羥乙基淀粉的不良反應(yīng)

趙凡,張維程

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科,武漢 430070)

羥乙基淀粉的不良反應(yīng)

趙凡,張維程

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科,武漢 430070)

羥乙基淀粉作為血漿代用品因其價格低廉被臨床廣泛應(yīng)用。近年來,隨著研究的深入,針對其腎毒性、過敏性休克、藥物皮疹、水腫等不良反應(yīng)的擔(dān)憂與爭論始終沒有停止。筆者通過參閱國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道文獻(xiàn),對羥乙基淀粉不良反應(yīng)及其相關(guān)因素研究進(jìn)展做一綜述,以供臨床參考。

羥乙基淀粉;不良反應(yīng);腎損傷;變態(tài)反應(yīng)

羥乙基淀粉(hydroxythyl starch,HES)為一種主要用于治療和預(yù)防血容量不足的血容量擴(kuò)張藥,臨床上還用于急性等容性血液稀釋、各種休克和有效循環(huán)血量減少所致的心腦血管疾病。本品以玉米或土豆淀粉中的支鏈淀粉為原料,經(jīng)過適度的水解、糊化、羥乙基化并經(jīng)進(jìn)一步加工精制而成[1],其結(jié)構(gòu)近似于糖原,由于其變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于右旋糖酐等其他血漿代用品,又無生物制品感染肝炎的威脅,且費(fèi)用低廉,被視為目前最佳的血漿代用品之一而廣泛應(yīng)用于臨床。近年來,關(guān)于HES引起的不良反應(yīng)事件時有報(bào)道,但尚未引起足夠的重視。2013年6月24日,美國食品藥品管理局發(fā)布聲明指出,由于HES可增加死亡率和出血風(fēng)險并造成嚴(yán)重的腎臟損傷,美國食品藥品管理局將對HES發(fā)出黑框警告[2],這一事件引起了醫(yī)藥界對于HES安全性問題的討論。HES在我國的臨床使用情況非常普遍,特別在重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)、麻醉科以及急診科使用尤為頻繁。大部分臨床醫(yī)生認(rèn)為HES“效果很好”“未見不良反應(yīng)”,這與近年來文獻(xiàn)報(bào)道的HES各種不利結(jié)果迥異。筆者通過中國知網(wǎng)數(shù)字圖書館遴選近年來國內(nèi)外報(bào)道的HES所致不良反應(yīng)進(jìn)行分析整理,以供臨床合理用藥參考。

1 不良反應(yīng)

1.1 腎損傷 在所報(bào)道的不良反應(yīng)事件中,靜脈滴注HES所致的腎損傷發(fā)生率占首位,其中在老年病患者尤為突出。筆者共收集HES引起的腎臟損傷病例178例,專題報(bào)道15篇,患者年齡16～89歲,＞60歲者占總病例數(shù)77%,腎損傷發(fā)生率呈現(xiàn)隨著年齡增長而增大的趨勢。HES靜脈滴注2～14 d出現(xiàn)急性腎衰竭跡象,臨床表現(xiàn)為急劇尿量減少或無尿,且呈逐漸加劇趨勢,尿量減少前可能有惡心、嘔吐、頭痛癥狀,相當(dāng)一部分病例的腎衰竭是不可逆的；尿沉渣檢查,均有多少不等的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、上皮細(xì)胞和顆粒管型,尿蛋白定量增加,血液化驗(yàn)檢查尿素氮、肌酐顯著升高。李鶴英等[3]報(bào)道13例因使用HES導(dǎo)致急性腎衰竭,其中高血壓并發(fā)冠心病3例,高血壓并發(fā)高脂血癥6例,高血壓并發(fā)腦梗死3例,慢性腎炎1例。患者在使用HES前均為一般高血壓、冠心病或輕度腦梗死或較輕的慢性腎炎癥狀,每日一次靜脈滴注HES 500 mL,持續(xù)7～15 d,其他配藥均無腎毒性。有8例用藥7 d后開始出現(xiàn)少尿,尿量＜400mL·d-1；5例用藥10 d后出現(xiàn)尿少,漸至尿閉,面部、下肢水腫,惡心、厭食,血肌酐740.5～1 640μmol·L-1,住院期間8例患者死亡,5例因經(jīng)濟(jì)原因不能堅(jiān)持治療自動出院。13例患者原本只有輕微的心、腦血管疾病或一般慢性腎炎,多數(shù)患者腎功能良好,但使用HES后,在7～10 d內(nèi)分別出現(xiàn)尿少甚至尿閉,通過患者的臨床表現(xiàn)及部分腎病理結(jié)果,確診為HES導(dǎo)致的急性腎衰竭。

