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    乙型肝炎和肝硬化患者血清血管緊張素系統(tǒng)的變化及其與肝纖維化的關(guān)系*

    2014-03-11 07:00:52劉衛(wèi)英肖琳張澤高鄧澤潤(rùn)魯曉擘張躍新
    實(shí)用肝臟病雜志 2014年4期
    關(guān)鍵詞:肝炎乙型肝炎纖維化

    劉衛(wèi)英,肖琳,張澤高,鄧澤潤(rùn),魯曉擘,張躍新

    ·肝硬化·

    乙型肝炎和肝硬化患者血清血管緊張素系統(tǒng)的變化及其與肝纖維化的關(guān)系*

    劉衛(wèi)英,肖琳,張澤高,鄧澤潤(rùn),魯曉擘,張躍新

    目的探討乙型肝炎肝硬化患者血清腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中血管緊張素原(AGT)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)水平與肝纖維化指標(biāo)的關(guān)系。方法在180例研究對(duì)象中,正常人30例、輕度肝炎30例、中度肝炎30例和肝硬化患者90例,其中肝硬化患者中Child-Pugh A級(jí)、B級(jí)和C級(jí)各30例。采用ELISA法檢測(cè)血清AGT、AngⅡ和ACE水平;采用化學(xué)免疫法檢測(cè)血清透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)和Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)水平。結(jié)果肝硬化患者血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C、AGT、AngⅡ和ACE水平分別為(350.7±124.9)ng/L、(307.3±139.5)ng/L、(280.3±141.3)ng/L、(256.25±110.42)ng/L、(3.45±0.66)ng/mL、(120.58±26.69)ng/L和(79.70±25.67)U/L,均顯著高于正常對(duì)照組[分別為(68.8±20.7)ng/L、(58.6±20.9)ng/L、(53.0±21.1)ng/L、(47.0±21.1)ng/L、(3.0±0.4)ng/ml、(104.0±13.8)ng/L和(61.6±12.6)U/L,P<0.05];肝硬化Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)患者血清AGT水平分別為(3.4±0.4)ng/ml和(3.3±0.6)ng/ml,均顯著高于正常人(P<0.05);肝硬化Child-Pugh C級(jí)患者AngⅡ和ACE水平分別為(125.4±19.1)ng/L和(83.4±22.5)U/L,均顯著高于正常人(P<0.05);AGT、AngⅡ和ACE與肝纖維化指標(biāo)間均無(wú)顯著性相關(guān)。結(jié)論隨著肝纖維化或肝硬化病情的進(jìn)展,患者血漿AGT、AngⅡ和ACE水平逐漸升高,其生理病理性作用還有待于進(jìn)一步研究。

    慢性乙型肝炎;肝硬化;腎素-血管緊張素系統(tǒng);肝纖維化

    肝硬化(liver cirrhosis,LC)是各種致病因子長(zhǎng)期反復(fù)損傷肝組織,引起肝組織慢性進(jìn)行性彌漫性病變,其病理學(xué)特征為肝組織纖維化、結(jié)節(jié)性再生及假小葉形成。LC患者起病隱匿,進(jìn)展緩慢,晚期出現(xiàn)多種并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì),全球約20億人曾感染過(guò)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV),其中3.5億人發(fā)展為慢性HBV感染者,每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝硬化、肝衰竭和肝癌[1,2],約25%~40%慢性乙型肝炎患者將發(fā)展為肝硬化,而我國(guó)慢性HBV感染者約為2000萬(wàn)人[3]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),腎素-血管緊張素系統(tǒng)(rennin-angiotensin system,RAS)與肝硬化的形成有密切的關(guān)系。在臨床上,常用透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)、層粘連蛋白(laminin,LN)、Ⅲ型前膠原(pro-collagen typeⅢ,PC-Ⅲ)、IV型膠原(collagen type IV,IV-C)等判斷肝纖維化程度。本文旨在探討慢性HBV感染者在疾病進(jìn)展過(guò)程中血清血管緊張素原(AGT)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)水平的變化及其與肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性,以提高對(duì)肝纖維化和肝硬化病情的早期判斷。

