金絲桃苷抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

代培培(綜述)，陳劍群(審校)

(1.徐州醫(yī)學(xué)院，江蘇 徐州 221002； 2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 徐州 221002)

金絲桃苷屬黃酮類化合物，又名槲皮素-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷，廣泛存在于滕黃科、豆科、杜鵑花科和衛(wèi)矛科等多種植物中，其毒性小，具有保護(hù)心血管系統(tǒng)、保護(hù)胃黏膜、抗炎等多種藥理活性[1]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)金絲桃苷的抗腫瘤作用和免疫調(diào)節(jié)功能的研究報(bào)道較少，僅數(shù)篇文獻(xiàn)報(bào)道金絲桃苷具有抗肺腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞等腫瘤細(xì)胞的作用，同時(shí)具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖、增強(qiáng)淋巴細(xì)胞吞噬功能、抗體產(chǎn)生、細(xì)胞因子釋放等免疫調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)就金絲桃苷抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的作用及其機(jī)制予以綜述。

1 金絲桃苷抗腫瘤作用及機(jī)制

1.1抗腫瘤作用 方威等[2]從啤酒花莖葉不同部位提取抗腫瘤活性成分并對(duì)其活性成分進(jìn)行體外抗肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)594和肝癌細(xì)胞系HepG2的實(shí)驗(yàn)及活性成分鑒定，結(jié)果證明所提取的活性成分之一金絲桃苷對(duì)兩種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)具有明顯的劑量依賴性抑制作用。白花蛇舌草的提取物中含有槲皮素-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷[3],王贊滔等[4]的研究揭示，白花蛇舌草提取物對(duì)胃癌細(xì)胞BGC823具有明顯的抑制作用并呈劑量依賴性。楊莉等[5]研究表明，金絲桃苷在100 mg/L對(duì)小鼠肺腺癌細(xì)胞LA795的抑制率較高。王麗敏等[6]的研究表明，金絲桃苷對(duì)S180荷瘤鼠具有很好的抑瘤效果，且抑瘤效果有良好的劑量依賴性，其中金絲桃苷6.0 mg/kg組的抑瘤率最高,達(dá)到62.93%；對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT8異種移植瘤小鼠表現(xiàn)出明顯的抑瘤作用，當(dāng)劑量為6.0 mg/kg時(shí)，抑瘤率可達(dá)到65.04%，并且研究發(fā)現(xiàn)金絲桃苷體外可抑制人肺腺癌細(xì)胞A549、結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT8、人前列腺癌細(xì)胞PC3的增殖，在0.625～20 mg/L的范圍內(nèi)具有明顯的劑量和時(shí)間依賴性，人肺腺癌細(xì)胞A549及結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT8對(duì)金絲桃苷的敏感性最高[7]。

1.2作用機(jī)制

1.2.1鈣離子相關(guān)的線粒體通路 線粒體在細(xì)胞凋亡過(guò)程中扮演重要角色，其誘導(dǎo)凋亡途徑主要與線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔的開放有關(guān)[8]。研究發(fā)現(xiàn),線粒體內(nèi)鈣離子超載可誘導(dǎo)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔開放[9]，最終導(dǎo)致細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子等蛋白從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中[10],細(xì)胞色素C在ATP或dATP的共同作用進(jìn)一步激活效應(yīng)胱天蛋白酶(caspase)-7和caspase-3，啟動(dòng)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡[9]。升高胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子水平，可激活高鈣蛋白酶活性，同時(shí)導(dǎo)致胞質(zhì)的caspase-7轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面，由此激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的caspase-12，繼而激活caspase-9，啟動(dòng)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)細(xì)胞凋亡[11]。以上研究表明，Ca2+可通過(guò)線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑啟動(dòng)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)細(xì)胞凋亡。有研究報(bào)道，金絲桃苷可通過(guò)Ca2+相關(guān)的線粒體凋亡途徑而誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞RL952的凋亡[12]。

