HBV/HCV相關性肝細胞癌抗病毒治療專家共識*

肝細胞癌抗病毒治療專家組

HBV/HCV相關性肝細胞癌抗病毒治療專家共識*

肝細胞癌抗病毒治療專家組

乙型肝炎病毒；丙型肝炎病毒；肝細胞癌；治療

Hepatitis B virus；Hepatitis C virus；Carcinoma，hepatocellular；Therapy

1 前言

乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在肝細胞癌（HCC）的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。我國近年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》和《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011版）》都強調了肝癌患者抗病毒治療的重要性，《丙型肝炎防治指南（2004版）》也注意到抗病毒治療可延緩HCC的發(fā)生。目前國內外對肝癌抗病毒治療的具體實施和評價尚無統(tǒng)一認識。有鑒于此，中華醫(yī)學會肝病學分會肝癌學組召開了三次專題討論會，系統(tǒng)收集分析了現(xiàn)有HCC綜合治療中抗病毒治療的臨床研究文獻，回顧了HCC治療中抗病毒藥物臨床應用進展，依據現(xiàn)有病毒相關性HCC抗病毒治療的循證醫(yī)學臨床資料，綜合部分專家的意見，按照循證醫(yī)學證據分級的GRADE系統(tǒng)（表1）進行細化和補充，針對這些患者抗病毒治療的應用推出了《HBV/HCV相關性肝細胞癌抗病毒治療專家建議》[1]，供國內專家討論、修改和補充。2013年1月在吳孟超院士和湯釗猷院士的直接參與和指導下，經由中華醫(yī)學會肝病學分會肝癌學組、外科學分會肝臟學組、放射學分會介入學組、超聲醫(yī)學分會介入學組以及中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會、臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO，現(xiàn)名中國臨床腫瘤學會）、腫瘤介入學專業(yè)委員會等學組/專業(yè)委員會（其后中華醫(yī)學會腫瘤學分會肝癌學組和器官移植學分會肝移植學組又相繼參加）的專家共同討論，在《專家建議》基礎上進一步深入交流，經多次修改補充，形成了《HBV/HCV相關性肝細胞癌抗病毒治療專家共識》（下文簡述為《專家共識》），以期為臨床應用抗病毒治療提供指導性意見，進一步完善《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的實施。

表1 循證醫(yī)學證據分級的GRADE系統(tǒng)

HBV和（或）HCV持續(xù)感染是HCC發(fā)生、發(fā)展和復發(fā)的重要危險因素，更是HCC患者死亡的危險因素，因此降低HBV/HCV復制水平是防治HBV/HCV相關性HCC的關鍵手段之一[2～4]。抑制病毒復制可減輕肝臟炎癥活動、逆轉肝纖維化[5]，減少終末期肝病事件的發(fā)生，降低HCC的發(fā)生率，有助于提高HBV/HCV相關性HCC患者的總體生存率。

2 HBV/HCV相關性HCC的二級預防

HBV慢性感染是HCC發(fā)生的主要病原之一。臺灣大樣本自然史研究顯示慢性乙型肝炎（CHB）患者HCC發(fā)生率為403～470/105[6，7]。導致HBV相關性HCC發(fā)生的病毒學因素有：HBV DNA水平、HBeAg持續(xù)陽性時間、病毒基因型、C區(qū)啟動子變異、X基因變異等[2]。HBV相關性肝硬化患者HCC發(fā)生率高達820～2247/105[8]。

HCV感染與HCC發(fā)生密切相關。目前世界上約有1.3～2.1億HCV慢性感染者，慢性丙型肝炎（CHC）患者中約10%～40%進展到肝硬化，1%～5%進展為HCC。HCV慢性感染者發(fā)生HCC的風險比是普通人群的15～20倍，HCV感染者在30年隨訪中HCC發(fā)生率為1%～3%[2]。中國HCC患者抗-HCV陽性率約為4%～10%，HCV相關性肝硬化患者每年HCC發(fā)生率為1%～4%。HCC發(fā)生相關的HCV病毒學因素為：血清HCV RNA陽性和病毒基因型（HCV 1b）。現(xiàn)有證據表明任何水平的血清HCV RNA陽性都是HCC發(fā)生的重要危險因素，清除HCV可降低HCC發(fā)生率[2]。