    1 資料與方法

    1.1研究對(duì)象2012年3月至2013年9月在我院住院的慢性乙型肝炎患者60例,男38例,女22例;年齡22~60歲,平均年齡為(30.9±9.5)歲。符合慢性乙型肝炎防治指南[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照病毒性肝炎防治方案[5]診斷標(biāo)準(zhǔn),分為慢性肝炎輕度和中度,各30例。同期收集乙型肝炎肝硬化患者90例,男63例,女27例;年齡29~60歲,平均年齡為(47.3±9.2)歲。排除合并其他肝炎病毒感染、糖尿病、高血壓、心臟、腎、肺等疾病。另選健康成年人30例,男15例,女15例;年齡22~60歲,平均年齡為(34.9±12.0)歲。

    1.2 檢測(cè)方法采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)AGT、AngⅡ和ACE(安杰生物工程有限公司);采用化學(xué)免疫法檢測(cè)HA、LN、PCⅢ、IV-C(上海信然生物技術(shù)有限公司)。

    1.3 統(tǒng)計(jì)處理應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料以()表示,多組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析,相關(guān)性檢驗(yàn)采用直線相關(guān)分析,上述分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05,即P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 各組間肝纖維化指標(biāo)的比較血清HA、LN、PC-Ⅲ和IV-C水平隨著慢性肝炎的進(jìn)展逐漸升高,但正常對(duì)照組、輕度肝炎組、中度肝炎組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;肝硬化組與其他組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01,表1)。

    2.2 各組AGT、AngⅡ和ACE水平比較肝硬化患者血清AGT、AngⅡ和ACE水平明顯高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05,表2)。

    表1 各組肝纖維化指標(biāo)(ng/L,)的比較

    表1 各組肝纖維化指標(biāo)(ng/L,)的比較

    與其他三組比,①P<0.01

    例數(shù)HALNPC-ⅢIV-C正常對(duì)照3068.84±20.7458.63±20.8853.04±21.1446.99±21.08輕度肝炎3077.51±27.1672.05±21.0966.90±21.2658.63±17.35中度肝炎3097.56±16.3494.05±32.6686.92±26.4466.48±18.11肝硬化90350.72±124.89①307.26±139.45①280.30±141.26①256.2±110.42①

    表2 各組血清AGT、AngⅡ和ACE水平()的比較

    表2 各組血清AGT、AngⅡ和ACE水平()的比較

    與正常對(duì)照組比,①P<0.01;②P<0.05

    例數(shù)AGT(ng/mL)AngⅡ(ng/L)ACE(U/L)正常對(duì)照303.01±0.43103.95±13.8061.61±12.57輕度肝炎303.23±0.33105.54±15.2467.04±16.22中度肝炎303.32±0.42108.08±14.3467.86±15.16肝硬化303.45±0.66①120.58±26.69②79.70±25.67②

    2.3 不同Pugh-Child分級(jí)肝硬化患者血清AGT、AngⅡ和ACE水平比較Child-Pugh C級(jí)患者血清AngⅡ和ACE水平顯著高于Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)患者(P<0.05,表3)。

    表3 不同Pugh-Child分級(jí)患者血清AGT、AngⅡ和ACE水平()的比較

    表3 不同Pugh-Child分級(jí)患者血清AGT、AngⅡ和ACE水平()的比較

    與其他兩組比,①P<0.05

    例數(shù)AGT(ng/mL)AngⅡ(ng/L)ACE(U/L)Child A級(jí)303.61±0.57①110.27±23.0472.57±24.47 Child B級(jí)303.41±0.42②114.13±24.2876.18±25.33 Child C級(jí)303.33±0.55125.35±19.05①83.36±22.51①

