家族性多發(fā)性硬化2 例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

袁 瀟，秦新月

多發(fā)性硬化(MS)為一累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘疾病，MS 的發(fā)病原因及機(jī)制尚未完全明確，可能與遺傳背景、環(huán)境因素、病毒感染、免疫調(diào)節(jié)等多方面相關(guān)，其中遺傳因素作用較為重要。MS 有一定的家族聚集現(xiàn)象，患者親屬特別是同卵雙生子的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，目前我國(guó)家族性多發(fā)性硬化鮮見(jiàn)報(bào)告，現(xiàn)對(duì)一家系中兩姐妹同患MS 做一報(bào)道，并結(jié)合近年的研究進(jìn)展綜合分析。

1 病例資料

病例1:患者女，42 歲，該患者于2009 年首次發(fā)病，主要表現(xiàn)為大小便障礙，雙下肢無(wú)力，以左下肢明顯，伴有雙手麻木。同年于受涼后出現(xiàn)左側(cè)肢體無(wú)力，伴有肋弓平面以下軀干及肢體麻木。2010 年再次出現(xiàn)左下肢無(wú)力，并伴有右下肢及右腹部麻木。查體:顱神經(jīng)均正常，左下肢肌力Ⅳ級(jí)，膝反射活躍，可引出踝陣攣，雙側(cè)病理征陽(yáng)性，右側(cè)T5-T6 平面以下痛覺(jué)減退。頭部及脊髓MRI 提示:C2 及C4-5 椎體水平頸髓內(nèi)節(jié)段性長(zhǎng)T1和長(zhǎng)T2信號(hào)，T1-9 椎體水平胸髓內(nèi)病灶長(zhǎng)T1和長(zhǎng)T2信號(hào)，其中T4-T5 椎體水平增強(qiáng)后強(qiáng)化明顯(見(jiàn)圖1A)。2011 年患者因雙下肢麻木伴解便困難入院。查體:雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，左側(cè)較差，左側(cè)踝反射5+，右側(cè)踝反射4+，雙側(cè)病理征陽(yáng)性，右下肢痛覺(jué)減退，深感覺(jué)可疑減退。實(shí)驗(yàn)室檢查提示體液免疫異常:血清補(bǔ)體C3 0.67 g/L、血清補(bǔ)體C4 0.11 g/L。血常規(guī):紅細(xì)胞3.74×1012/L、血紅蛋白60 g/L。骨髓穿刺骨髓象提示缺鐵。肝腎功能、電解質(zhì)、凝血象、抗核抗體譜、抗O、CRP 未見(jiàn)明顯異常。頭部及脊髓MRI 提示:C2 及C4-5 椎體水平頸髓內(nèi)節(jié)段性絲狀長(zhǎng)T1和長(zhǎng)T2信號(hào)，T1-9 椎體水平胸髓內(nèi)病灶長(zhǎng)T1和長(zhǎng)T2信號(hào)，其中T3-T4 椎體水平增強(qiáng)后呈節(jié)段性明顯強(qiáng)化(見(jiàn)圖1B)。

病例2:患者女，41 歲，為病例1 的妹妹，該患者于2012 年5 月首次發(fā)病，主要表現(xiàn)為左側(cè)頭頸部及前臂麻木，后出現(xiàn)四肢無(wú)力，雙手強(qiáng)直性痙攣，伴有頭暈及惡心嘔吐，大小便困難。查體:四肢肌張力高，四肢肌力左側(cè)較差，雙膝反射活躍，左側(cè)可引出踝陣攣，雙側(cè)病理征陽(yáng)性，左側(cè)偏身感覺(jué)減退，右側(cè)C3-T7 感覺(jué)減退。血常規(guī):白細(xì)胞2.75×109/L、紅細(xì)胞3.20×1012/L、血紅蛋白88 g/L。骨穿提示增生性骨髓象，內(nèi)外鐵陰性，考慮為缺鐵性貧血。抗O:165 IU/ml。肝腎功能、凝血象、抗核抗體譜、類風(fēng)濕因子、CRP、葉酸、維生素B12、乙肝兩對(duì)半、HIV及梅毒檢測(cè)未見(jiàn)明顯異常。腦脊液蛋白:0.58g/L，腦脊液常規(guī):細(xì)胞總數(shù)84×106/L，有核細(xì)胞數(shù)46×106/L，腦脊液及血中均未見(jiàn)寡克隆帶。頭部及脊髓MRI 提示:延髓及頸髓內(nèi)見(jiàn)多發(fā)條片狀長(zhǎng)T1和長(zhǎng)T2信號(hào)，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化，其中C4 椎體水平頸髓可見(jiàn)環(huán)形強(qiáng)化(見(jiàn)圖2A)。2012 年7 月，患者因左側(cè)肢體無(wú)力伴視物成雙入院。查體:四肢肌張力高，肌力Ⅳ級(jí)，左側(cè)軀體感覺(jué)減退，雙側(cè)膝反()，左側(cè)踝反射()，雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性。雙眼視野、黃斑及視網(wǎng)膜未見(jiàn)明顯異常。VEP:右視通路電活動(dòng)差(P100:左95 ms，右111.5 ms)。頭部及脊髓MRI提示:延髓及頸髓內(nèi)條狀長(zhǎng)T1和長(zhǎng)T2信號(hào)，有少許不均勻強(qiáng)化(見(jiàn)圖2B)。

