骨關(guān)節(jié)炎慢作用藥物及軟骨保護(hù)藥的研究進(jìn)展

陳禾鳳,楊婉花

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科,上海 200025)

骨關(guān)節(jié)炎慢作用藥物及軟骨保護(hù)藥的研究進(jìn)展

陳禾鳳,楊婉花

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科,上海 200025)

骨關(guān)節(jié)炎是一種常見(jiàn)關(guān)節(jié)軟骨退行性疾病,現(xiàn)臨床上采用的藥物治療并不能根本解除病癥,其治療目的主要在于緩解疼痛,阻止和延緩病程,保持或改善骨關(guān)節(jié)功能,提高患者的生活質(zhì)量。常用的非甾體抗炎藥等非特異性藥物不能阻止疾病病理進(jìn)展,還會(huì)產(chǎn)生許多并發(fā)癥,故目前研究趨向于一些有潛在改善骨關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)或骨關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)程的藥物。然而此類藥物單獨(dú)應(yīng)用以改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)或緩解疼痛的療效仍有爭(zhēng)議,臨床可考慮與特異性藥物合用,并進(jìn)一步優(yōu)化相關(guān)臨床試驗(yàn)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和研究方案,不斷推動(dòng)骨關(guān)節(jié)炎藥物治療研究進(jìn)展。

骨關(guān)節(jié)炎;慢作用藥;藥物治療

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種由于關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退行性病變而造成的常見(jiàn)慢性關(guān)節(jié)病,主要臨床表現(xiàn)為疼痛和活動(dòng)受限。由于骨關(guān)節(jié)炎的具體發(fā)病機(jī)制至今尚未明確,故臨床上采用的藥物治療目的主要在于緩解疼痛,阻止和延緩病程,保持或改善骨關(guān)節(jié)功能,以及提高患者的生活質(zhì)量,且其治療方案視病情不同及個(gè)體差異而改變,并不能根本上解除病癥。

目前國(guó)內(nèi)外通常將OA治療藥物分為非特異性治療藥物與特異性治療藥物。非特異性治療藥物又稱對(duì)癥治療藥物,可有效緩解病痛、控制OA癥狀,如非甾體抗炎藥(non-steroid anti-inflammtory drugs,NSAIDs)等。特異性藥物則與之相對(duì),一般起效較慢,需治療數(shù)周才見(jiàn)效,既有抗炎鎮(zhèn)痛的作用,又可保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨,能延緩OA進(jìn)展[1],如氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、雙膦酸鹽等。在歐洲多將其稱為骨關(guān)節(jié)炎癥狀改善慢作用藥物(symptomatic slow acting drugs for OA,SYSADOA),美國(guó)稱為骨關(guān)節(jié)炎疾病調(diào)整藥物(diseases modifying osteoarthritis drugs,DMOAD),而我國(guó)則稱為DMOAD及軟骨保護(hù)藥。雖然目前尚未有公認(rèn)理想的OA病情改善藥物,DMOAD及軟骨保護(hù)藥仍是OA藥物治療研究發(fā)展的新方向和聚焦點(diǎn)。

1 關(guān)節(jié)軟骨保護(hù)藥

關(guān)節(jié)軟骨的基本成分由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成。70%的基質(zhì)是水,其余為結(jié)構(gòu)性基質(zhì)成分,由硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素等與中央蛋白核連接形成蛋白聚糖單體,單體之間通過(guò)長(zhǎng)鏈透明質(zhì)酸及連接蛋白形成蛋白聚糖聚合物,再鑲嵌于膠原纖維網(wǎng)中。正常的關(guān)節(jié)軟骨對(duì)維持關(guān)節(jié)功能十分重要,可減少摩擦、減震等。關(guān)節(jié)軟骨保護(hù)藥通過(guò)參與軟骨代謝,保持關(guān)節(jié)軟骨正常的功能,從而發(fā)揮延緩OA進(jìn)展的作用,常用藥物有氨基葡萄糖、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate,CS)等。