    2.4 相關(guān)性分析以血清AGT、AngⅡ和ACE為應(yīng)變量,以肝纖維化指標(biāo)為自變量,分別進(jìn)行直線相關(guān)分析,結(jié)果AGT、AngⅡ和ACE與HA、LN、PC-Ⅲ和IV-C無(wú)相關(guān)性(P>0.05,表4)。

    表4 RAS指標(biāo)與肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性分析

    3 討論

    肝硬化是常見(jiàn)病,多繼發(fā)于病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪肝等,病毒性肝炎居首位因素,尤其是慢性HBV感染。由于致病因素的長(zhǎng)期存在,導(dǎo)致肝硬化的形成。肝臟病理學(xué)檢查是確診肝硬化的金標(biāo)準(zhǔn),但該檢查為有創(chuàng)性輔助檢查,存在一定的風(fēng)險(xiǎn)及局限性,特別是對(duì)于晚期肝硬化患者風(fēng)險(xiǎn)更大。相關(guān)研究證實(shí)[6,7]肝纖維化指標(biāo)檢查能反應(yīng)肝纖維化程度,是判斷肝纖維化進(jìn)展較好的診斷標(biāo)志物。本研究提示肝纖維化指標(biāo)HA、LN、PCⅢ、IV-C水平隨著患者病情的進(jìn)展而升高,尤其是在肝硬化患者其水平明顯升高,間接地證實(shí)肝纖維化指標(biāo)能反應(yīng)肝組織纖維化程度。

    過(guò)去認(rèn)為,肝硬化特別是晚期腹水的形成引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變,激活RAS系統(tǒng),啟動(dòng)ACE-AngⅡ-AT1R受體軸,促進(jìn)肝纖維化和肝硬化的進(jìn)展。相關(guān)研究表明,器官和組織能合成RAS的全部或大部分成分,參與器官的重構(gòu)和(或)纖維化過(guò)程,稱為局部RAS。局部RAS主要與組織纖維化和(或)重構(gòu)有關(guān)。血漿RAS的異常主要因外周血管擴(kuò)張導(dǎo)致有效循環(huán)血量不足,激活RAS和組織局部RAS。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明,肝臟存在局部RAS[8,9],通過(guò)旁分泌及自分泌發(fā)揮作用。AGT是RAS的基礎(chǔ)物質(zhì),是RAS中第一步限速反應(yīng)底物,主要在肝臟中合成。本研究提示肝炎進(jìn)展時(shí)AGT活性增加,早期肝硬化患者AGT活性最高,當(dāng)發(fā)展至肝硬化晚期時(shí),AGT活性反而下降,提示可能與肝組織功能的改變及肝細(xì)胞的損傷有關(guān)。在肝纖維化早期,AGT mRNA開(kāi)始增加,并隨病理學(xué)分期增加而增加,而在肝纖維化晚期其水平減少,與本研究結(jié)果相符。

    研究證實(shí),RAS對(duì)肝硬化的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮著關(guān)鍵性的核心調(diào)控作用[10]。AngⅡ是RAS中主要活性物質(zhì),作用于間質(zhì)成纖維細(xì)胞,通過(guò)激活細(xì)胞因子或直接促進(jìn)其分裂增生、分泌細(xì)胞外基質(zhì)等機(jī)制,促進(jìn)纖維化的發(fā)生[11,12]。AngⅡ具有強(qiáng)烈的縮血管作用,促進(jìn)醛固酮分泌,導(dǎo)致鈉水潴留,可加重肝硬化腹水的形成。AngⅡ的量取決于其前體物質(zhì)AGT的多少[13]。腎素將肝臟產(chǎn)生的AGT轉(zhuǎn)換成無(wú)活性的Ang I,Ang I經(jīng)ACE轉(zhuǎn)換成具有生物學(xué)活性的AngⅡ。故推斷RAS活性程度的增加可能與肝硬化病變同步。本研究中AGT、AngⅡ、ACE隨肝炎加重,其水平逐漸升高,但AngⅡ、ACE的活性變化與AGT不同,考慮與以下因素有關(guān):(1)ACE的主要代謝場(chǎng)所在肝臟,當(dāng)肝細(xì)胞受損或正常功能的肝細(xì)胞減少時(shí)對(duì)ACE的清除減少。在肝硬化門脈高壓時(shí),肺內(nèi)分流增加,引起低氧血癥,刺激ACE釋放;(2)肝硬化腹水形成及擴(kuò)血管活性物質(zhì)增加,腎血流量減少,腎素分泌增多,促進(jìn)Ang I轉(zhuǎn)換成AngⅡ增加;(3)肝硬化早期ACE2-Ang(1-7)-Max軸發(fā)揮抗纖維化作用可能比晚期強(qiáng)。