圖1 病例1 磁共振T2WI

圖2 病例2 磁共振T2WI

2 討論

2.1 病例特點(diǎn) 該家系中2 例患者為中年女性，發(fā)病年齡相近，主要臨床表現(xiàn)類似，均為肢體麻木乏力、大小便障礙，其中病例2 復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)視物成雙。2 例患者均因合并貧血進(jìn)一步行骨穿結(jié)果，提示缺鐵性貧血。MRI 檢查提示主要病灶部位均為脊髓，病例1 累及頸髓及胸髓;病例2 在累及頸髓、胸髓的同時(shí)累及延髓，急性復(fù)發(fā)時(shí)責(zé)任病灶明顯強(qiáng)化。進(jìn)一步送檢水通道蛋白4(AQP4)抗體，二者結(jié)果均為陰性(滴度小于1∶10)。2 例患者均呈復(fù)發(fā)-緩解病程，就治療措施看，急性復(fù)發(fā)時(shí)使用大劑量甲潑尼龍靜滴沖擊，繼以潑尼松口服逐漸減量維持，經(jīng)治療后癥狀有緩解，兩次復(fù)發(fā)間病情相對(duì)穩(wěn)定。結(jié)合2例者的病程進(jìn)展及影像學(xué)特點(diǎn)，均符合2010 年最新修訂MS 的McDnonald 診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) MS 多為散發(fā)，但仍有一定的家族聚集性，流行病學(xué)研究提示患者親屬的相對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，特別是一級(jí)親屬，在兄弟姐妹中增高12～38 倍，父母中增高6～25 倍，子女中增高3～10 倍。瑞典一項(xiàng)研究納入11154 名研究對(duì)象，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比(SIR)在MS 患者的子女為5.94(95%CI 4.88～7.16)，在MS 患者的兄弟姐妹為6.25(95%CI 3.66～10.60)，MS 患者的雙生子同胞為9.09(95%CI 1.67～33.24)。而MS 配偶僅為1.50(95%CI 0.93～2.30)，該數(shù)值基于總體人群無(wú)意義［1］。而一項(xiàng)薈萃分析在罹患風(fēng)險(xiǎn)上分析了不同人群，其中同卵雙生子為18.44%，異卵雙生子為4.61%，同父母的兄弟姐妹為2.68%，子女和父母分別為2.07%和1.45%，非同父母同胞者(half-sib)為1.89%，在侄甥(1.02%)、叔嬸(0.75%)、堂(表)兄弟姐妹(0.73%)均位于中間值，無(wú)血緣關(guān)系的領(lǐng)養(yǎng)親屬(adoptee)的風(fēng)險(xiǎn)(0.13%)與一般人群(0.16%)相比沒(méi)有明顯增高，不同血緣關(guān)系呈現(xiàn)了不同梯度的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)值［2］。

