阿加曲班治療急性進(jìn)展性腦梗死的Meta 分析

周佳君，邵 森

急性進(jìn)展性腦梗死是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征在常規(guī)治療后仍漸進(jìn)性加重的一種臨床過(guò)程，一般認(rèn)為在發(fā)病后6 h～1 w內(nèi)進(jìn)展，多數(shù)在起病4～8 h 內(nèi)出現(xiàn)［1］。急性進(jìn)展型腦梗死占腦梗死的10%～40%［1］。發(fā)生卒中進(jìn)展可明顯增加不良神經(jīng)功能預(yù)后及遠(yuǎn)期死亡率［2］。目前其機(jī)制依然未能明確，研究認(rèn)為卒中進(jìn)展由多種危險(xiǎn)因素及機(jī)制共同參與形成，血栓擴(kuò)展是其中一項(xiàng)重要機(jī)制。對(duì)進(jìn)展性腦梗死尚缺乏特異的治療方法，常用的治療方案包括是抗凝、降纖、抗血小板、擴(kuò)容等［3］。肝素是常用的抗凝治療藥物，研究認(rèn)為使用肝素可降低卒中后栓塞事件，但因存在較大的出血風(fēng)險(xiǎn)，其獲益被出血風(fēng)險(xiǎn)所抵消［4］。美國(guó)2013AHA 指南不建議其作常規(guī)抗凝治療［5］。新型抗凝藥物阿加曲班是一種低分子的直接抑制凝血酶的制劑，具有快速起效、抗凝效果顯著、安全性好的特點(diǎn)［6］。近年來(lái)，阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死的報(bào)道逐漸增多，但多數(shù)樣本量較小，因此有必要盡可能全面收集國(guó)內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta 分析方法對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照研究

1.1.2 研究對(duì)象 急性缺血性腦卒中患者，年齡、性別不限。缺血性卒中的定義符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，或符合WHO 卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，并經(jīng)CT和/或MRI 排除腦出血。

1.1.3 干預(yù)措施(1)阿加曲班和安慰劑(兩組其他治療一致);(2)阿加曲班加其他治療和單用其他治療。其他治療定義為除阿加曲班外的任何其他藥物或非藥物治療。阿加曲班治療方法為靜脈治療，療程7 d(前2 d 60 mg/d，后5 d 20 mg/d)，治療開(kāi)始時(shí)間不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 治療總有效率:治療14 d 神經(jīng)功能缺損評(píng)分變化、日常生活活動(dòng)能力評(píng)分變化、不良反應(yīng)。其中神經(jīng)功能缺損評(píng)分采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估;日常生活能力評(píng)定采用Barthel 評(píng)分評(píng)估。治療總有效率定義為:基本治愈:神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0 級(jí);顯著進(jìn)步:神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3 級(jí);進(jìn)步:神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%;無(wú)變化:神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少17%;惡化:神經(jīng)功能缺損評(píng)分增加18%以上?？傆行?(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)動(dòng)物研究、綜述及病例報(bào)道;(2)未能提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的研究。

1.2 檢索策略 采用進(jìn)展性腦梗死、神經(jīng)功能惡化、進(jìn)展性卒中、阿加曲班、抗凝為中文檢詞，以progressive cerebral infarction、progressive stroke、neurological deterioration、argatroban、anticoagulants 為英文檢索詞，采用關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合的方法，計(jì)算機(jī)檢索Pub Med、Embase、The Cochrane Library、Wan Fang Data 和CNKI。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2014 年6月，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)估 由2 位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，遇分歧討論解決，必要時(shí)由第3 位研究者判定。按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)(主要是隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法等)［9］。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2 軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI 表示效應(yīng)量大小，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI 表示。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析;若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析;采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)檢索，初檢出54 篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，然后按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文題及摘要并進(jìn)一步閱讀全文后，最后納入14 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 定量分析［10～23］。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入14 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，其中阿加曲班試驗(yàn)組655 例，對(duì)照組638 例。14 個(gè)研究均未采用安慰劑對(duì)照，隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法均未描述，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示所有研究質(zhì)量等級(jí)為C 級(jí)。各研究基本特征(見(jiàn)表1)。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率 共納入12 個(gè)研究［10～21］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型Meta 分析。結(jié)果顯示，阿加曲班組有效率(91.1%)高于對(duì)照組(72.3%)，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.26，95%CI(1.18，1.34)］(見(jiàn)圖1)。

