1，25二羥維生素D3與高血壓病的研究進(jìn)展

徐 璐，高 慧，邢光亮綜述，張露青審校

0 引 言

維生素D是一類脂溶性類固醇化合物，在體內(nèi)其活性形式是1，25二羥維生素 D3［1，25-dihydroxy vitamin D3，1，25(OH)2D3］。1，25(OH)2D3除了對(duì)骨和鈣磷代謝有重要的調(diào)節(jié)作用外，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)亦有重要作用，如調(diào)節(jié)血壓、血容量及心臟功能等［1-2］。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血 1，25(OH)2D3濃度與高血壓呈負(fù)相關(guān)［1］。1，25(OH)2D3能降低血壓、血腎素及血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)水平，以及改善心肌肥厚［2-3］。然而，1，25(OH)2D3與高血壓關(guān)聯(lián)的致病機(jī)制尚不明確。文中將1，25(OH)2D3參與調(diào)節(jié)高血壓的可能發(fā)病機(jī)制作一綜述。為進(jìn)一步研究應(yīng)用1，25(OH)2D3這一簡(jiǎn)便、安全且經(jīng)濟(jì)的方式來干預(yù)高血壓的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后提供新思路。

1 1，25(OH)2D3的來源及作用

人體的維生素D主要是維生素D3，其來自陽光(紫外線 B波段290～320 nm)照射皮膚后合成(80% ～90%)和飲食(10% ～20%)攝入。維生素D3進(jìn)入血液后，與特異載體蛋白維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合后被運(yùn)輸至肝，在肝的25-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?5羥維生素D［25 hydroxy vitamin D，25(OH)D］。然后經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)的1α羥化酶［1alpha-hydroxylase enzyme，1α(OH)ase］作用，轉(zhuǎn)變成生物活性形式 1，25(OH)2D3［4］。

1，25(OH)2D3生物學(xué)效應(yīng)由細(xì)胞內(nèi)特異性的維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)介導(dǎo)。VDR不僅分布在與鈣磷調(diào)節(jié)有關(guān)的靶器官(腸、骨、腎和甲狀旁腺)，且在全身包括心臟、血管平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞和腦幾乎所有器官中廣泛分布［5］。1，25(OH)2D3與VDR結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，再與細(xì)胞核的維生素D反應(yīng)元件相結(jié)合，激活或抑制含有維生素D反應(yīng)元件的基因，1，25(OH)2D3從而直接或間接調(diào)節(jié)多種基因［6］，包括腎臟腎素、胰腺細(xì)胞胰島素、血管平滑肌和心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖的基因，參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

2 流行病學(xué)調(diào)查和臨床資料

我國流行病學(xué)顯示我國高血壓發(fā)病率呈“北高南低”的趨勢(shì)，猜測(cè)是因?yàn)榫暥仍礁?，離赤道越遠(yuǎn)的地區(qū)，居民每年接受陽光中紫外線B段照射機(jī)會(huì)就越少，更易1，25(OH)2D3不足或缺乏，這也間接提示了1，25(OH)2D3對(duì)高血壓的負(fù)性作用。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與心血管疾病，尤其是高血壓有關(guān)［7］。Ganji等［8］在對(duì)高血壓的研究中顯示，血清中維生素D水平與血壓呈負(fù)相關(guān)。在美國第3次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查中，一組研究維生素D與血壓關(guān)系顯示:檢測(cè)12 644名參加者的血25(OH)D，發(fā)現(xiàn)維生素D水平位于平均四分位數(shù)75%以上的人群收縮壓比25%以下的人群低3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)［9］，由此證明血清 25(OH)D與血壓呈負(fù)相關(guān)。

3 維生素D缺乏導(dǎo)致高血壓的可能機(jī)制

3.1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)的激活 AngⅡ是RAS的主要效應(yīng)物質(zhì)，作用于AngⅡ受體，直接使小動(dòng)脈平滑肌收縮，外周阻力增加;還可刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮，體內(nèi)水鈉潴留。

