群體藥動(dòng)學(xué)用于大劑量甲氨蝶呤個(gè)體化給藥研究進(jìn)展*

張媛媛,張永

(1.江蘇省腫瘤醫(yī)院藥劑科,南京 210009；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210008)

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群體藥動(dòng)學(xué)用于大劑量甲氨蝶呤個(gè)體化給藥研究進(jìn)展*

張媛媛1,張永2

(1.江蘇省腫瘤醫(yī)院藥劑科,南京 210009；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210008)

大劑量甲氨蝶呤方案廣泛用于急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤和骨肉瘤的治療。綜述影響其吸收、分布、消除的各種因素,目前國內(nèi)外大劑量甲氨蝶呤的群體藥動(dòng)學(xué)研究狀況,以及運(yùn)用群體藥動(dòng)學(xué)研究方法開展大劑量甲氨蝶呤個(gè)體化給藥的研究進(jìn)展。

甲氨蝶呤;給藥,個(gè)體化;藥動(dòng)學(xué),群體

大劑量甲氨蝶呤(high dose methotrexate,HDMTX)給藥方案主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤和骨肉瘤的治療。由于MTX在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄存在著很大的個(gè)體差異[1],不良反應(yīng)發(fā)生率受藥物濃度和機(jī)體暴露時(shí)間影響,個(gè)體化給藥顯得非常重要。群體藥動(dòng)學(xué)(population pharmacokinetics,PPK)研究方法可以通過較少取樣點(diǎn)獲得患者的個(gè)體參數(shù),進(jìn)而實(shí)現(xiàn)用藥方案調(diào)整,是制定個(gè)體化給藥方案的有效手段。目前國內(nèi)外有不少研究,力求探索影響MTX藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的因素,建立其群體藥動(dòng)學(xué)模型,以及利用模型調(diào)整給藥方案,進(jìn)行個(gè)體化給藥的嘗試。

1 影響MTX藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的因素

MTX在體內(nèi)的吸收、分布、消除過程受多種因素影響,如年齡、性別、身高、體質(zhì)量、種族、肝腎功能、合并用藥等,這些因素在一定程度上限制了該藥物在臨床上的應(yīng)用。

1.1 人口學(xué)特征 用“體質(zhì)量/身高”反映患兒體型情況,分析患兒胖瘦對藥物濃度影響,李秀賀等[2]研究結(jié)果提示體型偏瘦患兒藥物體內(nèi)消除明顯快于體型偏胖者(P＜0.05)。張春燕等[3]考察了性別、年齡、體質(zhì)量、堿化及水化情況,結(jié)果表明只有體質(zhì)量對MTX的排泄有顯著性影響；楊麗華等[4]研究認(rèn)為MTX消除速率與患兒年齡和身高相關(guān)；BRESSOLLE等[5]報(bào)道MTX的清除率與年齡呈負(fù)相關(guān)；ODOUL等[6]報(bào)道年齡和體質(zhì)量與中央室清除率、表觀分布容積有關(guān)。

1.2 合并用藥 MTX絕大部分經(jīng)腎以原型排泄,少部分經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化后代謝,在這個(gè)過程中有很多轉(zhuǎn)運(yùn)體與酶系參與:多藥耐藥相關(guān)蛋白家族[7]、乳腺癌耐藥蛋白家族、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體家族、鈉-磷共轉(zhuǎn)運(yùn)體家族、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族[8-10]、還原型葉酸載體[11]等,而這些轉(zhuǎn)運(yùn)體同時(shí)參與其他藥物的消除過程,存在競爭抑制。因此在HD-MTX方案治療時(shí),極有可能因合并用藥改變MTX消除過程。常見的藥物包括:非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥[12]、β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物[13]、磺胺類藥物和質(zhì)子泵抑制藥等[14]。

MTX血漿蛋白結(jié)合率為50%,其消除過程可能受血漿蛋白結(jié)合率更高的藥物影響。頭孢曲松的血漿蛋白結(jié)合率為95%,DE MIGUEL等[15]認(rèn)為該藥可影響MTX消除過程,而苯唑西林也有類似的藥物相互作用。

1.3 基因多態(tài)性 研究證實(shí)還原型葉酸載體基因G80A[16]、亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T[17-18]和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2基因C24T[19]影響MTX的吸收、分布及消除過程。還原型葉酸載體80AA基因型患兒排泄延遲發(fā)生率高于GG/GA基因型患兒。HD-MTX群體藥動(dòng)學(xué)研究有必要考察不同基因型對藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。

