新型隱球菌性腦膜炎相關(guān)免疫重建腦炎綜合征的識別與治療

吳 鋼，郭秀梅，胡志堅

免疫重建腦炎綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)是免疫功能低下患者在免疫功能恢復(fù)過程中出現(xiàn)的調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致機體出現(xiàn)損害甚至死亡，這個觀念是在HIV 感染患者接受高效逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HARRT)時出現(xiàn)這類綜合征時由De Simone 等2000 年首次提出［1］，此后被廣泛應(yīng)用［2］。腦IRIS 也可見于非HIV 感染的新型隱球菌性腦膜炎患者的治療過程中［3］IRIS 可以是全身各系統(tǒng)病變，如果不重視，IRIS 的嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)是致命的［4］。我們注意到新型隱球菌性腦膜炎，簡稱隱腦(cryptococcal meningitis，CM)在治療過程中較容易并發(fā)腦的IRIS，即隱球菌性腦膜炎相關(guān)的免疫重建腦炎綜合征(CM-IRIS)，且經(jīng)常未被識別，而延誤診斷，本病糖皮質(zhì)激素治療有效［5］。

本研究通過對福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2001 年12 月～2013 年12 月100 例確診為隱腦的病例作回顧性研究，發(fā)現(xiàn)其中相當(dāng)數(shù)量患者出現(xiàn)隱球菌性腦膜炎相關(guān)的免疫重建腦炎綜合征(CM-IRIS)，大部分病例自覺或不自覺地使用糖皮質(zhì)激素，為此探討了CM-IRIS 的臨床識別與治療。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 收集就診于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2001 年12 月～2013 年12 月所有隱球菌性腦膜炎患者193 例，男性118 例，平均年齡45.41±14.36 歲;女性75 例，平均年齡41.87±16.09 歲，所有病例符合2007 年隱球菌性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。

1.1.1 本研究的隱球菌性腦膜炎病例的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)住院天數(shù)≧40 d;(2)至少做過兩次(入院、出院)頭部MRI 檢查;(3)有完整的治療干預(yù)記錄，每隔2 w 的血清、腦脊液記錄。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)隱球菌腦膜炎合并HIV;(2)基礎(chǔ)病含有自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、紅皮性銀屑病等。本研究按符合上述隱球菌性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，進入研究的病例符合納入標(biāo)準(zhǔn)100 例，男59 例，平均年齡44.17±12.69 歲;女41 例，平均年齡42.10±15.88 歲。

1.1.2 非AIDS 的IRIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］本研究病例CM-IRIS 的診斷符合Nina 等2007 關(guān)于非AIDS 的IRIS 的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床癥狀或者放射顯影表現(xiàn)符合炎癥過程，如神經(jīng)成像研究中(計算機斷層掃面或者磁共振成像)強對比度的病灶出現(xiàn);腦脊液細胞數(shù)增多(即白細胞數(shù)＞5 個/dl);顱內(nèi)壓增高(即開放壓≥200 mmH2O)。組織病理學(xué)顯示肉芽腫病變，難以解釋的高鈣血癥。(2)癥狀出現(xiàn)在使用適當(dāng)?shù)目拐婢委熯^程中，且難以用新的獲得性感染來解釋。(3)在炎癥過程的診斷檢查中，原始的真菌病原體培養(yǎng)陰性或者分子標(biāo)志物保持穩(wěn)定或者減少。本研究入選病例中符合非AIDS 的CMIRIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的26 例，男15 例，平均年齡49.93±9.47 歲;女11 例，平均年齡43.91±20.35 歲，無IRIS 的CM74 例，男44 例，平均年齡42.20±13.14歲;女30 例，平均年齡41.43±14.26 歲。所有病例均經(jīng)由MRI 證實有無異常的FLAIR 相、T2WI 相和/或T1WI 相異常炎癥信號，經(jīng)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用后炎癥信號明顯減退或消失。