已有充分證據表明抗病毒治療可減少CHB和CHC患者發(fā)生HCC的風險[9，10]。多個臨床指南均將抗病毒治療作為防治HBV/HCV相關性HCC發(fā)生的重要手段[4，11～18]。因而可將抗病毒治療作為防治HBV/HCV相關性HCC發(fā)生的二級預防措施。

3 HBV相關性HCC患者抗病毒治療

應用于HBV相關性HCC的抗病毒藥物有兩類：干擾素α（IFN α）和核苷（酸）類似物（NAs）。

目前抗HBV治療的NAs包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）和替比夫定（LdT）。替諾福韋酯（TDF）新近已獲得中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準上市應用于抗HBV治療。隨機對照臨床研究（RCT）表明應用NAs可提高HBV相關性HCC患者的生存率。Koda等的HBV相關HCC小樣本RCT研究提示LAM治療組平均Child-Pugh評分較對照組顯著改善（P=0.023），累積生存率較對照組顯著增高（P=0.02），但兩組間累積無復發(fā)生存率無差異[19]。Koda等還發(fā)現(xiàn)39.3%的患者應用LAM期間出現(xiàn)耐藥變異，因而建議應優(yōu)先選擇強效高耐藥屏障的藥物[19]。薈萃分析提示HBV相關性HCC患者應用NAs可降低復發(fā)率和病死率。Wong等收集到9個隊列研究的551例患者，其中204例應用NAs。結果發(fā)現(xiàn)NAs組HCC復發(fā)率（55%）低于對照組（58%）（P=0.04），OR為0.59（95%CI 0.35～0.97）；就總體病死率而言，NAs組（38%）明顯低于對照組（42%）（P＜0.001），OR為0.27（95%CI 0.14～0.50）。就抗病毒效果而言，NAs組治療1年時HBV DNA陰轉率為87%～100%，治療2年時HBeAg血清學轉換率為22%～73%。服用LAM患者出現(xiàn)耐藥的比例為14%～39%，出現(xiàn)病毒學突破的患者可加用ADV或換用ETV予以控制[20]。Wu等2012年報告了HBV相關性HCC根治術后NAs應用的大樣本隊列研究。研究組收集了2003年至2010年臺灣地區(qū)診斷為HCC的100 938例患者，其中4569例HBV相關性HCC進行了根治術治療，518例術后予以NAs治療（平均治療時間1.45年），對照組4051例未予NAs。經過隨訪觀察，NAs組HCC復發(fā)率為20.5%，對照組為43.6%（P＜0.001）；NAs組總體病死率為10.6%，對照組為28.3%（P＜0.001）。該研究觀察NAs組6年HCC復發(fā)率為45.6%，對照組為54.6%（P＜0.001）；6年總體病死率NAs組為29.0%，對照組為42.4%（P＜0.001）。Cox回歸分析提示NAs應用是降低HCC復發(fā)的獨立影響因素（HR，0.67；95%CI，0.55-0.81；P＜0.001）[21]。Li等病例對照研究HBV相關性HCC根治術后予以NAs治療觀察殘肝體積，術后6個月NAs組（43例）殘肝體積增量為78.0±40.1 cm3/m2，對照組（36例）為35.8±56.0 cm3/m2（P=0.009），提示應用NAs有助于殘肝體積增加，提高序貫治療的耐受性，改善總體預后[22]。Jang等將經皮肝動脈化療栓塞（TACE）治療的患者隨機分組，治療組給予LAM治療。結果發(fā)現(xiàn)對照組（37例）有11例（29.7%）術后出現(xiàn)HBV活躍復制導致的肝臟炎癥反應，而LAM組（36例）僅有1例（2.8%）出現(xiàn)肝炎活動（P=0.002）。該研究認為LAM可降低患者因TACE后炎癥反應誘發(fā)肝衰竭的風險[23]。Xia等的研究表明對小肝癌經皮射頻消融（RFA）治療后，HBV DNA高載量組（≥105拷貝/ml）的1、3、5年無瘤生存率分別為86.8%、41.2%和22.8%，累積總體生存率分別為88.5%、64.3%和32.2%，而低載量組（＜105拷貝/ml）的1、3、5年無瘤生存率則為96.4%、65.8%和36.7%，累積生存率分別為90.9%、66.7%和21.7%。提示高病毒載量影響肝癌根治性治療后的復發(fā)，但不影響總體生存率[24]。