1.4 肝腎功能 MORGACHEVA等[20]和林曉雯等[21]發(fā)現(xiàn),腎功能受損的患者M(jìn)TX的半衰期延長,且與腎功能損傷程度相關(guān)。SKARBY等[22]發(fā)現(xiàn),血清肌酐升高50%可導(dǎo)致HD-MTX清除能力降低。WALL等[23]研究還提出既往使用過兩性霉素B(達(dá)30 mg·kg-1)者的MTX體內(nèi)清除率會(huì)下降(P＜0.05),提示既往用藥引起腎功能損傷也有影響。

少量MTX在肝臟代謝為7-羥基甲氨蝶呤和2,4-二甲基-N10-甲基蝶呤酸,肝功能降低理論上將影響代謝。DUPUIS等[24]發(fā)現(xiàn),天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與MTX清除率緊密相關(guān)。

2 HD-MTX的PPK研究

現(xiàn)有的HD-MTX方案的PPK研究多致力于建立并驗(yàn)證PPK模型,定性和定量分析潛在的影響因素,提供個(gè)體化治療的可能。

張春燕等[3]考察了329例急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的性別、年齡、體質(zhì)量、堿化及水化情況及生化指標(biāo)等因素對藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。其確定的PPK模型為一房室一級消除模型。模型中只有體質(zhì)量對MTX的藥動(dòng)學(xué)過程有顯著性影響,體質(zhì)量越大的患兒MTX血藥濃度下降越快,偏瘦的患兒易出現(xiàn)排泄延遲。

張峻等[25]研究了96例次給予3 g·(m2)-1HDMTX的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒,收集血藥濃度數(shù)據(jù)376個(gè),定量分析了患兒年齡、性別(男/女=66/30)、體質(zhì)量、體表面積、種族、水化量、堿化量等固定效應(yīng)對MTX的PPK參數(shù)的影響。結(jié)果顯示,性別、體表面積及給藥前堿化量對中央室血漿清除率的影響均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,年齡對外周室血漿清除率及分布容積有影響(P＜0.01)。提示體質(zhì)量越大,化療前堿化越充分,男性患兒,中央室血漿清除率越大；年長患兒的在組織中排泄較快。

劉玲等[26]的研究提示,5 g·(m2)-1HD-MTX持續(xù)輸注24 h在淋巴惡性腫瘤患兒體內(nèi)符合二室一級消除模型?；純和庵苎准?xì)胞對中央室血漿清除率、血漿尿素氮對中央室分布容積、血小板對外周室分布容積在一定范圍內(nèi)可能有影響。其中白細(xì)胞和血小板為患兒本次化療前1～3 d的血常規(guī)結(jié)果,提示給藥前患兒骨髓增生程度及感染控制情況、腎功能等都可能會(huì)影響此次療程MTX的代謝情況,可能是不同患兒不同療程之間MTX代謝差異的原因之一。研究提示白細(xì)胞和血小板越高,清除速度越快,因此化療間隙一定要積極避免感染以及嚴(yán)格掌握化療的血常規(guī)指標(biāo),從而避免排泄延遲、骨髓抑制、延誤下次化療等不良后果。該研究未發(fā)現(xiàn)年齡與藥物消除的相關(guān)性,但并不提示與上面提及的研究結(jié)果沖突,原因可能在于入組對象年齡分布區(qū)間較窄,在現(xiàn)有的研究樣本數(shù)基礎(chǔ)上無法提示差別。

楊麗華等[4]對隨機(jī)接受3種劑量HD-MTX方案的18例患兒,共43例次的PPK研究證實(shí),年齡、身高對PPK參數(shù)有影響,呈二室一級消除藥動(dòng)學(xué)模型。該研究再次證實(shí)年齡因素的影響,并提出身高越高,外周室分布體積越小,可能是由于身高因素通過影響體表面積、脂肪比例等途徑間接發(fā)揮作用。

FUKUHARA等[27]的PPK研究提出,劑量和肌酐清除率是影響日本成人急性淋巴細(xì)胞白血病患者M(jìn)TX消除的最重要因素；PIARD等[28]對法國急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的研究提示,體質(zhì)量、體表面積和年齡是主要影響因素；AUMENTE等[29]對49例西班牙急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的研究提示,年齡和體質(zhì)量影響MTX的清除率及中央室表觀分布容積。

綜合上述研究,影響藥動(dòng)學(xué)過程的眾多參數(shù)中仍有一些共性因素,值得后續(xù)研究關(guān)注:①化療前積極的控制感染,促進(jìn)骨髓恢復(fù),充分堿化尿液有助于MTX的排泄；②年齡較大、體質(zhì)量較大的患兒排泄越快；③一項(xiàng)近100例的研究提示男性排泄更快,但入組例數(shù)更大的研究卻未得到該結(jié)論,提示今后臨床研究可以加強(qiáng)觀察,予以證實(shí)。