1.1.3 CM-IRIS 和CM-無IRIS 的病例療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參考黃懷宇等人1998 年［8］的結(jié)核性性腦膜炎臨床癥狀的評價標(biāo)準(zhǔn)，我們加入了CM 腦脊髓液檢查結(jié)果評價標(biāo)準(zhǔn)和MRI(1.5 T 以上)影像學(xué)的評價標(biāo)準(zhǔn)和補充自動出院及死亡兩項進行統(tǒng)計個數(shù)，其中好轉(zhuǎn)=治愈+顯效+有效;無好轉(zhuǎn)=無效+死亡+自動出院，計數(shù)資料(個數(shù)、好轉(zhuǎn)率)采用百分比。該標(biāo)準(zhǔn)制定涵蓋CM-IRIS 和CM-無IRIS 病例的療效評價標(biāo)準(zhǔn):(1)痊愈:臨床癥狀及體征完全消失，無并發(fā)癥;腦脊液檢查≥2 次正常;MRI 未見明顯異常。(2)顯效:臨床癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，有或無并發(fā)癥;腦脊液檢查明顯好轉(zhuǎn)，但未達到正常;CM-IRIS 病例MRI 改變:多數(shù)層面腦白質(zhì)斑塊影消失，部分層面斑塊影明顯縮小。(3)有效:臨床癥狀及體征稍有好轉(zhuǎn)，有或無并發(fā)癥;腦脊液檢查稍有好轉(zhuǎn)，但未達到正常;CM-IRIS 病例MRI 改變:多數(shù)層面腦白質(zhì)斑塊影消失或者縮小，部分層面斑塊影未見明顯改變。(4)無效:治療后臨床癥狀及體征未有改善或加重，明顯并發(fā)癥，腦脊液檢查無改善或加重;CM-IRIS 病例MRI 改變:多數(shù)層面腦白質(zhì)斑塊未見明顯改變或者出現(xiàn)新發(fā)病灶。(5)死亡。(6)自動出院。末次腦脊液結(jié)果顯示:痊愈:壓力80～180 mmH2O，總蛋白0.15～0.45 g/L，葡萄糖2.5～4.5 mmol/L，氯化物120～132 mmol/L，白細胞數(shù)(0～8)×106/L。顯效:壓力180～200 mmH2O，總蛋白0.45～0.60 g/L，葡萄糖2.20～2.50 mmol/L，氯化物110～120 mmol/L，白細胞數(shù)(8～20)×106/L。有效:壓力200～250 mmH2O 或總蛋白0.60～2.00 g/L 或葡萄糖1.5～2.2 mmol/L 或氯化物100～109mmol/L 或白細胞數(shù)(20～60)×106/L。無效:壓力:＞250 mmH2O 或總蛋白＞2 g/L，葡萄糖＜1.5 mmol/L，氯化物＜100 mmol/L，白細胞數(shù)＞60×106/L。

1.2 方 法

1.2.1 實驗室檢查 腦脊液常規(guī)、生化和細胞學(xué)檢測的檢驗數(shù)據(jù)均來自福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床檢驗科和福建省腦脊液檢測中心檢測報告。影像學(xué)資料由福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像科提供，磁共振影像(MRI)采集使用磁共振儀器為GE公司SIGNA EXCITE 1.5T Twin Speed 或SIEMENS公司3.0 T METOM Verio System。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集 收集CM-無IRIS 和CM-IRIS 病例基本資料:姓名、性別、年齡、住院時間、出院時間、住院總天數(shù)、既往史;CM-無IRIS 和CM-IRIS 兩組抗真菌治療的不同方案;根據(jù)是否發(fā)生CM-IRIS 及發(fā)生時間和相對應(yīng)的實驗室資料;在抗真菌過程中是否給予糖皮質(zhì)激素治療、治療的時間以及相對應(yīng)的實驗室檢測數(shù)據(jù);登記CSF 檢查各時段的參數(shù):壓力值(mmH2O);CSF 生化指標(biāo):蛋白、氯化物、糖;細胞學(xué)指標(biāo):白細胞數(shù)計數(shù)、淋巴細胞比率;血清學(xué)指標(biāo):血糖、白細胞計數(shù)、淋巴細胞比率。