IFN α對預防HCC根治性治療后的復發(fā)有一定的作用。Sun等RCT研究選擇HCC根治術后的患者，IFN α組治療18個月的復發(fā)率為36.4%，而對照組為49.2%（P=0.0485）；停用IFN α后隨訪18個月，IFN α組復發(fā)率為32.9%，對照組為23.2%（P=0.2292）[25]。Lo等RCT研究，將相同TNM分期的HCC患者在切除術后隨機分為IFN α組和對照組，治療方案為IFN α-2b，10 MIU/m2，tiw，療程16周。5年隨訪結束時，治療組20%（8/40）的患者死亡或肝移植，對照組為33%（13/40）；1、3、5年的生存率IFN α組分別為97%、79%和79%，對照組分別為85%、70%和61%，兩組間無統(tǒng)計學差異（P=0.137）；但對于TNM分期III/IV A患者，IFN α組1、3和5年生存率分別為95%、68%和68%，對照組分別為68%、47%和24%，兩組有統(tǒng)計學差異（P=0.038）[26]。因此，HBV相關性HCC患者根治術后應用IFN α可降低HCC的復發(fā)率，有助于提高患者的生存率。

HBV相關性HCC復發(fā)的主要病毒學因素為高病毒載量和HBeAg陽性[27～29]。有研究探討了抗病毒治療的綜合作用。Kim等回顧了12年（1999年4月～2011年4月）1305例HCC患者首選RFA治療的效果，該組患者共有1502個病灶，病灶平均大小為2.2 cm（0.5～4.9 cm），其中206例經肝穿刺活檢證實。1077例（82.5%）患者有肝硬化背景，912例（69.6%）為HBV感染者，233例（17.8%）為HCV感染者。1305例患者中1283例完成RFA并存活30天以上，其中795例（62.0%）出現(xiàn)復發(fā)。復發(fā)者中原病灶進展者154例（19.4%），肝內遠處復發(fā)者535例（67.3%）。經過多種治療方案，245例未再復發(fā)，509例（67.5%）出現(xiàn)2次以上的復發(fā)，344例出現(xiàn)3次以上復發(fā)。多因素分析提示年齡大、Child-Pugh B級、RFA治療后未應用抗病毒治療和RFA治療前即存在肝外轉移是生存率低下的主要危險因素。該研究提示即便是在巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期為0或A期的HCC患者經過RFA局部治療，仍應予以抗病毒治療，以減少HCC復發(fā)，提高生存率[30]。

HBV相關性HCC部分患者檢測HBV DNA為陰性者應防范HBV再激活。其機制在于肝細胞核內共價閉合環(huán)狀DNA（ccc DNA）的持續(xù)存在[31]。20世紀90年代的國外數據提示HBV相關性HCC患者根治術后HBV再激活的發(fā)生率約為2%，國內小樣本報道HBV再激活比率為14.3%。HBV相關性HCC患者TACE后HBV再激活率較高，約為15%～30%[32]。Jang等報告TACE后HBV再激活率為33.7%[33]。Lao等回顧性調查一組172例HBV相關性HCC患者，TACE后14.5%發(fā)生HBV再激活，多變量分析顯示HBV DNA術前基線水平和HBeAg狀態(tài)是影響HBV再激活的主要因素[34]。Kim等報道了HBV相關性HCC患者行三維適形放療（3D-CRT）治療后HBV再激活率為21.8%[35]。Yeo等報道HBV相關性HCC患者系統(tǒng)化療后HBV再激活率高達36%[36]。TACE術前[37]、術中[23]或術后[38]應用NAs可減少HBV的再激活，放療前或放療期間應用NAs可防治HBV的再激活[35]。