1.2.2caspase途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，天冬酰胺特異酶切的caspase在細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)過(guò)程中起關(guān)鍵作用[13]。根據(jù)caspase結(jié)構(gòu)同源性、功能和底物特異性的不同，分為三大類：凋亡啟動(dòng)組，包括caspase-2、-8、-9和-10，通過(guò)自身活化啟動(dòng)凋亡并調(diào)節(jié)效應(yīng)型caspase；凋亡執(zhí)行組，包括caspase-3、-6和-7等，能分解細(xì)胞蛋白，執(zhí)行凋亡；炎性反應(yīng)組，包括caspase-1、-4、-5、-11、-12、-13和-14等，其活化與炎性因子的合成有關(guān)[14]。活化的caspase-8和caspase-9被認(rèn)為是凋亡的起始者去水解活化caspase-3，而后者則裂解相應(yīng)的底物，如DNA修復(fù)酶等。caspase-3還能水解caspase激活的DNA酶抑制劑/caspase激活的脫氧核糖核酸酶復(fù)合物，促進(jìn)DNA的降解[15-16]。王麗敏等[17]研究發(fā)現(xiàn)，金絲桃苷通過(guò)激活caspase-3和caspase-8而誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞株HTC8凋亡。

1.2.3阻滯細(xì)胞周期 細(xì)胞周期指從細(xì)胞分裂結(jié)束開始到下次細(xì)胞分裂結(jié)束為止的過(guò)程。細(xì)胞周期是由一系列的調(diào)控機(jī)制所調(diào)節(jié)的，包括周期蛋白、周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinase，CDKs)、CDK抑制劑，以確保細(xì)胞周期嚴(yán)格有序地交替和各時(shí)相依次有序變更[18]。其中，CDK是調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心，細(xì)胞周期蛋白對(duì)CDK具有正性調(diào)控作用，CDK抑制因子有負(fù)調(diào)控作用，它們共同構(gòu)成了細(xì)胞周期調(diào)控的分子基礎(chǔ)[19]。在正常的細(xì)胞周期中，CDK4與CDK6通過(guò)與周期蛋白D形成復(fù)合物調(diào)控G1期；CDK2分別通過(guò)與周期蛋白E和周期蛋白A作用調(diào)控S期和G2期；CDK1則是分別與周期蛋白A和周期蛋白B結(jié)合調(diào)控G2期和M期[20]。研究發(fā)現(xiàn),金絲桃苷通過(guò)將結(jié)腸癌細(xì)胞株HTC8阻滯在G2/M期，誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞株HTC8凋亡[17]。

1.2.4其他 近年來(lái)，很多研究已證實(shí)腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)對(duì)負(fù)責(zé)細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡的細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)控，如蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)、核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)通路，而獲得對(duì)化療藥物的抵抗力[21-25],下調(diào)NF-κB能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)治療方法的敏感性[26]。白花蛇舌草的提取物中含有槲皮素-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷[3]，用加有白花蛇舌草的方劑乙醇提取物作用于對(duì)長(zhǎng)春新堿耐藥的胃腺癌細(xì)胞SGC7901可在一定程度上逆轉(zhuǎn)其耐藥性[27]，其作用機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)NF-κB，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)治療方法的敏感性，但需實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2 金絲桃苷的免疫調(diào)節(jié)作用及機(jī)制