1.1 氨基葡萄糖 氨基葡萄糖是一種天然的氨基單糖,是正常軟骨基質(zhì)和滑液的組成成分。氨基葡萄糖主要有硫酸氨基葡萄糖和鹽酸氨基葡萄糖,兩者所含氨基葡萄糖略有不同,但生物學(xué)作用相似。硫酸氨基葡萄糖(glucosamine sulfate,GS)主要成分為“D-葡糖胺”,是一種小分子化合物,易透過(guò)生物膜,對(duì)關(guān)節(jié)軟骨有很強(qiáng)的親和性,可與蛋白聚糖結(jié)合,再分泌到軟骨細(xì)胞外基質(zhì)。早期已發(fā)表的多數(shù)研究顯示GS能緩解疼痛、促進(jìn)功能恢復(fù),部分研究顯示GS口服可改善結(jié)構(gòu),延緩患者脛骨關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)踝的關(guān)節(jié)間隙(joint space width,JSW)變窄。而近來(lái)此類研究報(bào)道及相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)等多顯示GS并無(wú)顯著療效,如SAWITZKE等[2]對(duì)662例膝OA患者進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、安慰藥對(duì)照、多中心研究中,試驗(yàn)組服用GS 500 mg,tid,2年后WOMAC疼痛評(píng)分(the Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index,WOMAC)與安慰藥組相比并無(wú)明顯改善。WANDEL等[3]就2010年6月前的GS相關(guān)臨床試驗(yàn)做薈萃分析,納入10個(gè)臨床研究,也顯示GS對(duì)疼痛或結(jié)構(gòu)改善均無(wú)臨床相關(guān)性。因此2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)更新了2000年指定的膝和髖骨關(guān)節(jié)炎的治療指南,部分專家表示反對(duì)髖骨關(guān)節(jié)炎和中重度膝骨關(guān)節(jié)炎患者采用GS[4]。近年P(guān)ETERSON等[5]的一項(xiàng)僅涉及36例老年膝骨關(guān)節(jié)炎患者的小規(guī)模隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)選取新的生化指標(biāo)作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果顯示口服GS聯(lián)合鍛煉12周后,軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(cartilage oligomeric matrix protein,COMP)的血清含量較安慰藥組和布洛芬對(duì)照組顯著下降,說(shuō)明GS對(duì)膝OA患者負(fù)荷關(guān)節(jié)的軟骨有一定作用。我國(guó)2008版《氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎的專家共識(shí)》則主要參考早期研究報(bào)道,認(rèn)為GS宜用于關(guān)節(jié)炎的早期和預(yù)防用藥,也可用于軟骨修復(fù),劑量為1 500 mg·d-1,持續(xù)＞8周[6]。

1.2 CS CS是由D-葡糖醛酸與2-乙酰氨基-2-脫氧硫酸-D-半乳糖硫酸化組成的糖胺聚糖。CS的口服生物利用度較低,僅為15%～24%,但吸收后在滑液和軟骨中含量高。體外實(shí)驗(yàn)顯示,CS的軟骨保護(hù)作用與其能夠抑制膠原蛋白水解酶、白細(xì)胞彈性蛋白酶等對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解,刺激蛋白聚糖、透明質(zhì)酸等合成有關(guān),用藥后能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞的合成代謝,抑制其分解代謝功能,修復(fù)和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[7],從而有效減輕OA的癥狀,減輕疼痛,改善關(guān)節(jié)功能。

目前,歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)(European League Against Rheumatism,EULAR)肯定CS對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎治療的有效性,而國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會(huì)(Osteoarthritis Research Society International,OARSI)也建議將CS作為中度骨關(guān)節(jié)炎有效的二線治療方案,但其療效仍頗有爭(zhēng)議。MAZIERES等對(duì)307例膝關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,治療組服用CS 1 000 mg·d-16個(gè)月后,改善功能狀態(tài)的主要療效指標(biāo)(Lequesne指數(shù),另一常用于評(píng)估髖、膝骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度的國(guó)際評(píng)分標(biāo)準(zhǔn))與安慰藥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,關(guān)節(jié)代謝的相關(guān)性生化標(biāo)記物也差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但治療組在緩解疼痛、改善生活質(zhì)量和研究者總體評(píng)價(jià)方面略占優(yōu)勢(shì)。而同年REICHENBACH等對(duì)5個(gè)安慰藥對(duì)照的隨機(jī)研究的薈萃分析顯示,使用CS 800 mg·d-1,2年后,X線下JSW平均改善為0.23 mm,療效并不明顯。2013年5月美國(guó)骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American Academy of Orthopaedic Surgeons,AAOS)剛修訂發(fā)布的《膝骨關(guān)節(jié)炎臨床實(shí)踐循證指南》也明確指出不推薦使用氨基葡萄糖和CS,其依據(jù)研究主要采用Lequesne指數(shù)、視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(visual analogue scale,VAS)、WOMAC疼痛和功能評(píng)分等進(jìn)行評(píng)估[8]。然而近年有報(bào)道,對(duì)43例影像學(xué)檢查后Kellgren&Lawrence(K&L)分級(jí)為2～3級(jí)的老年患者進(jìn)行了一個(gè)小規(guī)模探索性研究,治療組服用CS 500 mg,bid,48周后,采用Spearman對(duì)定性定量的磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)進(jìn)行非參數(shù)相關(guān)分析,觀察發(fā)現(xiàn)治療組總軟骨體積明顯增長(zhǎng),而安慰組則顯著減少[9]。