2.3 遺傳因素 對(duì)于MS 的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，目前認(rèn)為是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。研究表明MS 與人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)相關(guān)，其中HLA-DRB1*15:01 已被多項(xiàng)研究證實(shí)是主要的易感基因，但并非攜帶該基因一定發(fā)病，且2 個(gè)不同基因位點(diǎn)可能具有協(xié)同和抵抗作用，如基因易感作用可能在DR08 基因協(xié)同下增強(qiáng)，而因DR14、DR10、DR01 等基因的抵抗減弱［3］。傳統(tǒng)方法對(duì)于識(shí)別遺傳性單基因模式疾病的基因是一種有效工具，但對(duì)于MS 這類發(fā)病機(jī)制未完全明確的疾病，確定其基因表型卻較為困難;而國(guó)際人類基因組計(jì)劃及國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃的進(jìn)展，則為MS進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)提供了可能［4］。如一項(xiàng)關(guān)于歐洲人群的GWAS 研究發(fā)現(xiàn)，位點(diǎn)磷脂酰肌醇聚糖5(GPC5)等;一項(xiàng)由澳大利亞和新西蘭聯(lián)合完成的研究發(fā)現(xiàn)了甲基轉(zhuǎn)移酶樣1(METTL1)等位點(diǎn);芬蘭的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3);還有研究發(fā)現(xiàn)干擾素調(diào)節(jié)因子8(IRF8)、腫瘤壞死因子受體超家族1A(TNFRSF1A)等位點(diǎn)。而國(guó)際多發(fā)性硬化遺傳學(xué)聯(lián)盟(IMSGC)和維康信托基因會(huì)病例-對(duì)照協(xié)會(huì)(WTCCC2)聯(lián)合進(jìn)行了目前最大規(guī)模的GWAS，病例來(lái)源于15 個(gè)不同歐洲國(guó)家的23 個(gè)研究機(jī)構(gòu)，目前已發(fā)現(xiàn)總共超過(guò)60 個(gè)易感位點(diǎn)與MS 相關(guān)［5］。但是即使最新的GWAS 研究也僅僅揭示了18%～24%的遺傳性，其原因可能如下:通過(guò)相對(duì)較小型的研究，最小等位基因頻率＜5%的稀有變異型不易被察覺(jué);通過(guò)表觀遺傳學(xué)的修飾調(diào)節(jié)，這種作用可能增強(qiáng)或減弱基因的表達(dá)，基因間作用可能互相影響從而改變各自的作用;通過(guò)基因的產(chǎn)物控制相應(yīng)信號(hào)通路的參與，可能增強(qiáng)整個(gè)信號(hào)通路的作用，從而增加基因的易感性;染色體可能出現(xiàn)移位和倒位，也可能出現(xiàn)插入和缺失。這是復(fù)雜性狀產(chǎn)生的原因，也可解釋在家族性MS 患者中發(fā)病特點(diǎn)有相似之處，但不完全相同的現(xiàn)象［6］。

2.4 環(huán)境因素 MS 發(fā)病同樣與環(huán)境因素相關(guān)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不歸因于家庭的小環(huán)境，環(huán)境因素在整個(gè)人群水平中起調(diào)控作用。病毒感染為MS 發(fā)病的因素之一，目前EB 病毒被認(rèn)為是易感因素，具體機(jī)制可能與其破壞及通過(guò)血腦屏障相關(guān)，但由于其在普通人群中的血清陽(yáng)性率過(guò)高(成人約為95%)，導(dǎo)致進(jìn)一步研究其與MS 相關(guān)性較為困難［7］。流行病學(xué)早期就發(fā)現(xiàn)MS 在高緯度地區(qū)發(fā)病人群較多，近期發(fā)現(xiàn)與陽(yáng)光暴露及維生素D 合成有關(guān)。一項(xiàng)研究表明，CYP27B1 基因的變異型可使蛋白失去酶活性，25 羥-維生素D 無(wú)法轉(zhuǎn)變?yōu)橛猩锘钚缘?，25-二羥維生素D?；蛐蛄刑崾揪S生素D 反應(yīng)元件與HLA-DRB1*15 啟動(dòng)相關(guān)，可通過(guò)基因表達(dá)1，25-二羥維生素D，調(diào)控HLA-DRB1*15 表達(dá)的敏感性［8］。這說(shuō)明環(huán)境作為一個(gè)觸發(fā)點(diǎn)，可能通過(guò)增高或減低基因表達(dá)決定發(fā)病的作用，只有在某種環(huán)境條件下，基因才按特定方式表達(dá)，MS 發(fā)病取決于易感基因與環(huán)境因素的交互作用。

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