2.1免疫調(diào)節(jié)作用 高艷艷等[28]研究發(fā)現(xiàn)，一定濃度的白花蛇舌草提取物可以明顯促進(jìn)雞血淋巴細(xì)胞的增殖。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也顯示，白花蛇舌草提取物可提高自然殺傷細(xì)胞的殺傷活性、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞的吞噬功能、刺激脾臟淋巴細(xì)胞的增殖、增加機(jī)體抗體的生成量等[29-30]。黃凱等[31]的研究表明，金絲桃苷對(duì)正常小鼠的非特異性免疫、體液免疫和細(xì)胞免疫功能具有增強(qiáng)作用，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明金絲桃苷低劑量組(12.5 mg/kg)可顯著提高小鼠碳廓清指數(shù)k，金絲桃苷中、低劑量組(25、12.5 mg/kg)可明顯提高小鼠吞噬指數(shù)a，增強(qiáng)正常小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬功能，金絲桃苷高、中、低劑量組(50、25、12.5 mg/kg)能明顯地促進(jìn)雞紅細(xì)胞致敏小鼠溶血素的生成；體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明金絲桃苷高、中、低劑量組(500、250、125 mg/L)對(duì)淋巴細(xì)胞增殖均有促進(jìn)作用，并有劑量依賴性。顧立剛等[32]研究發(fā)現(xiàn)，金絲桃苷體內(nèi)劑量在50 mg/kg時(shí)對(duì)小鼠脾臟T/B淋巴細(xì)胞的增殖和腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能具有明顯的增強(qiáng)作用，而在150 mg/kg、300 mg/kg作用不明顯，甚至呈抑制作用；金絲桃苷體外劑量50～3.13 mg/L時(shí)對(duì)小鼠脾臟T/B淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)具有劑量依賴性，并可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素2，且具有劑量依賴性，金絲桃苷濃度在6.25 mg/L時(shí)對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬中性紅能力具有顯著的增加作用，濃度為12.5 mg/L以上時(shí)對(duì)腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能無(wú)明顯增強(qiáng)作用；金絲桃苷水平在12.5～3.12 mg/L時(shí)對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞釋放一氧化氮的能力具有顯著的增加作用。

2.2作用機(jī)制

2.2.1NF-κB通路 NF-κB是一種具有多項(xiàng)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)。NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與應(yīng)激反應(yīng)和免疫細(xì)胞活化、增殖、分化、凋亡及腫瘤形成等相關(guān)的400多種基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控[33]。Desmet等[34]的研究顯示，選擇性阻斷呼吸道免疫細(xì)胞NF-κB通路能夠抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物哮喘急性發(fā)作。由于哮喘主要由細(xì)胞免疫異常和體液免疫異常引起，可以推斷激活NF-κB通路可增強(qiáng)免疫反應(yīng)，但需實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。Geng等[35]的研究顯示，金絲桃苷25 mg/L或50 mg/L可明顯促進(jìn)輔助性T1細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞因子釋放。Kim等[36]報(bào)道，金絲桃苷可通過(guò)抑制NF-κB的活化和NF-κB抑制劑的降解而抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6和一氧化氮的產(chǎn)生，提示激活NF-κB可能促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子的釋放。

2.2.2磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信號(hào)通路 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase，PI3K)/Akt通路廣泛存在于細(xì)胞中，是參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化調(diào)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。PI3K/Akt信號(hào)通路通過(guò)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的活化，上調(diào)Bcl-2家族分子的表達(dá)[37-39]，使Bax的Ser184殘基磷酸化而失活、抑制caspase家族成員的活化、抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C及凋亡因子、活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κB等促進(jìn)細(xì)胞增殖[40]。Zeng等[41]的研究證明，金絲桃苷能激活PI3K/Akt信號(hào)通路，從而抑制Bad、Bcl(xL)的交互作用，但不抑制Bad、Bcl-2的交互作用；金絲桃苷能抑制線粒體依賴的下游caspase介導(dǎo)的凋亡途徑。

3 結(jié) 語(yǔ)

一定濃度的金絲桃苷能顯著抑制肺腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其中抗結(jié)腸癌細(xì)胞和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的作用機(jī)制包括阻滯細(xì)胞周期、Ca2+相關(guān)的線粒體凋亡途徑、caspase介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；一定濃度的金絲桃苷具有促進(jìn)細(xì)胞因子(干擾素、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6等)的生成、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能、促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖分化、促進(jìn)抗體產(chǎn)生等免疫調(diào)節(jié)作用。因此，金絲桃苷能否通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)免疫細(xì)胞殺傷腫瘤的作用及機(jī)制有待研究。

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