    關(guān)于血漿RAS與肝纖維化有無(wú)直接相關(guān)性,眾說(shuō)風(fēng)云。本研究結(jié)果顯示AGT、AngⅡ、ACE與肝纖維化指標(biāo)的升高無(wú)直線相關(guān)性,與楊柳[14]、張晶[8]等研究相符,而與袁勇[15]等研究不同。本研究結(jié)果顯示AGT與HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C的相關(guān)系數(shù)分別為0.083、0.062、0.010、0.116,AngⅡ與HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C的相關(guān)系數(shù)分別為0.145、0.14、0.089、0.125,ACE與HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C的相關(guān)系數(shù)分別為0.137、0.128、0.128、0.120(P均>0.05)。AGT、AngⅡ、ACE活性與肝纖維化指標(biāo)無(wú)直線相關(guān)性,考慮與以下因素有關(guān):(1)RAS的激活并非完全繼發(fā)于肝臟功能的改變;(2)全身RAS的激活對(duì)肝纖維化和肝硬化發(fā)展可能影響不大;(3)在促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展中起中心環(huán)節(jié)作用的AngⅡ、ACE并非來(lái)自于循環(huán)系統(tǒng);(4)流入循環(huán)中的局部RAS成分可能因受到ACE2-Ang(1-7)-Max軸抗纖維化的影響,轉(zhuǎn)化RAS成分,循環(huán)RAS并非能代表局部RAS的真實(shí)水平。

    相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí),應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、ATl受體拮抗劑(ARB)等RAS系統(tǒng)的抑制劑阻斷RAS不同作用點(diǎn)后,大鼠肝纖維化程度得到明顯減輕,說(shuō)明RAS在肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。Bataller et al[16]研究提示肝星狀細(xì)胞(HSC)的收縮受AngⅡ劑量依賴性的影響;同時(shí)還發(fā)現(xiàn)AT1R拮抗劑Losartan能抑制AngⅡ的收縮作用,反應(yīng)這種作用是通過(guò)AT1R介導(dǎo)的。龔浩等[17]提示AngⅡ能夠劑量依賴性和時(shí)間依賴性地促進(jìn)HSC的收縮,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)AT1R拮抗劑能夠抑制AngⅡ引起的HSC的收縮作用。Hidaka H et al[18]研究發(fā)現(xiàn)ATlR阻斷劑奧美沙坦可降低肝硬化門靜脈壓力梯度(HVPC)(16.8±22.0)%(P=0.031),平均動(dòng)脈壓下降(131±10.8)%(P=0.004);18例奧美沙坦治療組中有6例(33.3%)HVPG下降超過(guò)20%,且無(wú)并發(fā)癥出現(xiàn),提示抑制ACE-AngⅡ-ATlR軸的活性有利于降低門靜脈高壓。湯紹輝等[19]檢索國(guó)內(nèi)外ARB類治療肝硬化門脈高壓663篇相關(guān)文獻(xiàn),分析得出ARB類可降低肝硬化門脈高壓癥患者門靜脈壓力,其不良反應(yīng)較少。李國(guó)云等[20]研究發(fā)現(xiàn)替米沙坦可改善實(shí)驗(yàn)性肝纖維化大鼠肝組織病理學(xué)損傷。