越來越多的證據(jù)表明維生素D與血壓和RAS活性呈負(fù)相關(guān)［1-2，10］。實(shí)驗(yàn)證明VDR基因敲除小鼠出現(xiàn)RAS活性增高、高血壓、心肌肥厚，飲水增多等現(xiàn)象［2］。在給小鼠注射1，25(OH)2D3類似物后其腎素產(chǎn)生受到抑制，體外培養(yǎng)的球旁細(xì)胞在給予1，25(OH)2D3類似物干預(yù)后同樣可抑制腎素基因轉(zhuǎn)錄，且不受胞外鈣、磷和甲狀旁腺素濃度的影響。Zhou 等［11］分析1α(OH)ase 敲除 1α(OH)ase–/–小鼠的表型，發(fā)現(xiàn)1α(OH)ase–/–小鼠除表現(xiàn)為低鈣低磷血癥，還發(fā)現(xiàn)7周后1α(OH)ase–/–小鼠出現(xiàn)高血壓、心臟肥大和心收縮功能的損害，并伴有外周RAS活性增高。給 1α(OH)ase–/–小鼠補(bǔ)充 1，25(OH)2D3不僅糾正了血清中鈣磷的水平，還糾正了高血壓、心臟肥大和心功能以及RAS的異常。這些研究表明1，25(OH)2D3可通過負(fù)性調(diào)節(jié)RAS來調(diào)控血壓和心血管功能。

3.2 血管內(nèi)皮 1，25(OH)2D3可抑制RAS和減少血管阻力進(jìn)而可能間接改善血管內(nèi)皮功能，降低血壓［12］。血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VDR和1α(OH)ase［13-14］，1，25(OH)2D3能通過維生素 D反應(yīng)元件調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)［15］，分泌炎性細(xì)胞因子對(duì)血管進(jìn)行調(diào)節(jié)［16］，此外1，25(OH)2D3可增加Ca-ATRase表達(dá)，升高細(xì)胞質(zhì)游離鈣，誘導(dǎo)收縮蛋白表達(dá)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素，后者可直接或間接影響血管的張力，并通過阻止鈣離子流入血管內(nèi)皮細(xì)胞而抑制血管內(nèi)皮收縮，因此體內(nèi)1，25(OH)2D3缺乏時(shí)，血管內(nèi)皮的舒張功能下降，導(dǎo)致血壓升高。

3.3 胰島素抵抗 胰島素抵抗是高血壓的發(fā)病機(jī)制之一，維生素D缺乏者有較高的胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生［17］，而胰島素抵抗主要影響胰島素對(duì)葡萄糖的利用效應(yīng)，繼發(fā)性高胰島素血癥，腎水鈉重吸收增強(qiáng)，交感神經(jīng)活性亢進(jìn)，動(dòng)脈彈性減退，血壓升高。胰腺中存在VDR和1，25(OH)2D3依賴性鈣結(jié)合蛋白［18］，1，25(OH)2D3缺乏可引起胰島素分泌減少。1，25(OH)2D3還可通過上調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin like growth factor，IGF)-1受體的表達(dá)，增強(qiáng)IGF-1的生物學(xué)作用;減少胰島B細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，調(diào)節(jié)胰島素的分泌和釋放，從而改善胰島素的敏感性［19］。

3.4 氧化應(yīng)激 機(jī)體進(jìn)行有氧代謝時(shí)可產(chǎn)生活性氧，活性氧對(duì)大多數(shù)細(xì)胞都有毒性作用。在正常情況下，活性氧的產(chǎn)生和抗活性氧水平處于平衡狀態(tài)，當(dāng)活性氧過多就會(huì)攻擊機(jī)體，導(dǎo)致組織細(xì)胞受損，即所謂的氧化應(yīng)激。高水平的活性氧可直接對(duì)細(xì)胞內(nèi)脫氧核醣核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)分子進(jìn)行氧化損傷從而導(dǎo)致一系列的臨床表現(xiàn)，包括心血管疾病，糖尿病，腫瘤，神經(jīng)退行性疾病等［20］。近期研究表明，早期維生素D的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈血壓的增加，促進(jìn)血管氧化應(yīng)激，最終引起心臟基因表達(dá)的改變［21］。

3.5 中樞血壓調(diào)節(jié)機(jī)制 中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)血壓維持具有重要調(diào)節(jié)作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)一方面通過神經(jīng)體液調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡來影響血壓，另一方面又可通過自主神經(jīng)來調(diào)節(jié)血壓。越來越多的證據(jù)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)高血壓的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。