3 基于PPK研究的個(gè)體化給藥實(shí)踐

PPK方法兼顧群體值與變異性,研究若僅停留在模型建立和分析影響因素階段,仍不能充分發(fā)揮其在個(gè)體化治療方面的潛能。國內(nèi)外已有部分學(xué)者利用自建的PPK模型,開展個(gè)體化給藥的臨床實(shí)踐。

HD-MTX給藥方案的治療窗比較窄,臨床要求快速靜脈滴注以迅速達(dá)到治療濃度,同時(shí)在長時(shí)間持續(xù)靜脈滴注過程中維持濃度在治療窗內(nèi)。WALL等[23]指出對復(fù)發(fā)患兒的HD-MTX個(gè)體化治療,可使這些有過MTX治療史的患兒減少相關(guān)不良反應(yīng),且治療穩(wěn)態(tài)濃度控制更佳；有研究根據(jù)貝葉斯估算結(jié)果調(diào)整HDMTX治療方案使患者受益:ODOUL等[6]利用已構(gòu)建的PPK模型,利用48 h血藥濃度和貝葉斯參數(shù)估算解救至安全濃度的時(shí)間,從而可以減少頻繁取血,提高治療依從性,降低醫(yī)療成本。DUPUIS等[24]對于接受HD-MTX化療的骨肉瘤患者,通過采集3.5～4.5 h的血藥濃度,借助經(jīng)貝葉斯反饋計(jì)算得的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù),在第6～8小時(shí)調(diào)整給藥方案來幫助患者達(dá)到目標(biāo)濃度,可以優(yōu)化亞葉酸鈣的解救方案。

楊麗華等[30]用PPK方法分析HD-MTX持續(xù)靜脈滴注時(shí)間和解救開始時(shí)間,提示1,3,5 g·(m2)-1劑量的最短持續(xù)靜脈滴注時(shí)間(8～11 h)和最晚解救開始時(shí)間(MTX靜脈滴注結(jié)束后的10.0～17.5 h)。在另一項(xiàng)研究中,楊麗華等[31]據(jù)已建立的HD-MTX的PPK模型,將MTX給藥后第1小時(shí)和第6小時(shí)的血漿濃度作為反饋信息,用貝葉斯法估算MTX的穩(wěn)態(tài)濃度。估算結(jié)果提示約40%患兒需要予以給藥方案調(diào)整,以維持血藥濃度在治療窗內(nèi)；根據(jù)模型參數(shù)調(diào)整后,幾乎全部患兒的血藥濃度可以達(dá)到調(diào)整目標(biāo)。經(jīng)該方法優(yōu)化過的病例中不良反應(yīng)發(fā)生的程度和頻率均比傳統(tǒng)方式低。

華瑛等[32]利用24例患兒(105個(gè)療程)MTX開始輸注后l,6 h的血藥濃度,經(jīng)NONMEM軟件推算療程內(nèi)的總清除率預(yù)測值和穩(wěn)態(tài)血藥濃度,結(jié)果約40%的療程需要予以調(diào)整劑量,該比例與楊麗華等[30-31]的研究結(jié)果非常接近。經(jīng)調(diào)整MTX輸注速度和劑量(于給藥后第8小時(shí)),第23小時(shí)復(fù)測血藥濃度,約90%療程的血藥濃度實(shí)測值控制在目標(biāo)范圍。

3 結(jié)束語

筆者綜述了人口學(xué)特征、合并用藥、血液生化指標(biāo)、轉(zhuǎn)運(yùn)體和酶系基因多態(tài)性、肝腎功能以及一些其他等變異性因素對HD-MTX的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響,國內(nèi)外HD-MTX的PPK研究概況。由于不同的研究規(guī)模,研究對象不同的遺傳背景,不同疾病進(jìn)展情況和治療階段等因素,每個(gè)報(bào)道的藥動(dòng)學(xué)模型、固定效應(yīng)參數(shù)及其群體值都存在一定差異。大多數(shù)研究提示HD-MTX體內(nèi)消除過程為二室模型,一級消除過程,該過程主要受患者年齡、體質(zhì)量/體表面積的影響,但仍存在其他房室模型、影響因素的報(bào)道。盡管有研究支持轉(zhuǎn)運(yùn)體和酶系的基因多態(tài)性會(huì)影響MTX的消除,但可能受到研究規(guī)模的限制,沒有研究在PPK模型建立階段考察不同基因型的之間消除速度的差別。

