b與阿德福韋酯聯(lián)合治療的效果,現(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 病例來源自2010年10月至2012年12月我們開展了一項多中心臨床研究。病例來自浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、梧州市東湖醫(yī)院、廣東江門市人民醫(yī)院、湖南湘雅醫(yī)院、太原傳染病醫(yī)院、安徽中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院和昆明市第三醫(yī)院。本研究共收集180例慢性乙型肝炎患者,經(jīng)過仔細對照發(fā)現(xiàn)部分病例因為不符合納入標準而被排除(表1),其中聯(lián)合組排除24例,干擾素治療組排除17例,ADV治療組排除32例。為了保證3組治療前病毒載量和轉氨酶水平無顯著性統(tǒng)計學差異,將聯(lián)合治療組再去除8例,干擾素組也再去除5例。在納入的87例慢性乙型肝炎患者中,男性56例,女性31例;年齡18~55歲,平均年齡(32.1±8.2)歲。診斷符合我國2010年版“慢性乙型肝炎防治指南”的臨床診斷標準,入選病例入選時血清HBeAg均為陽性,ALT處于正常值上限的2~10倍之間,HBVDNA≥1× 105copies/ml,血清總膽紅素在正常值上限2倍以內(nèi)。排除孕婦和哺乳期婦女、有嚴重心、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、糖尿病和合并其它肝臟疾病者。

    1.2 治療方法所有慢性乙型肝炎患者均自愿簽署知情同意書。采用多中心、隨機、開放、對照臨床試驗設計,并按照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)的原則組織實施,其中聯(lián)合治療組(A組)28例,給予預充式普通干擾素α-2b[安達芬,安徽安科生物工程(集團)股份有限公司]600萬單位,肌肉注射,1次/2d,阿德福韋酯(久樂,浙江福韋藥業(yè)有限公司)10 mg口服,1次/d,在療程48 w時停用干擾素,繼續(xù)口服阿德福韋酯至72 w;在干擾素單藥組(B組)32例患者,給予預充式普通干擾素α-2b 600萬單位,肌肉注射,1次/2d,療程48周;在阿德福韋酯單藥組(C組)27例患者,僅給予阿德福韋酯口服,療程72周。

    1.3 檢測方法采用ELISA法檢測血清乙型肝炎病毒標志物(上??迫A生物工程股份有限公司);采用日立7600020全自動生化儀檢測血清ALT;采用COBAS Amplicor PCR-ELISA法定量檢測血清HBV DNA水平(羅氏診斷公司,最低檢測下線為500IU/ml)。各中心保留血清2.5 ml,統(tǒng)一送浙江大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院檢測HBV DNA。

    1.4 療效評價指標比較治療72周時三組患者在

    病毒學應答率、血清學應答率和ALT復常率方面的差異。病毒學應答指血清HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限;血清學應答指血清HBeAg轉陰或HBsAg轉陰;生化學應答指血清ALT恢復正常。

    1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件及Cochran’s&Mantel-Haenszel檢驗,比較各組之間應答率差異的顯著性,定量和定性參數(shù)分別采用t檢驗和x2檢驗,在單元格期望計數(shù)小于5時采用Fisher確切概率法,P<0.05為統(tǒng)計學上具有顯著性差異。

    2 結果

    2.1 治療前入選病例基線特征比較入選的三組慢性乙型肝炎患者治療前在年齡、性別比、基線ALT水平和病毒載量方面比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表2)。

    2.2 療效情況在治療72周時,兩藥聯(lián)合治療組療效明顯高于其它兩個單藥治療組,聯(lián)合治療組除HBeAg轉陰率與干擾素治療組無顯著性差異外,在HBV DNA陰轉和ALT復常方面均顯著高于其他治療組,有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表3)。

    2.3 血清HBV DNA和ALT水平動態(tài)變化情況在治療和隨訪過程中,三組患者血清HBV DNA水平均呈下降趨勢(圖1),自24周開始,兩藥聯(lián)合治療患者血清HBV DNA水平明顯低于單用干擾素或單用阿德福韋酯治療組。血清ALT水平也呈下降趨勢(圖2),但是干擾素單藥治療患者在治療24周時ALT水平顯著高于另兩個治療組(P<0.05)。

    表2 三組入選病例基線特征()比較

    表2 三組入選病例基線特征()比較

    例數(shù)年(歲)男/女體質(zhì)量(Kg)ALT(U/L)HBV DNA(log10IU/ml)A組2830.5±7.217/1163.0±5.0136.2±30.17.80±1.79 B組3231.8±6.620/1264.0±4.8131.0±28.27.68±1.56 B組2734.2±6.419/867.3±4.7130.4±26.77.61±2.00