1.3 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)抑制藥 MMPs是一組結(jié)構(gòu)相似的蛋白水解酶類,鋅離子(Zn2+)對(duì)這些酶的活性具有重要作用。MMPs幾乎可降解全身各組織的細(xì)胞外基質(zhì),按底物特性可分為膠原酶(MMP-1,8,13)、明膠酶(MMP-2, 9)及和基質(zhì)溶解素(MMP-3,7,10)等。正常情況下MMPs與MMPs抑制藥(TIMP)間維持相對(duì)平衡,對(duì)關(guān)節(jié)軟骨代謝作用重要。而OA時(shí),MMPs與TIMP失衡,造成軟骨基質(zhì)蛋白多肽和膠原過(guò)度降解,引起軟骨分解。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示MMP-13引起的軟骨損傷與OA極為相似,而MMP-3對(duì)軟骨損傷與關(guān)節(jié)間隙狹窄(joint space narrowing,JSN)關(guān)系密切,由此認(rèn)為抑制這些MMPs可改善疾病進(jìn)展,但同時(shí)需注意大部分MMPs不僅能破壞關(guān)節(jié)組織而導(dǎo)致發(fā)病,也同時(shí)參與關(guān)節(jié)組織的重塑和修復(fù)。

動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)均證實(shí),四環(huán)素類藥物(tetracyclines,TCs)對(duì)MMPs有高效抑制作用,而經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)改進(jìn)后的四環(huán)素衍生物CMT-3(chemically modified tetracyclines-3),如米諾環(huán)素、多西環(huán)素,保留或增強(qiáng)了TCs的非抗菌藥物作用。多西環(huán)素還可直接抑制MMP-2和MMP-9表達(dá),并可能通過(guò)抑制MMPs介導(dǎo)的軟骨變性改善OA進(jìn)展[10]。一項(xiàng)隨機(jī)安慰藥對(duì)照研究報(bào)道,服用多西環(huán)素100 mg,bid,16個(gè)月后,即有44%的無(wú)膝內(nèi)翻患者X線下JSN可達(dá)到每年0.09 mm,30個(gè)月后39%無(wú)膝內(nèi)翻患者的JSN較安慰藥組顯著減慢(分別為每年0.10和0.17 mm,P= 0.026),但在膝骨關(guān)節(jié)炎伴膝內(nèi)翻的亞組,多西環(huán)素不能顯著減小JSN(每年0.20～0.27 mm),反而比安慰藥組進(jìn)展更快[11]。另一方面,在一項(xiàng)232例伴有癥狀的膝骨關(guān)節(jié)炎隨機(jī)對(duì)照研究中,采用多西環(huán)素治療24周后,與對(duì)照組相比,多西環(huán)素沒(méi)有任何減低疼痛的作用。因此,研究者認(rèn)為即使多西環(huán)素可以作為一種OA的疾病改善藥物,它仍然不能改善晚期OA患者由多因素(如:滑膜炎、骨缺血、骨髓損害)導(dǎo)致的疼痛及關(guān)節(jié)周圍軟組織痛[12]。

1.4 雙醋瑞因 目前主要認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制即軟骨基質(zhì)的病變,而軟骨基質(zhì)的降解與潛在的MMPs激活相關(guān),MMPs又與白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-1和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α調(diào)控的一系列連鎖反應(yīng)有關(guān)。雙醋瑞因的活性成分為二乙酰大黃酸,可抑制引起炎癥反應(yīng)和代謝異常的細(xì)胞因子IL-1、IL-6和TNF-α,發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛的作用,同時(shí)還可刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor, TGF)-β的生成,刺激軟骨基質(zhì)物質(zhì)的形成,促進(jìn)軟骨修復(fù)。