MYBURGH等[4]對7 000例重癥監(jiān)護(hù)室患者按1∶1的比例進(jìn)行隨機(jī)分配,這些患者分別接受0.9%氯化鈉注射液和6%HES(130/0.4)進(jìn)行全程液體復(fù)蘇,直至患者轉(zhuǎn)出ICU、死亡或接受隨機(jī)治療后90 d。結(jié)果顯示,對于接受復(fù)蘇治療的ICU患者,6%HES (130/0.4)或0.9%氯化鈉注射液在患者90 d病死率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是,通過HES進(jìn)行復(fù)蘇治療的患者接受腎臟替代治療的概率更大。2013年2月20日發(fā)表于國際權(quán)威雜志《美國醫(yī)學(xué)會雜志》(JAMA)第7期在線版的文獻(xiàn)顯示,與其他復(fù)蘇液相比,靜脈滴注HES與死亡率下降沒有關(guān)系,HES與死亡及急性腎損傷風(fēng)險的顯著增加有關(guān)。由于有嚴(yán)重的安全顧慮,因此不應(yīng)該在臨床上使用HES進(jìn)行急性擴(kuò)容復(fù)蘇[5]。

HES為葡萄糖聚合物,主要通過腎途徑消除,血漿半衰期較長,24 h體內(nèi)存留達(dá)50%,連續(xù)使用可在體內(nèi)積蓄,分子聚集阻塞腎小管而引起腎小管內(nèi)滲透壓增高,致使腎小管壞死；而管腔內(nèi)壓升高,抵消了腎小球的濾過壓,使腎小球?yàn)V過率降低,從而導(dǎo)致少尿、無尿、蛋白尿,尿中紅細(xì)胞、白細(xì)胞、顆粒管型等,出現(xiàn)急性腎衰竭[6]。

1.2 變態(tài)反應(yīng) 朱金平等[7]報(bào)道1例男性患者靜脈滴注HES約350 m L后出現(xiàn)面部潮紅,呈痛苦狀面容,伴隨頭暈、頭疼、惡心、嘔吐等癥狀,立即停藥,給予抗過敏、抗休克、亞低溫治療儀治療,患者病情逐漸好轉(zhuǎn)直至穩(wěn)定。王麗萍等[8]報(bào)道1例女性患者,因手術(shù)出血靜脈滴注HES約50 mL時,血壓突然下降至70/ 40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),即刻給予麻黃堿10 mg靜脈注射,檢查患者,發(fā)現(xiàn)胸前有大片紅疹,血壓繼續(xù)下降至50/30 mmHg,立即停用HES,靜脈注射麻黃堿15 mg、地塞米松10 mg,未見好轉(zhuǎn),患者呼吸急促,顏面、雙上肢、胸前出現(xiàn)大片紅疹,口唇外翻、聲音嘶啞、結(jié)膜水腫。立即面罩加壓給氧,給予苯海拉明25 mg、地塞米松10 mg、麻黃堿15 mg靜脈注射,同時間羥胺20 mg、多巴胺40 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注維持血壓,6 h后好轉(zhuǎn)。

1.3 休克 過敏性休克是靜脈滴注HES所致的另一嚴(yán)重不良反應(yīng)。梁芝萍等[9]報(bào)道1例女性患者因孕足月、偶有腹痛入院治療,靜脈滴注HES 30 min后出現(xiàn)全身瘙癢,立即停用HES,肌內(nèi)注射異丙嗪25 mg, 30 min后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、畏冷、四肢冰涼、胸悶、氣促、呼吸困難、口唇發(fā)紺、面色蒼白等過敏性休克癥狀。立即給予持續(xù)吸氧,皮下注射腎上腺素1 mg、地塞米松10 mg,30 min后生命體征逐漸恢復(fù)正常,病情穩(wěn)定。姚桂蓮等[10]報(bào)道1例女性患者靜脈滴注HES 500 mL,輸液1 min后,患者出現(xiàn)惡心、呼吸困難、胸悶、氣憋、發(fā)紺,隨后出現(xiàn)意識不清、失語,立即停藥,搶救5 h后無效死亡。HES雖然沒有抗原性,但已有用藥后出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)、休克甚至死亡的報(bào)道,臨床應(yīng)用特別是對于高敏體質(zhì)的患者,必須高度重視,一旦發(fā)生變態(tài)反應(yīng),應(yīng)立即停藥,必要時給予抗組胺藥物。