已有少量研究者報(bào)道了PPK研究方法具體應(yīng)用于HD-MTX方案個(gè)體化治療的臨床實(shí)踐。這些臨床實(shí)踐通過預(yù)測解救結(jié)束時(shí)間,預(yù)測個(gè)體的穩(wěn)態(tài)濃度,可以通過調(diào)整亞葉酸鈣解救量,調(diào)整MTX輸注速度和劑量來實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。楊麗華等[31]和華瑛等[32]的研究結(jié)果還提示約40%的患者需要調(diào)整劑量,這也為PPK的臨床應(yīng)用提出了迫切的要求。

建立符合中國人群特征的HD-MTX的PPK模型,應(yīng)用于個(gè)體化給藥的臨床實(shí)踐,可提高臨床療效,降低藥物不良反應(yīng),是藥學(xué)工作者參與藥物治療、提高藥物治療水平的有效途徑。

[1] ROUSSEAU A,SABOT C,DELEPINE N,et al.Bayesian estimation ofmethotrexate pharmacokinetic parameters and area under the curve in children and young adults with localised osteosarcoma[J].Clin Pharmacokinet,2002,41 (13):1095-1104.

[2] 李秀賀,尹冬,楊麗,等.急性淋巴細(xì)胞白血病治療中大劑量甲氨蝶呤血藥濃度影響因素分析[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2009,14(6):253-257.

[3] 張春燕,顧健,李玉珍,等.大劑量甲氨蝶呤治療329例兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的群體藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)研究,2008,16(1):106-110.

[4] 楊麗華,盧新天,盧煒,等.大劑量甲氨蝶呤在急性白血病患兒體內(nèi)的群體藥動(dòng)學(xué)[J].中國藥學(xué)雜志,2005,40 (13):1007-1012.

[5] BRESSOLLE F,BOLOGNA C,EDNO L,et al.A limited samplingmethod to estimatemethotrexate pharmacokinetics in patients with rheumatoid arthritis using a Bayesian approach and the population data modeling program PPHARM[J].Eur J Clin Pharmacol,1996,49(4):285-292.

[6] ODOUL F,LE GUELLEC C,LAMAGNERE J P,et al. Prediction of methotrexate elimination after high dose infusion in children with acute lymphoblastic leukaemia using a population pharmacokinetic approach[J].Fundam Clin Pharmacol,1999,13(5):595-604.

[7] NOZAKI Y,KUSUHARA H,KONDO T,et al.Species difference in the inhibitory effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the uptake of methotrexate by human kidney slices[J].JPharmacol Exp Ther,2007,322 (3):1162-1170.

[8] WANG L,SWEET D H.Renal organic anion transporters (SLC22 family):expression,regulation,roles in toxicity, and impact on injury and disease[J].AAPS J,2013,15 (1):53-69.

[9] ANZAIN,JUTABHA P,AMONPATUMRAT-TAKAHASHI S,et al.Recent advances in renal urate transport: characterization of candidate transporters indicated by genome-wide association studies[J].Clin Exp Nephrol, 2012,16(1):89-95.

[10] EMAMIR A,NIESA T,SCHAEFFELER E,et al.Organic anion transporters and their implications in pharmacotherapy[J].Pharmacol Rev,2012,64(3):421-449.

[11] NOZAKI Y,KUSUHARA H,ENDOU H,et al.Quantitative evaluation of the drug-drug interactions between methotrexate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the renal uptake process based on the contribution of organic anion transporters and reduced folate carrier[J].J Pharmacol Exp Ther,2004,309(1):226-234.

[12] SWEENEY C J,TAKIMOTO C H,LATZ J E,et al.Two drug interaction studies evaluating the pharmacokinetics and toxicity of pemetrexed when coadministered with aspirin or Ibuprofen in patients with advanced cancer[J]. Clin Cancer Res,2006,12(2):536-542.

[13] 華瑛,趙衛(wèi)紅,盧新天.大劑量甲氨蝶呤消除相血藥濃度及其影響因素[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2010,25(3): 211-214.

[14] BREEDVELD P,ZELCER N,PLUIM D,et al.Mechanism of the pharmacokinetic interaction between methotrexate and benzimidazoles:potential role for breast cancer resistance protein in clinical drug-drug interactions[J]. Cancer Res,2004,64(16):5804-5811.

[15] DE MIGUEL D,GARCíA-SUAREZ J,MARTIN Y,et al. Severe acute renal failure following high-dosemethotrexate therapy in adults with haematological malignancies:a significant number result from unrecognized coadministration of several drugs[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(12):3762-3766.