1.2.3 研究方法 回顧性分析，首先進行基線資料比較:收集資料分組為CM-IRIS 組與CM-無IRIS 組、CM-IRIS 激素治療組與非激素治療組比較各組男女比例、年齡和住院天數(shù)等是否存在差別;其次，將治療中抗真菌藥的組合分A、B、C 3 組，分析不同抗真菌藥的組合對新型隱球菌性腦膜炎的療效是否存在差別。其次作以下對比分析:比較CM-IRIS 組與CM-無IRIS 組、CM-IRIS 糖皮質(zhì)激素治療組與非糖皮質(zhì)激素治療組的療效分析;動態(tài)觀察CM-IRIS 組與CM-無IRIS 組患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液壓力、生化指標(biāo)及MR 影像學(xué)變化;了解CM-IRIS在CM 整個病程中的發(fā)病時間;將CM-IRIS 的不同時期臨床各生化指標(biāo)作比較，評估糖皮質(zhì)激素對CM-IRIS 是否有效;最后，研究CM-IRIS 及CM-無IRIS 分別按未使用糖皮質(zhì)激素及使用糖皮質(zhì)激素組的對比觀察，計算兩組腦IRIS 發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS19.0 統(tǒng)計數(shù)據(jù)包分析數(shù)據(jù)，個數(shù)、平均年齡、平均住院天數(shù)、好轉(zhuǎn)率、發(fā)生率，計量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計數(shù)資料采用百分比;CM-IRIS 組與CM-無IRIS 組性別統(tǒng)計比采用4 格表資料的卡方檢驗;CM-IRIS 組與CM-無IRIS 組及CM-IRIS 激素組與CM-IRIS 非激素組平均年齡及平均住院天數(shù)統(tǒng)計比采用t 檢驗;不同抗真菌藥對新型隱球菌性腦膜炎腦IRIS 組與無IRIS 組分組及療效是否影響采用行×列卡方檢驗;CM-IRIS 激素組與CM-IRIS 非激素組性別統(tǒng)計比及糖皮質(zhì)激素使用對CM-IRIS 發(fā)生率的影響采用四格表資料的Fisher 確切概率法;CM-IRIS 組分不同時期3 組的臨床各生化指標(biāo)比較采用單因素方差分析，方差分析后P 值證明差異有顯著性意義，再行兩組間分析比較。

2 結(jié)果

2.1 新型隱球菌性腦膜炎IRIS 與無IRIS 各組的基線資料比較 CM-IRIS 組:病例數(shù)26 例，男15例，女11 例，平均年齡47.38±15.00 歲(14～72歲)，住院平均時間130.77±88.46 d;CM-無IRIS組:74 例，男44 例，女30 例，平均年齡41.89±13.51歲(17～70 歲)，住院平均時間121.09±70.74 d;CM-IRIS 使用激素組共21 例，男14 例，女7 例，平均年齡45.43±14.89 歲(14～72 歲)，住院平均時間146.57±89.70 d;CM-IRIS 非使用激素組5例，男2 例，女3 例，平均年齡55.60±13.90 歲(38～66 歲)，住院平均時間64.00±43.09 d。CM-IRIS組與CM-無IRIS 組對比性別、年齡和住院天數(shù)均無顯著性差異，P 值均大于0.05。CM-IRIS 激素治療組與非激素治療組對比性別、年齡和住院天數(shù)均無顯著性差異，P 值均大于0.05(見表1)。