1.4 其他 HES可致頑固性眼瞼水腫,水腫時間6個月～3年。王丙瓊等[11]報(bào)道1例男性患者,由于手術(shù)過程中先后靜脈滴注轉(zhuǎn)化糖與HES導(dǎo)致混合,出現(xiàn)過敏癥狀。手術(shù)后為患者分別做兩種藥物皮試試驗(yàn),均顯示陰性。在不同時間分別給患者輸入HES及轉(zhuǎn)化糖各250 mL,未見過敏,將兩種藥物1∶1混合,肉眼觀察無變化,皮試呈陽性,確診為HES與轉(zhuǎn)化糖混合導(dǎo)致的變態(tài)反應(yīng)。

2 不良反應(yīng)的防治

HES為澄清溶液,如出現(xiàn)絮狀或沉淀應(yīng)停止使用。瓶蓋開啟后應(yīng)立即使用,一次用完,未用完的藥液應(yīng)丟棄,不可儲存再用。使用HES時應(yīng)補(bǔ)充充足的液體,定期監(jiān)測腎功能和液體平衡,密切監(jiān)測血清電解質(zhì)平衡。HES應(yīng)避免與其他藥物混和,如果在特定情況下需要與其他藥物混和,要注意相容性,HES與鹽酸萬古霉素[12]、頭孢唑林混用時會發(fā)生配伍變化,不能混用；與氨基苷類藥物合用會增加腎毒性[13],不宜合并用藥。

HES是一種腎毒性藥物,嚴(yán)重腎功能不全者應(yīng)禁用,高血壓、糖尿病、心功能不全者應(yīng)慎用。＞60歲老年患者使用HES必須先查尿常規(guī)、腎功能,正常者方可使用,連續(xù)使用不能超過10 d,且在臨床應(yīng)用中應(yīng)密切關(guān)注尿量變化,一旦出現(xiàn)少尿應(yīng)立即停藥,并給予相應(yīng)的處理。液體負(fù)荷過量、接受透析治療、腦出血、嚴(yán)重高鈉或高氯血癥患者應(yīng)禁用,體外循環(huán)的開胸手術(shù)患者應(yīng)避免使用,嚴(yán)重肝病或凝血功能紊亂的患者應(yīng)慎用,有肝病史者用藥時應(yīng)監(jiān)測肝功能。對于過敏體質(zhì)者用藥應(yīng)高度重視,出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)立即處理,以保證用藥安全。

[1] 袁洪雨,董旭.血漿代用品的臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展[J].齊魯藥事,2010,29(1):30-33.

[2] FDA.Hydroxyethyl starch solutions:FDA safety communication-boxed warning on increased mortality and severe renal injury and risk of bleeding[EB/OL].[2013-06-24]. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm358349.htm.

[3] 李鶴英,張虹,曹維莉,等.羥乙基淀粉導(dǎo)致急性腎功能衰竭13例分析[J].臨床薈萃,2004,19(16):58.

[4] MYBURGH J A,FINFER S,BELLOMO R,et al.Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care[J].N Engl JMed,2012,367(20):1901-1911.

[5] ZARYCHANSKIR,ABOU-SETTA AM,TURGEONA F,et al.Association of hydroxyethyl starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring volume resuscitation:a systematic review and meta-analysis[J].JAMA,2013,309(7):678-688.

[6] 肖玲.706代血漿致急性腎衰竭10例臨床分析[J].臨床薈萃,2001,16(24):20.

[7] 朱金平,費(fèi)燕.羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液致不良反應(yīng)1例分析[J].中國誤診學(xué)雜志,2011,11(9): 146.

[8] 王麗萍,達(dá)長蘭.羥乙基淀粉代血漿致變態(tài)反應(yīng)1例[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2009,11(23):30.

[9] 梁芝萍,邢諾.中分子羥乙基淀粉130/0.4致過敏性休克1例[J].華北國防醫(yī)藥,2009,21(4):32.

[10] 姚桂蓮,劉健,王淑翠.羥乙基淀粉致過敏性休克死亡[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2006,8(3):59-60.

[11] 王丙瓊,婁寶珍.羥乙基淀粉與轉(zhuǎn)化糖混合致變態(tài)反應(yīng)1例分析[J].中國誤診學(xué)雜志,2009,9(30):241.

[12] 鐘倩.羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液與鹽酸萬古霉素存在配伍禁忌[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(10):571.

[13] 張象麟.藥物臨床信息參考[M].成都:四川科學(xué)技術(shù)出版社,2004:667.

DOI 10.3870/yydb.2014.05.043

R973.5;R969.3

A

1004-0781(2014)05-0686-03

2013-08-28

2013-10-22

趙凡(1983-),男,湖北武漢人,主管藥師,學(xué)士,研究方向:醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)。電話:(0)15971485397,E-mail:zhaofan928@126.com。