中樞各種神經(jīng)遞質(zhì)濃度與活性異常，包括一氧化氮、血管緊張素、利鈉肽、血管加壓素、去甲腎上腺素、腎上腺素、血清素、γ氨基丁酸等都對(duì)高血壓有調(diào)節(jié)作用，尤其是RAS的關(guān)鍵因子AngⅡ，其受體已經(jīng)被證實(shí)存在于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中。腦內(nèi)合成的AngⅡ進(jìn)一步與腦內(nèi)AngⅡ受體結(jié)合，引發(fā)升壓效應(yīng)，包括刺激下丘腦神經(jīng)核團(tuán)如室旁核、視上核產(chǎn)生血管加壓素增多，并經(jīng)神經(jīng)垂體釋放入血;刺激中樞交感傳出活動(dòng)增強(qiáng)，外周血管阻力增加。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的1，25(OH)2D3由外周血1，25(OH)2D3透過血-腦屏障進(jìn)入而來或神經(jīng)系統(tǒng)自身合成。研究證實(shí)腦內(nèi)存在1α羥化酶系統(tǒng)和VDR提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)能夠自身活化維生素D3［22］。在中樞1，25(OH)2D3能通過對(duì)抗氧化應(yīng)激、抑制RAS發(fā)揮降血壓作用。腦內(nèi)過度活躍的RAS是導(dǎo)致高血壓病的重要因素，它可通過興奮中樞交感神經(jīng)輸出來調(diào)節(jié)外周血壓和心血管活動(dòng)［23］。在中樞1，25(OH)2D3能對(duì)抗過氧化造成的神經(jīng)元損傷。1，25(OH)2D3上調(diào)大鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶的表達(dá)水平，增加谷胱甘肽含量，清除活性氧，參與腦內(nèi)解毒過程［24］。減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和誘導(dǎo)一氧化氮合酶，同時(shí)增加谷胱甘肽。近期研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可被認(rèn)為是與維生素E相似的強(qiáng)抗氧化劑，能增加過敏性皮炎的患者紅細(xì)胞內(nèi)的超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性［25］。此外1，25(OH)2D3能與其腦內(nèi)受體結(jié)合，參與中樞氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持［26］。細(xì)胞內(nèi)活性氧增加導(dǎo)致腦內(nèi)心血管中樞AngⅡ的生產(chǎn)和釋放及交感神經(jīng)的輸出［23］;而中樞累積的AngⅡ可誘導(dǎo)氧化還原信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)［27］。這種惡性循環(huán)導(dǎo)致血壓調(diào)節(jié)中樞的異常，隨后加重高血壓發(fā)展。

4 維生素D的補(bǔ)充

維生素D缺乏或不足在人群中非常普遍，已成為公共健康問題。全球約1億人維生素D不足(血清25(OH)D濃度 ＜30 ng/mL)或缺乏(血清25(OH)D濃度＜10 ng/mL)［28］。而目前關(guān)于維生素D補(bǔ)充劑量問題尚無統(tǒng)一定論，有報(bào)告指出，維生素D水平較高，可能導(dǎo)致不良健康結(jié)果，包括腎結(jié)石和腎功能損害［29］。因此，需進(jìn)一步研究應(yīng)用多大劑量的維生素D才能既預(yù)防高血壓危險(xiǎn)因素的發(fā)生，又不至引起不良健康后果。美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議成人每日服用維生素D 600-800 IU［30］。一般認(rèn)為每日攝入1000 IU(25 μg)維生素D即可使25(OH)D水平上升約10 μg/L，開始補(bǔ)充維生素D 3～6個(gè)月后即需重新評(píng)估血漿25(OH)D水平，以免發(fā)生維生素 D 中毒［25(OH)D ＞150 μg/L］。

5 結(jié) 語

流行病學(xué)和臨床研究支持1，25(OH)2D3缺乏可能增加機(jī)體罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，而1，25(OH)2D3缺乏或不足在世界范圍較為常見，高血壓的發(fā)病率也呈上升及年輕化的趨勢(shì)，因此我們有必要盡快了解兩者間的相互關(guān)系以研究如何調(diào)節(jié)機(jī)體1，25(OH)2D3水平來干預(yù)高血壓的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。

目前關(guān)于這一方向的研究還存在問題，如:①1，25(OH)2D3與高血壓之間的確切作用關(guān)系是什么?②體內(nèi)的1，25(OH)2D3水平過低會(huì)增加高血壓的危險(xiǎn)性，過高可能導(dǎo)致包括腎結(jié)石和腎功能損害等不良健康結(jié)果甚至引起維生素D中毒，那么體內(nèi)的1，25(OH)2D3水平應(yīng)控制在什么范圍內(nèi)比較理想?③針對(duì)高血壓及高血壓危險(xiǎn)因素的人群，應(yīng)如何提高1，25(OH)2D3水平進(jìn)而如何合理補(bǔ)充維生素D?

高血壓是中樞和外周，遺傳、環(huán)境、內(nèi)分泌、神經(jīng)、血液動(dòng)力學(xué)多方面因素作用的結(jié)果。維生素D缺乏是高血壓發(fā)病的可能因素之一，運(yùn)用維生素D對(duì)高血壓高危人群的干預(yù)并作為臨床治療高血壓等心血管疾病的輔助手段，有可能對(duì)預(yù)防高血壓的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，改善人群健康水平等產(chǎn)生重大影響。

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