2.2 不同抗真菌藥組合的治療方案對CM 療效以及對CM-IRIS、CM-無IRIS 發(fā)生率的影響 本研究納入治療中有3 種抗真菌組合，即分為3 組:A組:伏立康唑/氟康唑+5-氟胞嘧啶;B 組:兩性霉素B+5-氟胞嘧啶;C 組:伏立康唑/氟康唑+兩性霉素+5-氟胞嘧啶。采用行×列表資料的χ2檢驗:χ2=11.802，P=0.299，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明不同抗菌藥組合對CM 療效間比較差異無顯著性差異。不同抗真菌藥物組合的治療組對CM-IRIS 與CM-無IRIS 發(fā)生率影響差異無顯著性意義，采用行×列表資料的χ2檢驗:χ2=0.696，P=0.706(見表2)。

2.3 CM-RIS 發(fā)病不同時期與是否使用糖皮質(zhì)激素的對比 對本研究中26 例確診腦IRIS 病例分3組:1 組:未出現(xiàn)腦IRIS 癥狀，未使用糖皮質(zhì)激素;2組:出現(xiàn)腦IRIS 癥狀，未使用糖皮質(zhì)激素;3 組:出現(xiàn)腦IRIS 癥狀，使用糖皮質(zhì)激素2 w。對3 組的CSF 顱內(nèi)壓、糖、蛋白質(zhì)、氯化物、白細胞數(shù)和白細胞比率變化作比較。首先采用方差分析，結(jié)果:腦脊液壓力、腦脊液蛋白、白細胞數(shù)和淋巴細胞比率的改變差異有顯著性意義P 值均＜0.05(見表3)。隨后作組間比較，腦脊液壓力在腦IRIS 組明顯高于未發(fā)生腦IRIS 組，使用激素的腦IRIS 組壓力明顯比治療前腦IRIS 組低，差異均有顯著性意義P 值均＜0.05;腦脊液蛋白、白細胞數(shù)和淋巴細胞比率組間比較，淋巴細胞比率較發(fā)生腦IRIS 前升高，蛋白、白細胞數(shù)均減低，差異均有顯著性意義P 值均＜0.05(見表3)。

2.4 CM 未使用糖皮質(zhì)激素與使用糖皮質(zhì)激素對腦IRIS 發(fā)生率的影響 將本研究中CM-IRIS及CM-無IRIS 分別按未使用糖皮質(zhì)激素與使用糖皮質(zhì)激素分a 組和b 組，不使用激素的a 組腦IRIS發(fā)生率高于使用激素的b 組，χ2檢驗校正公式:χ2=6.021，P=0.014，差異有顯著性意義(見表4)。

2.5 在CM 整個病程中的CM-IRIS 發(fā)病時間本組21 例腦IRIS 病例的發(fā)病時間，從CM 發(fā)病:頭痛、發(fā)熱等可知的CM 臨床癥狀出現(xiàn)，經(jīng)抗真菌治療到腦IRIS 的癥狀出現(xiàn)，并明確診斷為腦IRIS 的發(fā)病時間為:47.5±28.44 d，其中0～20 d 1 例;20～40 d 11 例;40～60 d 8 例;60～80 d 3 例;100～120 d 2 例;120～140 d 1 例。