抗病毒治療在HCC臨床實踐中越來越受到關注，2013年我國學者又積累更多的臨床數據證實抗病毒治療可減少HBV相關HCC的復發(fā)率和病死率。Yin等通過包括RCT的兩階段縱向研究評價NAs抗病毒治療對HBV相關性HCC患者手術治療預后的影響。高載量HBV DNA是HCC患者總體生存率（OS）和無復發(fā)生存率（RFS）降低的預測因素，而抗病毒治療可顯著改善患者的預后。在非RCT中NAs組4年的OS和RFS分別為59.6%和37.2%，對照組分別為46. 6%和16.6%，差異顯著（P＜0.01）。對RCT的多變量Cox分析表明抗病毒治療可顯著降低HCC術后復發(fā)率（HR 0.48，95%CI 0.32～0.70，P＜0.001）及相關的病死率（HR 0.26，95%CI 0.14～0.50，P＜0.001），并顯著改善患者術后肝臟功能[39]。研究表明，抗病毒治療應答時間與HCC術后復發(fā)密切相關，服藥24周后HBV DNA水平仍未降至不可檢測的患者術后復發(fā)率明顯高于已降至不可檢測的患者，出現(xiàn)耐藥的患者術后復發(fā)率也明顯高于未耐藥患者[40]。手術治療對于低病毒載量（HBV DNA＜2000 IU/mL）的HCC患者也可能導致HBV的再激活，其總體生存率和無病生存率均顯著低于無HBV再激活的患者，因此強調應首選快速、強效、低耐藥的抗病毒藥物[41]。RFA治療后HBV再激活的發(fā)生率顯著低于肝切除術患者[42]。預防性抗病毒治療可有效降低肝切除術HCC患者HBV再激活的發(fā)生率[41，42]。

總之，抗病毒治療在HBV相關性HCC患者中的應用有兩方面的臨床意義：（1）防治或降低HCC的復發(fā)，尤其是遠期復發(fā)，改善肝功能，提高患者的生存率；（2）減少因抗腫瘤治療導致的HBV再激活，降低肝病終末期事件的發(fā)生率。臨床上應根據患者的具體情況決定抗病毒治療的時機和方案（抗病毒治療與抗腫瘤治療措施同時應用，抑或抗腫瘤治療階段性實施后應用）。

3.1 HBV相關性HCC患者檢測HBV DNA陽性，在HCC綜合治療方案基礎上，均應給予NAs抗病毒治療（1，A）。建議參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相關性肝硬化治療原則，選擇NAs長期服用（2a，A）?；颊咴诮邮芸鼓[瘤治療中，宜盡早予以NAs治療，降低HBV DNA水平，以減少HBV的再激活（2a，A）。

3.2 HBV相關性HCC確診后檢測HBV DNA陰性接受TACE、放射治療或全身化療者，建議治療前及時開始加用NAs治療，以避免HBV再激活。治療期間和治療后需密切監(jiān)測HBV DNA，如治療期間和治療后二次檢查（相隔一個月）HBV DNA均為陰性者可以根據病情停止NAs治療或持續(xù)治療6個月；如監(jiān)測過程中HBV DNA出現(xiàn)陽轉，則患者需要長期治療（2a，B）。HBV相關性HCC檢測HBV DNA陰性接受手術或消融治療者，應高度重視HBV再激活，并密切監(jiān)測HBV DNA；如監(jiān)測過程中HBV DNA陽性且間隔2周復查仍為陽性，則可選擇NAs長期治療（2a，B）。

3.3 HBV相關性HCC確診符合肝移植標準且擬進行肝移植患者，如HBV DNA檢測結果為陽性，應于術前給予NAs盡可能降低患者HBV DNA水平（1，A）。肝移植術前盡早服用LAM，如術前DNA高載量或已耐藥，則應及時選擇其它NAs；術中無肝期給予HBV高效價免疫球蛋白（HBIG）；術后長期使用LAM和HBIG預防HBV再激活（2a，B）。對于發(fā)生LAM耐藥者，可加用ADV聯(lián)合治療（2a，B）。單用ETV或TDF，聯(lián)合或不聯(lián)合低劑量HBIG也可較好的預防肝移植后HBV復發(fā)（2a，B）。

4 HCV相關性HCC患者抗病毒治療

回顧性研究提示抗病毒治療將提高HCV相關性HCC患者的生存率。Tanimoto等2012年回顧了175例HCV相關性HCC患者手術切除后的預后，為了避免選擇偏倚，將標準治療方案（SOC）組（Peg-IFNα-2b（1.5 μg/kg）聯(lián)合利巴韋林（RBV））與對照組按照性別、年齡、腫瘤直徑等因素1:1配對分析。共有38對患者納入分析，比較發(fā)現(xiàn)治療組3年和5年生存率分別為100%和76.6%，未治療組為91.7%和50.6%，兩組之間差異顯著；但兩組之間的無復發(fā)生存率無差異（P=0.886）[43]。Hagihara等回顧性分析Peg-IFNα對HCV相關性HCC患者的作用。治療組37例術后予以Peg-IFNα治療，對照組145例未予治療，隨訪結果顯示治療組和對照組的5年生存率分別為91%和56%（P＜0.01）；經Peg-IFNα治療獲得持久病毒學應答（SVR）的患者第2次復發(fā)率明顯低于對照組（P=0.03）[44]。