2.3.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 5 個(gè)試驗(yàn)在治療前后判定了神經(jīng)功能缺損情況［10，13，21～23］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.0006，I2=79%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示，治療14 d 時(shí)阿加曲班組NIHSS 評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=1.18，95% CI(-1.64，-0.72)］(見(jiàn)圖2)。

2.3.3 日常生活活動(dòng)能力評(píng)分 5 個(gè)研究在治療前后判定了日常生活能力情況［12，14，16，17，21］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析，結(jié)果顯示，治療14 d 時(shí)阿加曲班組Barthel 評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=1.09，95%CI(0.35，1.83)］(見(jiàn)圖3)。

2.3.4 不良反應(yīng) 納入研究中有13 個(gè)報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況［10～15，17～23］，其中沒(méi)有發(fā)生不良反應(yīng)的有5個(gè)［10，12～14，17，21］。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型Meta 分析。結(jié)果顯示阿加曲班治療組的出血事件(2.4%)和對(duì)照組相似(1.8%)，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.28，95%CI(0.63，2.6)］(見(jiàn)圖4)。所有研究，均未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血。有3 個(gè)研究報(bào)道了其它不良反應(yīng)，主要包括皮疹、肝功能一過(guò)性異常等，發(fā)生率均較低，臨床癥狀輕微，經(jīng)處理后很快好轉(zhuǎn)。

2.3.5 發(fā)表偏倚 治療有效率結(jié)局的漏斗圖顯示結(jié)果對(duì)稱(chēng)，提示發(fā)表偏倚的可能性小(見(jiàn)圖5)。

表1 納入研究的基本特征

圖1 阿加曲班組與對(duì)照組治療有效率比較的Meta 分析

圖2 14 d 時(shí)阿加曲班組與對(duì)照組神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善情況的Meta 分析

圖3 14 d 時(shí)阿加曲班組與對(duì)照組日常生活活動(dòng)能力評(píng)分改善情況的Meta 分析

圖4 阿加曲班組與對(duì)照組出血事件發(fā)生率的Meta 分析

圖5 14 d 時(shí)兩組治療有效率的漏斗圖

3 討論

進(jìn)展性卒中是影響腦梗死患者預(yù)后的一個(gè)特殊類(lèi)型，使腦梗死病死率增加4 倍以上，是死亡的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［24］。目前對(duì)進(jìn)展性卒中機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為卒中進(jìn)展可能由多種危險(xiǎn)因素及機(jī)制共同參與形成，包括側(cè)支循環(huán)不良、血栓擴(kuò)展或再形成、卒中復(fù)發(fā)、腦水腫、血管再閉塞、出血轉(zhuǎn)化、癇性發(fā)作等［3］。對(duì)進(jìn)展性卒中的治療，尚無(wú)特異的治療方法，針對(duì)血栓擴(kuò)展或再形成的抗凝治療，可能是一種有效手段。肝素及低分子肝素是最常用的抗凝藥物。既往的研究提示，使用肝素抗凝治療可有效減少卒中后血栓事件發(fā)生，但此獲益被出血風(fēng)險(xiǎn)的增加所抵消［4］。近期的一項(xiàng)Meta研究提示，即使卒中后針對(duì)高栓塞風(fēng)險(xiǎn)人群使用低分子肝素治療，其獲益仍被出血風(fēng)險(xiǎn)抵消［25］。因此減少出血風(fēng)險(xiǎn)是卒中抗凝治療的關(guān)鍵。