[16] 徐康康,廖清船,張永,等.MTHFR C677T和RFC1 G80A基因多態(tài)性對急性淋巴細(xì)胞白血病患兒大劑量甲氨蝶呤化療不良反應(yīng)的影響[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2009, 24(21):1674-1677.

[17] EISSA D S,AHMED T M.C677T and A1298C polymorphisms of the methylenetetrahydrofolate reductase gene:effect on methotrexate-related toxicity in adult acute lymphoblastic leukaemia[J].Blood Coagul Fibrinolysis, 2013,24(2):181-188.

[18] IMANISHI H,OKAMURA N,YAGI M,et al.Genetic polymorphisms associated with adverse events and elimination of methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukemia and malignant lymphoma[J].J Hum Genet,2007,52(2):166-171.

[19] RAU T,ERNEY B,G?RES R,et al.High-dose methotrexate in pediatric acute lymphoblastic leukemia:impactof ABCC2 polymorphisms on plasma concentrations[J].Clin Pharmacol Ther,2006,80(5):468-476.

[20] MORGACHEVA O,FURSTD E.Use of MTX in the elderly and in patients with compromised renal function[J].Clin Exp Rheumatol,2010,28(5 Suppl 61):85-94.

[21] 林曉雯,邵宏,聶小燕,等.肌酐清除率對大劑量甲氨蝶呤化療中血藥濃度的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2009,14(3):319-322.

[22] SKARBY T,JONSSON P,HJORTH L,et al.High-dose methotrexate:on the relationship of methotrexate elimination time vs renal function and serum methotrexate levels in 1164 courses in 264 Swedish children with acute lymphoblastic leukaemia(ALL)[J].Cancer Chemother Pharmacol,2003,51(4):311-320.

[23] WALL A M,GAJJAR A,LINK A,et al.Individualized methotrexate dosing in children with relapsed acute lymphoblastic leukem ia[J].Leukemia,2000,14(2):221-225.

[24] DUPUISC,MERCIER C,YANG C.et al.High-dosemethotrexate in adults with osteosarcoma:a population pharmacokinetics study and validation of a new limited sampling strategy[J].Anticancer Drugs,2008,19(3): 267-273.

[25] 張峻,楊龍,唐薇,等.大劑量甲氨蝶嶺在急性淋巴細(xì)胞白血病患兒中的群體藥動(dòng)學(xué)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2007,27(8):1061-1066.

[26] 劉玲,華瑛,趙衛(wèi)紅,等.淋巴系惡性腫瘤患兒5 g·(m2)-1氨甲蝶呤的群體藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國實(shí)用兒科雜志,2011,26(2):105-108.

[27] FUKUHARA K,IKAWA K,MORIKAWA N,et al.Population pharmacokinetics of high-dose methotrexate in Japanese adult patients with malignancies:a concurrent analysis of the serum and urine concentration data[J].J Clin Pharm Ther,2008,33(6):677-684.

[28] PLARD C,BRESSOLLE F,FAKHOURY M,et al.A limited sampling strategy to estimate individual pharmacokinetic parameters of methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia[J].Cancer Chemother Pharmacol, 2007,60(4):609-620.

[29] AUMENTED,BUELGA D S,LUKASJC,et al.Population pharmacokinetics of high-dosemethotrexate in children with acute lymphoblastic leukaemia[J].Clin Pharmacokinet, 2006,45(12):1227-1238.

[30] 楊麗華,盧煒.用群體藥動(dòng)學(xué)方法分析大劑量甲氨蝶呤持續(xù)靜脈滴注時(shí)間和解救開始時(shí)間[J].兒科藥學(xué)雜志, 2006,12(1):1-4.

[31] 楊麗華,王斌.用群體藥動(dòng)學(xué)方法指導(dǎo)個(gè)體化大劑量甲氨蝶呤用藥[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2008,13(7):598-602.

[32] 華瑛,趙衛(wèi)紅,盧新天,等.大劑量甲氨蝶呤目標(biāo)濃度個(gè)體化調(diào)整研究[J].中華兒科雜志,2008,46(3):203-208.

DOI 10.3870/yydb.2014.05.028

R979.1;R969.1

A

1004-0781(2014)05-0637-04

2013-06-14

2013-09-23

*南京市2011年度科技發(fā)展計(jì)劃(2011YXX016)

張媛媛(1980-),女,江蘇南京人,主管藥師,學(xué)士,研究方向:醫(yī)院藥學(xué)和臨床藥學(xué)。電話:025-83283407,E-mail:double-z@yeah.net。

張永(1980-),男,江蘇南京人,主管藥師,碩士,研究方向:臨床藥學(xué)。電話:025-83117533,E-mail:fusematic@163.com。