DOUGADOS等[13]使用安慰藥對(duì)照的隨機(jī)雙盲研究(ECHODIAH)中,507例髖OA患者口服雙醋瑞因50 mg,bid,3年后,X線下JSN為每年0.18 mm,明顯低于安慰藥組的每年0.23 mm(P=0.042),提示雙醋瑞因有顯著的髖關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)重塑功能。唐福林等[14]對(duì)223例膝OA患者進(jìn)行的隨機(jī)、多中心、對(duì)照研究中,雙醋瑞因(100 mg·d-1)組和雙氯芬酸鈉(75 mg·d-1)對(duì)照組經(jīng)過(guò)12周治療后,主要療效指標(biāo)(20 m步行痛)和次要療效指標(biāo)(關(guān)節(jié)觸痛、WOMAC指數(shù)和健康狀況調(diào)查表)均較治療前改善,且隨訪期(停藥1個(gè)月后)雙醋瑞因能持續(xù)發(fā)揮藥效,較治療結(jié)束時(shí)變化不大；而對(duì)照組隨訪期20 m步行痛和關(guān)節(jié)觸痛明顯加重,WOMAC明顯增加(P＜0.05)。治療組可能相關(guān)的不良事件發(fā)生率均低于對(duì)照組,但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,主要為輕中度的胃腸道不良反應(yīng)。2002～2006年的4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示雙醋瑞因的疼痛緩解并不顯著,且伴有明顯的腹瀉(相對(duì)危險(xiǎn)度=3.98),而2010年OARSI最新匯總了2006年發(fā)表的兩篇薈萃分析及2007年報(bào)道的一篇NSAIDs對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)后,不良反應(yīng)腹瀉的相對(duì)危險(xiǎn)度與安慰藥相比為3.51[15]。

1.5 雙膦酸鹽 由于發(fā)現(xiàn)OA患者的軟骨下骨組織缺失,雙膦酸鹽等抗重吸收藥物被認(rèn)為可能是DMOADs之一。OA以局部關(guān)節(jié)軟骨退行性改變、骨丟失、骨贅形成、關(guān)節(jié)畸形及軟骨下骨硬化為主要特征,而雙膦酸鹽的主要作用機(jī)制是抑制破骨細(xì)胞溶解礦物質(zhì),同時(shí)防止礦物質(zhì)外流,還可抑制膠原酶和前列腺素E2,從而減少骨贅形成,延緩OA的病理進(jìn)程。

2006年,在北美和歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)為期兩年的大型KOSTAR(knee OA structural arthritis)研究中,2 483例JSW為2～4 mm的膝OA患者分別服用利塞膦酸5,15 mg·d-1和每周35,50 mg,各種劑量的利塞膦酸WOMAC評(píng)分都不比安慰藥組高,影像學(xué)進(jìn)展也沒(méi)有明顯減緩,但治療組可觀察到Ⅱ型膠原吡啶交聯(lián)終肽(一種進(jìn)展期OA的軟骨降解標(biāo)記物)劑量依賴性降低。此外,一般正常人隨著年齡增加,由于骨吸收,骨小梁的厚度逐步減少,骨小梁之間的距離相應(yīng)增大。BUCKLAND-WRIGHT等[16]對(duì)KOSTAR中的400例患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn),服用利塞膦酸15 mg·d-1和每周50 mg 2年后影像學(xué)進(jìn)展(X線下JSN改變)有明顯改善的患者骨小梁數(shù)量有所增加,這必然會(huì)減少骨小梁之間的間隙,造成局部骨量增加,說(shuō)明軟骨下骨仍持續(xù)結(jié)構(gòu)性病變,而安慰藥組則仍保持著軟骨下骨的結(jié)構(gòu)完整性。這些研究提示,雖然有證據(jù)證明雙膦酸鹽可作用于骨間隔,對(duì)改善骨結(jié)構(gòu)有利,但雙膦酸鹽不能防止關(guān)節(jié)軟骨成分降解。研究顯示,阿侖膦酸可改善OA關(guān)節(jié)軟骨代謝微環(huán)境,阻止軟骨下骨重構(gòu),而對(duì)OA的治療作用仍有待于進(jìn)一步證實(shí)[17]。