在血栓形成過(guò)程中，凝血酶的激活是內(nèi)源性和外源性凝血途徑的共同通路，阻斷凝血酶，可防止血栓形成及擴(kuò)展。此外，凝血酶亦參與腦組織血管損傷、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞毒性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在缺血的腦組織中，凝血酶被異常激活［26］，因此可以推測(cè)抑制凝血酶可以通過(guò)阻止血栓的再形成、擴(kuò)展以及調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、下調(diào)血管炎癥因子，起到阻止腦梗死的進(jìn)展及改善預(yù)后的效果［26，27］。阿加曲班作為一類(lèi)凝血酶抑制劑的新型抗凝藥、具有代謝快、易于控制，出血風(fēng)險(xiǎn)小的特點(diǎn)［6］。日本Hosomi 研究認(rèn)為，阿加曲班在心源性卒中治療上效果好于肝素，并有較好安全性［6］;孔燕的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，阿加曲班治療缺血性卒中具有較好效果及安全性［28］。而阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死的療效與安全性目前未明確。我們納入的14 個(gè)研究的Meta 分析顯示，阿加曲班可有效改善急性進(jìn)展性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損，提高日常生活活動(dòng)能力。在安全性方面，阿加曲班治療組與對(duì)照組相比，出血事件未增加，且所有研究均未出現(xiàn)對(duì)神經(jīng)功能預(yù)后有影響的顱內(nèi)出血，提示阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死具有較好安全性。

本次研究的局限性:(1)所納入的隨機(jī)對(duì)照研究均質(zhì)量較低，影響結(jié)果可靠性;(2)本研究檢索雖不限文種，但檢索后納入文獻(xiàn)均為中文，可能因語(yǔ)言偏倚影響研究結(jié)果;(3)各研究病例的入組時(shí)間不一致，因研究報(bào)道卒中早期與晚期的神經(jīng)功能惡化機(jī)制有不同，故存在一定臨床異質(zhì)性;(4)納入的文獻(xiàn)均未描述治療后不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)時(shí)間及檢查方法，特別是顱內(nèi)出血，所有研究在治療后均未行常規(guī)CT 復(fù)查，可能一部分無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血未被發(fā)現(xiàn);(5)納入的研究多數(shù)未報(bào)道阿加曲班對(duì)遠(yuǎn)期結(jié)局的影響，因此本次研究無(wú)法了解阿加曲班對(duì)進(jìn)展性腦梗死遠(yuǎn)期病死率及致殘率的影響。

綜上所述，目前的證據(jù)表明，阿加曲班可有效改善急性進(jìn)展性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損，提高日常生活活動(dòng)能力，具有較低出血風(fēng)險(xiǎn)，較好的安全性。但受納入研究質(zhì)量較低及病例數(shù)較少等限制，仍需更多詳細(xì)報(bào)道結(jié)果，高質(zhì)量的RCT 以增加證據(jù)的強(qiáng)度。

［1］Davalos A，Cendra E，Teruel J，et al.Deteriorating ischemic stroke:risk factors and prognosis［J］.Neurology，1990，40(12):1865-1910.

［2］Sumer M，Ozdemir I，Erturk O.Progression in acute ischemic stroke:frequency，risk factors and prognosis［J］.J Clin Neurosci，2003，10(2):177-1780.

［3］Hanvi B，Treadwell S，Robinson T.Early neurological deterioration in acuteischaemic stroke:predictors，mechanisms and management［J］.Postgrad Med J，2008，84(994):412-417.

［4］Sandercock PA，Counsell C，Kamal AK.Anticoagulants for acute ischaemicstroke［J］.Cochrane Database Syst Rev，2008，4:CD000024.

［5］Jauch EC，Saver JL，Adams HP，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association［J］.Stroke，2013，44(3):870-947.