薈萃分析結果證實抗病毒治療可降低HCV相關性HCC的復發(fā)率，提高患者的生存率。Singal等收集10個臨床研究進行薈萃分析，有效分析病例為645例HCV相關性HCC患者，其中301例單用IFN α或聯(lián)合RBV治療。分析結果表明術后應用IFN α可使HCC復發(fā)率下降，OR為0.26（95% CI 0.15～0.45，P＜0.00001）；就5年生存率而言，6個研究的505例患者結果顯示IFN α治療是影響預后的重要因素。經IFN α治療獲得SVR的患者較未獲得SVR者HCC復發(fā)率明顯降低（P=0.005），生存率顯著提高（P=0.03）[45]。Miyake等選擇原發(fā)HCC病灶符合米蘭標準的患者薈萃分析，共有5個臨床研究355例患者，其中167例在根治術后予以IFN α治療，結果表明IFN α治療顯著降低了HCC復發(fā)率（RR 0. 33；95%CI 0.19～0.58，P＜0.0001）[46]。

更多的文獻證實IFNα抗病毒治療可提高HBV/HCV相關性HCC患者的生存率。Zhang等總結6篇RCT研究，600例HBV/HCV相關性HCC患者薈萃分析結果表明根治術后應用IFNα可阻止早期復發(fā)（OR=0.62，95%CI 0.42～0.93，P=0.02），并提高1年生存率（OR=3.14，95%CI 1.79～5.52，P＜0.0001）[47]。Breitenstein等對HBV/HCV相關性HCC術后應用IFNα的RCT研究進行薈萃分析，包括7個臨床研究的620例患者的分析顯示，術后應用IFNα可提高2年的生存率，其相對風險比（RR）為0.65（95%CI 0.52～0.80，P＜0.001）；IFN α可降低HCC患者的2年復發(fā)率，RR為0.86（95% CI 0.76～0.97，P=0.013）。分析同時指出約8～20%的患者因IFN副作用過大無法完成治療[48]。因此應當重視抗病毒治療在病毒相關性HCC整體治療中的作用。

HCV相關性HCC患者行肝移植術前可根據病情安排抗病毒治療，移植術后必須確認HCV復發(fā)后方可給予抗HCV治療。Watt等在HCV相關性肝病肝移植抗病毒治療指南中指出，移植術后HCV復發(fā)的標準依據肝組織活檢病理證實，或血清HCV RNA檢測陽性且伴有肝纖維化（METAVIR評分系統(tǒng)≥3）。只有滿足上述標準方建議予以IFNα為核心藥物的治療方案，優(yōu)先選擇SOC[49]。

4.1 HCV RNA陽性的HCC患者，在手術切除、局部消融、TACE等綜合治療基礎上應予抗HCV治療（2a，A）。抗病毒治療前須評估患者肝臟病理-生理狀態(tài)，由專科醫(yī)師安排抗病毒治療方案。肝功能代償期患者應給予標準劑量抗HCV治療方案；肝功能Child-Pugh評分B級患者宜采用低劑量啟動逐步加量策略，逐步提高IFNα/Peg-IFNα劑量以期獲得較高SVR，并提高患者對抗HCV治療的耐受性（2a，B）；Child-Pugh評分C級者，不推薦應用IFNα/Peg-IFNα，以免誘發(fā)嚴重不良事件。血清抗-HCV陽性而HCV RNA陰性者不需抗病毒治療。

4.2 肝功能Child-Pugh評分≤7且擬行肝移植的HCV相關性HCC患者，宜于術前進行抗病毒治療（2a，B）。肝移植后須監(jiān)測血清HCV RNA水平，如出現(xiàn)HCV RNA陽性應進行肝組織活檢，存在活動性肝纖維化者，根據Child-Pugh評分參考第5.1建議進行抗病毒治療（2a，B）。