表1 CM-IRIS 組與CM-無IRIS 組、CM-IRIS 激素治療組與非激素治療組的基線情況

表2 不同組合抗真菌藥治療組對CM 療效以及對CM-IRIS、CM-無IRIS 發(fā)生率的影響

表3 對26 例CM-IRIS 組分不同時期3 組的臨床各生化指標(biāo)比較

表4 CM 使用與未使用糖皮質(zhì)激素對CM-IRIS 發(fā)生率的比較

3 討論

隱球菌性腦膜炎是最常見的顱內(nèi)感染性真菌病，是新型隱球菌直接侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起的顱內(nèi)感染;在這種免疫功能缺失情況下，經(jīng)過積極抗真菌治療，部分患者得以治愈，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者治療失?。?］，有些病例在有效地抗真菌治療過程中，隨著腦脊液細胞數(shù)的減少、生化指標(biāo)的改善和隱球菌數(shù)量的減少，患者突然病情加重，多數(shù)表現(xiàn)為頭痛加劇、顱內(nèi)壓升高和臨床神經(jīng)功能缺損。這一表現(xiàn)常被認(rèn)為是抗真菌治療失敗，而忽略了一種未被大多數(shù)臨床醫(yī)師認(rèn)識的腦炎綜合征:即免疫重建腦炎綜合征(IRIS)?，F(xiàn)有的資料表明，隱球菌性腦膜炎(CM)并發(fā)癥死亡患者中，多達20%的患者是因并發(fā)免疫重建腦炎綜合征而死亡的［10］。

本研究是回顧性研究，在100 例CM 病例符合腦IRIS 診斷的26 例病例中，有21 例自覺或不自覺地選用糖皮質(zhì)激素治療，對26 例腦IRIS 病例的腦脊液壓力、腦脊液生化指標(biāo)和血清學(xué)指標(biāo)分3 組對照觀察。1 組:未出現(xiàn)腦IRIS 癥狀，未使用糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素);2 組:出現(xiàn)腦IRIS 癥狀，未使用激素;3 組:出現(xiàn)腦IRIS 癥狀，使用激素2 w。分組后發(fā)現(xiàn):被診斷為腦IRIS 時，除了臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征外，腦脊液具有特征性的改變:腦脊液壓力明顯升高(臨床相應(yīng)癥狀突出)，CSF 生化檢查除其中的淋巴細胞比例升高外，蛋白、白細胞數(shù)均明顯減低，差異有顯著性意義P 值均小于0.05(見表3)。本研究還發(fā)現(xiàn)激素對本病具有特殊的療效，2 組與3組比較，用激素的第3 組腦脊液壓力較未用激素前的第2 組明顯減低(臨床癥狀也明顯改善)，差異有顯著性意義P 值均小于0.05;CSF 的生化指標(biāo)差異無顯著性意義P 值均大于0.05(見表3)。

國外資料表明發(fā)生腦IRIS 時腦脊液壓力突發(fā)升高，蛋白、糖、氯化物及白細胞均降低［11］。本組資料也顯示發(fā)生腦IRIS 時，臨床特征性的改變是患者頭痛加劇，CSF 壓力升高，蛋白、白細胞均減低，淋巴細胞比例升高。給予激素治療2 w，腦脊液中僅壓力明顯下降，其余腦脊液成分未見明顯改變，可能的原因是觀察時間不夠長。而CM-IRIS 激素組與CMIRIS 非激素組血清炎癥指標(biāo)未有統(tǒng)計學(xué)意義，與Chang 等2013 的觀點［11］相符。

本研究中發(fā)生腦IRIS 平均時間為47.50±28.44 d，好發(fā)時間跨度為20～60 d。文獻報道隱球菌腦膜炎的腦IRIS 往往發(fā)生在抗真菌治療后的6 w左右［12，13］。

CM 也可早期發(fā)生腦IRIS［5］，此時由于腦脊液缺乏特征性表現(xiàn)，更容易被誤診，故此時發(fā)生的腦IRIS，影像學(xué)占據(jù)相當(dāng)重要的位置［14］。本研究發(fā)現(xiàn)的病例均非早期病例，臨床上不難識別，由于在CM抗真菌治療中過早地使用激素治療可能影響抗真菌治療［15］，因此，從本組發(fā)生腦IRIS 的時間和文獻報道的腦IRIS 發(fā)生時間，推薦在CM 抗真菌治療的6 w左右加用激素可能是合理的。

綜上所述，通過對臨床癥狀、腦脊液常規(guī)生化以及影像學(xué)變化，能夠正確的識別腦的CM-IRIS，同時正確的抗真菌治療輔以適時的激素治療可明顯減少腦IRIS 的發(fā)生，改善預(yù)后。

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