［6］Hosomi N，Naya T，Kohno M，et al.Efficacy of anti-coagulant treatment with argatroban oncardioembolic stroke［J］.J Neurol，2007，254(5):605-612.

［7］中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6):379-380.

［8］Hatano S.Experience from a multicentre stroke register:A preliminary report［J］.Bull World Health Organ，1976，54(5):541-553.

［9］Higgins JPT，Altman DG.Chapter 8:Assessing risk of bias in included studies.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.0.2(updated september 2009)［M］.The Cochrane Collaboration，2009.

［10］劉 君，張冠群，崔 曉.阿加曲班治療急性進(jìn)展性腦梗死的臨床觀察［J］.卒中與神經(jīng)疾病，2014，21(1):45-47.

［11］張淑峰，李海霞，許 瑩.阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死的療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2009，6(3):77.

［12］朱遠(yuǎn)群，阮海林.阿加曲班聯(lián)合依達(dá)拉奉治療進(jìn)展性腦梗死臨床分析［J］.黑龍江醫(yī)學(xué)，2010，34(6):438-440.

［13］李秀軍.阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死的臨床觀察［J］.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2013，26(17):2250-2256.

［14］楊金蘭，韓新英.血塞通注射液聯(lián)合阿加曲班注射液治療進(jìn)展性腦梗死的臨床療效觀察［J］.現(xiàn)代藥物與臨床，2013，28(6):930-932.

［15］潘 輝.巴曲酶聯(lián)合阿加曲班治療急性進(jìn)展性腦梗死的療效觀察［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2014，22(3):7-8.

［16］焦富成.阿加班聯(lián)合參芎葡萄糖治療進(jìn)展性腦梗死35 例［J］.西部中醫(yī)藥，2014，27(2):112-113.

［17］王秀菊.阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死的臨床研究［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2013，34(9):1655.

［18］胡午輝，丁 玲.阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死療效觀察［J］.卒中與神經(jīng)疾病，2011，18(3):184-186.

［19］薛 鋒，陳婷婷.阿加曲班對(duì)進(jìn)展性卒中的臨床觀察［J］.醫(yī)學(xué)信息，2013，26(2):319-320.

［20］賈江濤，李紅濤，馬 波，等.依達(dá)拉奉聯(lián)合阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死臨床觀察［J］.世界臨床藥物，2012，33(6):347-350.

［21］陳宗羨.阿加曲班注射液治療進(jìn)展性腦梗死的療效觀察［J］.現(xiàn)代藥物與臨床，2013，28(5):752-755.

［22］任 麗，吳 偉，趙 偉，等.阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死的有效性與安全性［J］.中華神經(jīng)科雜志，2013，46(8):551-554.

［23］郭明笛，馬 晨，李 靖.阿加曲班聯(lián)合氯比格雷治療進(jìn)展性腦梗死的臨床觀察［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2011，32(34):7258-7259.

［24］Steinke W，Ley SC.Lacunar stroke is the major cause of progressive motor deficits［J］.Stroke，2002，33(6):1510-1516.

［25］Whiteley WN，Adams HP，Bath PM，et al.Targeted use of heparin，heparinoids，orlow-molecular-weight heparin to improve outcome after acute ischaemic stroke:an individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials［J］.Lancet Neurol，2013，12(6):539-545.

［26］Chen B，F(xiàn)riedman B，Whitney MA，et al.Thrombin activity associated with neuronal damage during acute focal ischemia［J］.J Neurosci，2012，32(22):7622-7631.

［27］Ueshima S，F(xiàn)ukao H，Okada K，et al.The effect of Argatroban on injured endothelial cells by thrombin［J］.Blood Coagul Fibrinolysis，2000，11(7):631-639.

［28］孔 燕，趙偉佳，廖楊平，等.阿加曲班治療急性缺血性卒中的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2011，28(9):800-805.