5 HBV/HCV相關性HCC患者抗病毒應用前景

綜上所述，基于近年HBV/HCV相關性HCC中應用抗病毒治療的臨床研究結果，專家組一致認為這類患者診治期間應重視抗病毒治療，并納入HCC規(guī)范化綜合治療方案。HBV/HCV相關性HCC患者抗病毒治療的意義在于：降低病毒相關性HCC的復發(fā)率，減少終末期肝病事件的發(fā)生率，提高患者綜合治療的安全性，為其他綜合治療創(chuàng)造條件。然而，本領域尚有很多問題有待闡明：病毒復制被抑制是否與HCC遠期復發(fā)減少具有因果關系，HBV DNA陰性HCC抗病毒治療的指征及優(yōu)化方案的選擇和療程，如何提高肝硬化背景HCC患者IFNα應用的耐受性和安全性，無IFN（IFN-free）治療方案在HCV相關性HCC患者群治療的有效性，HCC抗病毒治療的長期綜合管理等，這些問題仍需要進一步臨床研究提供新的循證醫(yī)學證據進行總結?？傊贖BV/HCV相關性HCC的診療過程中必需重視抗病毒治療，多學科醫(yī)師共同商討監(jiān)測和治療方案，通過包括抗病毒治療的綜合治療方案控制病情進展，防范HCC的復發(fā)，提高患者生活質量，最大限度降低死亡率。

指導：吳孟超，湯釗猷

執(zhí)筆和整理：葉勝龍，江家驥，董菁

參加討論和修改的專家（姓氏拼音為序）：別平，蔡建強，陳敏華，陳敏山，陳孝平，陳新月，程樹群，叢文銘，戴朝六，丁義濤，董家鴻，董菁，竇科峰，樊嘉，范建高，范學工，耿小平，龔新雷，韓國宏，侯金林，胡和平，華海清，季偉，賈繼東，江春平，江家驥，蔣國梁，經翔，勞向明，李槐，李強，梁萍，陸驪工，呂明德，馬科，馬寬生，倪鎏達，寧琴，?？∑?，欽倫秀，秦叔逵，邱雙健，任寧，任正剛，單鴻，沈鋒，孫惠川，湯釗猷，滕高軍，王建華，王學浩，魏來，吳孟超，吳問漢，吳志全，邢寶才，徐驍，嚴律南，嚴以群，楊秉輝，楊廣順，楊甲梅，楊仁杰，楊永平，葉勝龍，應敏剛，曾昭沖，張必翔，張吉翔，張紹庚，張倜，鄭樹森，周東，周儉，周偉平，朱繼業(yè)，朱康順，鄒英華

[1]中華醫(yī)學會肝病學分會肝癌學組.HBV/HCV相關性肝細胞癌抗病毒治療專家建議.中華肝臟病雜志，2013，21（2）：96-100.

[2]El–Serag HB.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma.Gastroenterology，2012，142（6）:1264–1273.

[3]Wu JC，Huang YH，Chau GY，et al.Risk factors for early and late recurrence in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma. J Hepatol，2009，51（5）:890-897.

[4]European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:management of hepatitis C virus infection.J Hepatol，2011，55（2）:245-264.

[5]Chang TT，Liaw YF，Wu SS，et al.Long-term entecavir therapy resultsinthereversaloffibrosis/cirrhosisandcontinued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology，2010，52（3）:886-893.

[6]Sun CA，Wu DM，Lin CC，et al.Incidence and cofactors of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma:a prospective study of 12，008 men in Taiwan.Am J Epidemiol，2003，157（8）:674-682.

[7]Chen CJ，Yang HI，Su J，et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA，2006，295（1）:65-73.

[8]Xu B，Hu DC，Rosenberg DM，et al.Chronic hepatitis B:a long-term retrospective cohort study of disease progression in Shanghai，China.J Gastroenterol Hepatol，2003，18（12）:1345-1352.

[9]LaiCL，YuenMF.Prevention ofhepatitis B virus-related hepatocellularcarcinomawithantiviraltherapy.Hepatology，2013，57（1）:399-408.

[10]KimerN，DahlEK，GluudLL，etal.Antiviraltherapyfor prevention of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.BMJ Open，2012，2（5）:e001313.

[11]European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol，2012，57（1）:167-185.

[12]Ghany MG，Strader DB，Thomas DL，et al.Diagnosis，management，andtreatmentofhepatitis C:anupdate.Hepatology，2009，49（4）:1335-1374.

[13]Ghany MG，Nelson DR，Strader DB，et al.An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection:2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases.Hepatology，2011，54（4）:1433-1444.

[14]Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B.Hepatology，2007，45（2）:507-539.