2 其他藥物

DMOAD及軟骨保護(hù)藥還包括降鈣素、水解膠原蛋白、一些植物提取物和營(yíng)養(yǎng)制劑等,還有研究認(rèn)為維生素A、C、D、E有益于OA的治療。維生素A、C和E是食物中的主要抗氧化劑,被證明在OA病程中有潛在的抗氧化作用,維生素D則通過(guò)對(duì)骨的礦化和細(xì)胞分化而對(duì)OA發(fā)揮作用。目前罕有單獨(dú)使用維生素類藥物治療OA的研究報(bào)告,多將此作為OA的輔助治療。

CANTER等[18]對(duì)抗氧化維生素A、C、E和硒在關(guān)節(jié)炎中的治療效果進(jìn)行薈萃分析,該分析共統(tǒng)計(jì)了6個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究,但這些臨床研究質(zhì)量不高,結(jié)果也模棱兩可。在其中兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰藥對(duì)照的小樣本臨床短期試驗(yàn)中,維生素E減輕關(guān)節(jié)疼痛效果明顯優(yōu)于安慰藥；在兩個(gè)隨機(jī)、安慰藥對(duì)照的大樣本長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)中,維生素E和安慰藥均不能明顯減輕關(guān)節(jié)疼痛；而在另兩個(gè)陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中,結(jié)果顯示維生素E與對(duì)照組雙氯芬酸具有相似的疼痛緩解率。

蔣建新等[19]對(duì)絕經(jīng)后婦女維生素D水平與膝OA相關(guān)性進(jìn)行研究,研究顯示在133例患者中,86%缺乏維生素D(＜20 ng·m L-1),13%維生素D不足(20～29 ng·mL-1),拍攝負(fù)重膝關(guān)節(jié)正位并用K&L對(duì)骨關(guān)節(jié)炎程度進(jìn)行分級(jí)后,結(jié)果顯示K&L 4級(jí)患者的維生素D水平均＜10 ng·m L-1,0級(jí)患者維生素D水平則均＞20 ng·mL-1,從而提示改善年老患者的血清維生素D水平可能有助于防止膝OA。但該研究樣本量小,尚需更大樣本證實(shí)。

3 OA治療方案研究進(jìn)展

2008年版OARSI指南中雖然推薦使用GS、CS、雙醋瑞因,但也同時(shí)建議應(yīng)用GS或CS后無(wú)明顯反應(yīng),可考慮在6個(gè)月內(nèi)停止服用[20]。2008年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康和臨床學(xué)會(huì)(National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE)發(fā)表的OA治療指南中則并未推薦使用GS或CS[21]。2009年美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)(American Geriatrics Society,AGS)建議對(duì)此類藥物進(jìn)行更深入的研究[22]。2010年OARSI更新的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中,有些研究顯示GS、CS、雙醋瑞因等可能有結(jié)構(gòu)改善和緩解病痛的療效,但研究結(jié)果仍有矛盾[23]。2012年ACR更新的髖和膝OA指南部分反對(duì)使用GS和CS[5],2013年修訂版AAOS膝OA臨床實(shí)踐指南不推薦使用GS和CS[8]。

既然這些DMOADs及軟骨保護(hù)藥單藥療效的試驗(yàn)結(jié)果并不明確,有些研究便轉(zhuǎn)向藥物聯(lián)用方案的嘗試。如GS能刺激軟骨基質(zhì)合成,而CS可抑制其降解,理論上兩藥聯(lián)用能起到協(xié)同作用,增加軟骨基質(zhì)含量,更有效的保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、逆轉(zhuǎn)損壞并促進(jìn)損傷修復(fù),從而延緩OA進(jìn)展并減輕癥狀[1]。2006年,一項(xiàng)安慰藥、塞來(lái)昔布對(duì)照的多中心、雙盲實(shí)驗(yàn)(Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial, GAIT)中,對(duì)GS、CS及兩藥合用的療效進(jìn)行研究,結(jié)果顯示用藥24周后,1 583例膝骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛緩解率與安慰藥組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但GS與CS兩藥合用對(duì)中重度患者有效[24]。而2008年SAWITZKE等[25]的GAIT研究也同樣顯示無(wú)論是單藥應(yīng)用還是兩藥聯(lián)用對(duì)572例膝骨關(guān)節(jié)炎患者的JSW均無(wú)顯著影響,但與K&L 3級(jí)患者相比,2級(jí)患者的對(duì)各種療法的應(yīng)答更好。WANDEL等[3]隨后于2010年發(fā)表的GAIT深入研究卻顯示無(wú)論服用單藥還是GS、CS兩藥的膝OA患者WOMAC疼痛或功能指數(shù)均無(wú)顯著改變。