    循環(huán)中RAS水平受多系統(tǒng)、多因素的影響,血漿AGT、AngⅡ、ACE水平隨著肝纖維化的進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)可出現(xiàn)增高或降低。本研究提示隨著慢性肝炎病情的進(jìn)展,上述指標(biāo)的活性明顯升高,但與肝纖維化指標(biāo)的變化無(wú)直線相關(guān)性。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿AGT、AngⅡ和ACE對(duì)慢性乙型肝炎患者病情演變的判斷還需進(jìn)一步研究。由于本研究例數(shù)有限,可能影響數(shù)據(jù)的可靠性,需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。

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    (收稿:2014-02-17)

    (校對(duì):陳從新)

    Change of serum rennin-angiotensis system in patients with hepatitis B and HBV-related cirrhosis


    Liu

    Weiying,Xiao Lin,Zhang Zegao,et al.Department of Infectious Diseases,F(xiàn)irst Affiliated Hospital,Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,Xinjiang Uygur Autonomous Region,China

    Objective To explore the relationship between the serum levels of proangiotensin(AGT),angiotensinⅡ(AngⅡ)and angiotensin converting enzyme(ACE)and index of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B(CHB)and HBV-related cirrhosis.MethodsOne-hundred and eighty patients were divided into normal control group(n=30),mild hepatitis group(n=30),moderate hepatitis group(n=30),and cirrhosis group(n= 90);the patients with cirrhosis were further divided into Child class A,B and C according to individual Child-Pugh score(30 in each).The levels of AGT,AngⅡand ACE in serum sample of patients were measured by ELSIA;Serum levelsof hyaluronic acid(HA),laminin(LN),pro-collagen typeⅢ(PCⅢ)and collagen type IV(IV-C)were detected by chemiluminescence method.ResultsSerum levels of HA,LN,PCⅢ,Ⅳ-C,AGT,AngⅡand ACE in patients with cirrhosis were(350.7±124.9)ng/L,(307.3±139.5)ng/L,(280.3±141.3)ng/L,(256.25± 110.42)ng/L,(3.45±0.66)ng/mL,(120.58±26.69)ng/L and(79.70±25.67)U/L,respectively,which were significantly higher than those in normal controls[(68.8±20.7)ng/L,(58.6±20.9)ng/L,(53.0±21.1)ng/L,(47.0±21.1)ng/L,(3.0±0.4)ng/ml,(104.0±13.8)ng/L and(61.6±12.6)U/L,respectively,P<0.05];serum AGT levels in patients with Child-Pugh class A and B were(3.4±0.4)ng/ml and(3.3±0.6)ng/ml,respectively,significantly higher than those in normal controls(P<0.05);serum AngⅡand ACE levels in patients with Child class C were(125.4± 19.1)ng/L and(83.4±22.5)U/L,respectively,which were significantly higher than those in the normal controls(P<0.05);No linear correlation could be demonstrated between serum level of AGT,AngⅡor ACEand liver fibrosis indexes.ConclusionsSerum levels of AGT, AngⅡandACEincreasesignificantlywiththe progress of liver fibrosis and cirrhosis,but not correlate withindicatorsofhepaticextracellularmatrix metabolism.

    Chronic hepatitis B;Liver cirrhosis;Renin-angiotensin system;Liver fibrosis

    10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.005

    新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2011211A080)

    830054烏魯木齊新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科

    劉衛(wèi)英,女,27歲,碩士研究生。研究方向:慢性肝病的臨床診治研究。E-mail:20liuweiying@163.com

    肖琳,E-mail:15899862686@163.com

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