[15]Liaw YF，Kao JH，Piratvisuth T，et al.Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B:a 2012 update.HepatolInt，2012，6（5）:531-561.

[16]Omata M，Kanda T，Yu ML，et al.APASL consensus statements andmanagementalgorithms forhepatitisCvirus infection. Hepatol Int，2012，6（6）:409-435.

[17]中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中華內科雜志，2011，50（2）:168-179.

[18]中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會.丙型肝炎防治指南.中華內科雜志，2004，43（7）:551-555.

[19]Koda M，Nagahara T，Matono T，et al.Nucleotide analogs for patients with HBV-related hepatocellular carcinoma increase the survival rate through improved liver function.Inter Med，2009，48（1）:11-17.

[20]Wong JS，Wong GL，Tsoi KK，et al.Meta-analysis:the ef?cacy of anti-viral therapy in prevention of recurrence after curative treatmentofchronichepatitisB-relatedhepatocellular carcinoma.Aliment Pharmacol Ther，2011，33（10）:1104-1112. [21]Wu CY，Chen YJ，Ho HJ，et al.Association between nucleoside analogues and risk of hepatitis B virus–related hepatocellular carcinoma recurrence following liver resection.JAMA，2012，308（18）:1906-1913.

[22]Li N，Lai EC，Shi J et al.A comparative study of antiviral therapyafterresectionofhepatocellularcarcinomainthe immune-active phase of hepatitis B virus infection.Ann Surg Oncol，2010，17（1）:1795-1805.

[23]Jang JW，Choi JY，Bae SH，et al.A randomized controlled study ofpreemptivelamivudineinpatientsreceivingtransarterial chemo-lipiodolization.Hepatology，2006，43（2）:233-240.

[24]Xia F，Lai EC，Lau WY，et al.High serum hyaluronic acid and HBV viral load are main prognostic factors of local recurrence after complete radiofrequency ablation of hepatitis B-related small hepatocellular carcinoma.Ann Surg Oncol，2012，19（4）: 1284-1291.

[25]Sun HC，Tang ZY，Wang L，et al.Postoperative interferon alphatreatmentpostponedrecurrenceandimprovedoverall survival in patients after curative resection of HBV-related hepatocellular carcinoma:a randomized clinical trial.J Cancer Res Clin Oncol，2006，132（7）:458-465.

[26]Lo CM，Liu CL，Chan SC，et al.A randomized，controlled trial of postoperative adjuvant interferon therapy after resection of hepatocellular carcinoma.Ann Surg，2007，245（6）:831-842.

[27]Chen CJ，Yang HI，Iloeje UH，for The REVEAL-HBV Study Group.Hepatitis B virus DNA levels and outcomes in chronic hepatitis B.Hepatology，2009，49（5 Suppl.）:S72-S84.

[28]Hung IF，Poon RT，Lai CL，et al.Recurrence of hepatitis B-related hepatocellular carcinoma is associated with high viral load at the time of resection.Am J Gastroenterol，2008，103（7）:1663–1673.

[29]Huang Y，W，ng Z，AnS，et al.Role of hepatitis B virus genotypesandquantitativeHBVDNAinmetastasisand recurrence of hepatocellular carcinoma.J Med Virol，2008，80（4）:591-597.

[30]KimYS，LimHK，RhimH，etal.Ten-yearoutcomesof percutaneous radiofrequency ablation as first-line therapy of early hepatocellular carcinoma:Analysis of prognostic factors.J Hepatol，2013，58（1）:89-97.

[31]Hui CK，Bowden S，Jackson K et al.Clinical significance of intrahepatic hepatitis B virus covalently closed circular DNA inchronichepatitisBpatientswhoreceivedcytotoxic chemotherapy.Blood，2005，105（6）：2616-2617.

[32]蔡欣然，黃長玉，周浩輝，等.HBV感染肝癌患者血清HBVDNA水平與手術近期療效的關系.肝膽外科雜志，2007，15（3）: 175-177.

[33]Jang JW，Choi JY，Bae SH et al.Transarterial chemolipiodolization can reactivate hepatitis B virus replication in patients with hepatocellular carcinoma.J Hepatol，2004，41（3）:427-35.

[34]Lao XM，Wang D，Shi M，et al.Changes in hepatitis B virus DNAlevelsandliverfunctionaftertranscatheterarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma.Hepatol Res，2011，41（6）:553-563.