SELVAN等[26]對(duì)GS、GS與NSAIDs(布洛芬或吡羅昔康)合用的療效做比較,結(jié)果示GS單藥能改善輕中度膝OA患者WOMAC的關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、功能和總評(píng)分,但兩藥聯(lián)用療效更好,且GS有DMOAD的后遺作用,故而提示臨床可長(zhǎng)期應(yīng)用GS,以減少患者對(duì)NSAIDs的劑量依賴,并減緩病程發(fā)展,減少NSAIDs不良反應(yīng),提高患者生活質(zhì)量。我國(guó)《氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎的專家共識(shí)》推薦氨基葡萄糖可長(zhǎng)期與NSAIDs合用[2],2010年版《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》也推薦GS可聯(lián)合NSAIDs使用,并指出有研究證實(shí)患者采用CS治療后能夠減少NSAIDs或其他鎮(zhèn)痛藥的用量[1]。

而TCs作為OA的疾病改善藥物,對(duì)臨床疼痛指標(biāo)無(wú)明顯改善作用[27]。所以,疾病改善藥物與癥狀改善藥物的合理搭配,也可能是OA的一種較為合理的治療方案?？诜p醋瑞因與膝、髖骨關(guān)節(jié)炎患者顯著改善癥狀有關(guān),與NSAIDs相比不僅療效類似,且停藥后有持續(xù)效應(yīng),從而可減少NSAIDs用量[28]。

OA以疼痛為主要臨床表現(xiàn),嚴(yán)重影響患者的機(jī)體功能以及日常生活。最常用的NSAIDs僅能控制疼痛等急性O(shè)A癥狀,治標(biāo)不治本,且長(zhǎng)期應(yīng)用存在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),仍是此類藥物面臨的安全性問(wèn)題之一。因此,可延緩疾病進(jìn)展的DMOAD及軟骨保護(hù)藥一直以來(lái)都是OA治療藥物的研究目標(biāo)。OA的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)較多,WOMAC疼痛和功能評(píng)分、VAS疼痛評(píng)分、Lequesne指數(shù)等各有優(yōu)劣,也可能對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果有所影響。因而近來(lái)不斷有研究提示MRI等其他造影技術(shù)及生化標(biāo)記物等新技術(shù)可能成為DMOAD及軟骨保護(hù)藥的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)評(píng)價(jià)[29]。盡管新近更新的2013年版AAOS指南認(rèn)為目前對(duì)于GS、CS的研究已經(jīng)相當(dāng)充分,且未有顯著療效,但其參考文獻(xiàn)為DMOAD及軟骨保護(hù)藥單藥與安慰藥對(duì)照試驗(yàn),試驗(yàn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)也未采納新的生化指標(biāo)或更精確的造影技術(shù),故DMOAD及軟骨保護(hù)藥連用NSAIDs或其他藥物的聯(lián)合方案對(duì)OA的治療效果尚需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證明。在OA的具體發(fā)病機(jī)制未明確下,這仍將是OA藥物治療的一個(gè)重要探索方向。隨著人們對(duì)OA發(fā)病機(jī)制的不斷研究,對(duì)DMOAD臨床試驗(yàn)方案的不斷完善,新型的藥物將會(huì)不斷出現(xiàn),OA藥物治療將會(huì)更加安全、有效。

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DOI 10.3870/yydb.2014.05.030

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A

1004-0781(2014)05-0645-05

2013-06-03

2013-10-21

陳禾鳳(1988-),女,浙江紹興人,藥師,學(xué)士,主要從事臨床藥學(xué)工作。電話:021-64370045-663208,E-mail:charlottechf@139.com。

楊婉花(1965-),女,上海人,主任藥師,碩士,研究方向:臨床藥理學(xué)、臨床藥學(xué)和醫(yī)院藥學(xué)。電話:021-64370045-662618,E-mail:yangwanhuaxy@163.com。