    表3 三組患者療效(%)的比較

    圖1 三組血清HBV DNA水平下降情況

    圖2 三組患者血清ALT水平下降情況

    3 討論

    HBeAg血清學轉換通常被作為治療應答的有效指標[6]。George et al[7~11]曾報道PEGIFNα2a聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者48周時HBeAg血清學轉換率為27%,而單用PEGIFNα2a治療的患者HBeAg血清學轉換率為30%,兩者相比并無顯著性差異。在另一項研究中,Yalcin et al[8,12~15]比較了IFNα聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者的療效,對照組為單用IFNα治療,在隨訪結束時聯(lián)合治療組HBeAg血清學轉換率為55%,而單用IFNα組HBeAg血清學轉換率僅為19%(P<0.05)。以上兩項研究的區(qū)別在于前者使用長效干擾素,而后者使用普通干擾素。我們研究的結果支持后一種情況,而且,我們使用普通干擾素和ADV聯(lián)合治療48周,也顯示出非常好的療效。

    在本研究,我們應用低于檢測下限作為HBV DNA陰轉的標志,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組血HBV DNA檢測不出率顯著低于干擾素或ADV單藥治療組,這種陰轉狀態(tài)在48周停用干擾素后一直維持。我們研究的結果支持其他研究的結論,例如Schalm et al[9,16~19]發(fā)現(xiàn)應用干擾素和核苷類聯(lián)合治療的結果都比單一用藥的療效好。約14%接受聯(lián)合治療的患者獲得了HBsAg清除,這個數(shù)據(jù)稍高于單用干擾素組,也高于其它單用干擾素的研究[10,20~24],例如何艷等人[11,25~27]采用干擾素和核苷類似物聯(lián)合治療慢性乙型肝炎患者52周,結果發(fā)現(xiàn)HBsAg陰轉高達30.1%,顯著高于單用干擾素治療患者的16.4%。陳新月等人[12]通過延長兩大類藥物聯(lián)合治療的時間獲得26.7%HBsAg血清學轉換率,這些結果支持干擾素和核苷類似物聯(lián)合治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者,以便獲得較高的HBsAg血清學轉換率。

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    (收稿:2014-02-18)

    (校對:陳從新)

    Multi-centered randomized controlled trial of clinical observation of interferon-α2b andadefovir dip-ivoxil in the treatment of patients with HBeAg positive chronic hepatitis B

    Wang Bing,Jia Hongyu,Liang Zhushi,et al.Institute of Biology,Hefei 230088,Anhui Province,China

    ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of standard interferon plus adefovir dipivoxil for patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B.MethodsIn this randomized multi-centered controlled clinical trial,87 patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B were randomly divided into interferon α-2b monotherapy group(32 cases,with injection of 6 million units of interferon α-2b every other days for 48 weeks),adefovir dipivoxil monotherapy group(27 cases,with oral 10 mg per day for 72 weeks)and combinational treatment group(28 cases,with interferon α-2b 6 MU every other day for 48 weeks and 10 mg of adefovir dipivoxil per day for 72 weeks).Serum ALT,serum HBV markers and HBV DNA levels in these patients were tested every 12 weeks.ResultsThe average ages of patients receiving interferon α-2b alone,adefovir dipivoxil alone or the combinational treatment were(31.8±6.6),(34.2±6.4)and(30.5±7.2)years,respectively,and the baseline serum HBV DNA levels in the three groups were(7.68±1.56)log10IU/ml,(7.61±2.00)log10IU/ml and(7.80±1.79)log10IU/ml,respectively,and there were no significant difference in average age and baseline HBV DNA level among three groups(P>0.05),either gender composition or the baseline ALT level(P>0.05);At the end of week 72,the HBeAg seroconversion rates were 41%and 19%,the rates of HBV DNA loss were 53%and 63%,the ALT normalization rates were 63%and 67%,and HBsAg seroclearance rates were 0%in interferon or adefovir dipivoxil monotherapy patients,all of which were significantly lower than those in patients receiving combinational treatment(57%,89%,93% and 14,respectively,P<0.05).ConclusionIn terms of viral suppression,ALT normalization,andHBeAg or HBsAg seroconversion rates,the therapy of standard interferon α-2b plus adefovir dipivoxil for 48 weeks is significantly better than using them alone.

    ChronichepatitisB;Standard interferon;Adefovir dipivoxil;Seroconversion;Efficacy

    10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.010

    安徽省科技廳長三角聯(lián)合攻關項目(編號:10140702027)

    230088合肥市安徽省生物研究所(王兵,陸春燕,盛海,宋禮華);浙江大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院感染病科(賈紅宇);梧州東湖人民醫(yī)院(梁柱石)

    王兵,男,42歲,大學本科,助理研究員。主要從事基因工程藥物的研發(fā)與推廣。E-mail:wancin@163.com

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