[35]Kim JH，Park JW，Kim TH，et al.Hepatitis B virus reactivation after three-dimensional conformal radiotherapy in patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，69（3）:813-819.

[36]Yeo W，Lam KC，Zee B，et al.Hepatitis B reactivation in patientswithhepatocellularcarcinomaundergoingsystemic chemotherapy.Ann Oncol，2004，15（11）:1661-1666.

[37]Nagamatsu H，Itano S，Nagaoka S，et al.Prophylactic lamivudine administration prevents exacerbation of liver damage in HBe antigen positive patients with hepatocellular carcinoma undergoing transhepatic arterial infusion chemotherapy.Am J Gastroenterol，2004，99（12）：2369-2375.

[38]Peng JW，Lin GN，Xiao JJ，et al.Hepatitis B virus reactivation in hepatocellular carcinoma patients undergoing transcatheter arterial chemoembolization therapy.Asia Pac J Clin Oncol，2012，8（4）:356-361.

[39] Yin JH，Li N，Han YF，et al. Effect of antiviral treatment withnucleotide/nucleoside analogs on postoperative prognosis ofhepatitis B virus -related hepatocellular carcinoma:a two -stagelongitudinal clinical study. J Clin Oncol，2013，31（29）:3647-3655.

[40] Huang G，Yang Y，Shen F，et al. Early viral suppression predictsgood postoperative survivals in patients with hepatocellularcarcinoma with a high baseline HBV DNA load. Ann SurgOncol，2013，20（5）:1482-1490.

[41] Huang G，Lai EC，Lau WY，et al. Posthepatectomy HBV reactivation

in hepatitis B -related hepatocellular carcinoma influencespostoperative survival in patients with preoperative lowHBV-DNA levels. Ann Surg，2013，257（3）:490-505.

[42] Dan JQ，Zhang YJ，Huang JT，et al. Hepatitis B virus reactivationafter radiofrequency ablation or hepatic resection forHBV -related small hepatocellular carcinoma:a retrospectivestudy. Eur J Surg Oncol，2013，39（8）:865-872.

[43] Tanimoto Y，Tashiro H，Aikata H，et al. Impact of pegylated interferontherapy on outcomes of patients with hepatitis Cvirus -related hepatocellular carcinoma after curative hepaticresection. Ann Surg Oncol，2012，19（2）:418-425.

[44] Hagihara H，Nouso K，Kobayashi Y，et al. Effect of pegylatedinterferon therapy on intrahepatic recurrence after curativetreatment of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma.Int J Clin Oncol，2011，16（3）:210-220.

[45]Singal AK，Singh A，Jaganmohan S，et al.Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis.Clin Gastroenterol Hepatol，2010，8（2）:192-199.

[46]Miyake Y，Takaki A，Iwasaki Y et al.Meta-analysis:interferon-alpha prevents the recurrence after curative treatment of hepatitisCvirus-relatedhepatocellularcarcinoma.JViral Hepat，2010，17（4）:287-292.

[47]Zhang CH，Xu GL，Jia WD，et al.Effects of interferon alpha treatment on recurrence and survival after complete resection or ablation of hepatocellular carcinoma:a meta-analysis of randomized controlled trials.Int J Cancer，2009，124（12）:2982-2988.

[48]Breitenstein S，Dimitroulis D，Petrowsky H，et al.Systematic review and meta-analysis of interferon after curative treatment of hepatocellular carcinoma in patients with viral hepatitis.Br J Surg，2009，96（9）:975-981.

[49]Watt K，Veldt B，Charlton M.A practical guide to the management of HCV infection following liver transplantation.Am J Transplant，2009，9（8）:1707-1713.

（收稿：2014-04-22）

（校對：陳宗炳）

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.034

國家‘十二五“科技重大專項（2012ZX10002-016）

作者：中華醫(yī)學會肝病學分會肝癌學組、外科學分會肝臟學組、放射學分會介入學組、超聲醫(yī)學分會介入學組、腫瘤學分會肝癌學組、器官移植學分會肝移植學組；中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會、臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會、腫瘤介入學專業(yè)委員會）

葉勝龍，復旦大學附屬中山醫(yī)院肝癌研究所。E-mail:slye@shmu.edu.cn

Expert Consensus on Antiviral Therapy to Hepatitis B/C Virus-Related Hepatocellular Carcinoma Expert Panel of Antiviral Therapy for Hepatocellular Carcinoma