雙相釋藥系統(tǒng)的研究進展

張櫻子，方 松，樊榮丹，2，陳 鷹#（.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070；2.湖北中醫(yī)藥大學藥學院，武漢 430065）

目前，國內(nèi)外緩控釋制劑的研究已經(jīng)較為成熟，緩控釋制劑的優(yōu)勢在于能在較長時間內(nèi)維持體內(nèi)藥物有效濃度，降低藥品不良反應，提高患者用藥的依從性，但是緩控釋制劑較普通制劑也有不足之處，如釋藥緩慢、起效慢等[1]。近年來，國內(nèi)外開始研制一種具有兩個不同釋放相的雙相釋藥系統(tǒng)（Biphasic drug delivery system），也稱雙釋放制劑，以期同時實現(xiàn)速釋和緩釋、雙相控釋、速釋和定時釋放的作用。本文就近幾年來雙相釋藥系統(tǒng)在該領域的研究進展作一綜述。

1 資料來源與方法

以“雙相釋藥”“雙脈沖釋藥系統(tǒng)”等為關鍵詞，檢索中國知網(wǎng)的中國學術期刊網(wǎng)絡出版總庫、中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫、國際會議論文全文數(shù)據(jù)庫2008－2013年關于雙相釋藥系統(tǒng)的研究文獻。

2 雙相釋藥系統(tǒng)的特點

2.1 調(diào)節(jié)藥物的累積釋放度，發(fā)揮長效作用

如治療慢性支氣管炎的巖白菜素雙層片[2]，其中一層為快速釋藥層，另一層為控釋骨架層或緩釋層。緩釋層骨架材料選用羥丙基甲基纖維素（HPMC K4M），緩釋層與速釋層用量比為2 ∶1，速釋載體選用微晶纖維素。結果發(fā)現(xiàn)，與速釋部分和緩釋部分比較，巖白菜素雙層片在水中10 min～2 h 的累積釋放度在34.66%～49.36%，到10 h 時仍為95.13%，發(fā)揮了長效作用。

2.2 減少副作用、減輕胃腸道刺激

如孫衛(wèi)東等[3]研制的鹽酸右哌甲酯雙釋放膠囊，在載藥丸芯中添加崩解劑。經(jīng)體內(nèi)試驗表明，其速釋部分在短時間內(nèi)開始釋放，血藥濃度達到第1 個峰值；經(jīng)過約2.5 h 之后，藥物開始第2次釋放，產(chǎn)生第2個血藥濃度峰值。每天上午10點服藥1 次即可產(chǎn)生兩次藥物釋放，相對于多次給藥，減少了產(chǎn)生副作用的機會，減輕了多次給藥帶來的胃腸道刺激。

2.3 提高生物利用度

王慧穎等[4]研究的鹽酸普羅帕酮速緩雙層微丸，1 個劑量的藥物分散在多個微型隔室中，口服后與胃腸道黏膜的接觸面積增大，從而提高了藥物的生物利用度。

2.4 多種成分協(xié)同作用

與單層片比較，雙層片可以使幾種成分協(xié)同發(fā)揮作用[5]。如廖正根等[6]研制的桂枝茯苓骨架緩釋雙層片，經(jīng)體外釋放試驗研究表明，該雙層片在pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中苦杏仁苷、芍藥苷和丹皮酚分別在2、4、10 h 后的釋放度均為20%～40%、40%～60%、75%～95%，與原劑型桂枝茯苓膠囊比較，雙層片的多種成分可同時釋放且具有明顯的緩釋效果。

3 雙相釋藥系統(tǒng)的制劑技術

目前研制的口服雙相釋放制劑根據(jù)其釋放特點可分為速釋-緩釋型、雙相控釋型、速釋-定時釋放型，就其分類、制備方法、技術概括如下。

3.1 速釋-緩釋型

3.1.1 雙層片。朱舟等[7]研究了復方三生雙層片的制備工藝。其采用濕法制粒壓片法，將緩釋顆粒及速釋顆粒中各拌入適量硬脂酸鎂，分別裝于多功能旋轉式壓片機的2 個加料斗中，調(diào)節(jié)壓力約5 kg/cm2壓片，每片含烏頭堿30 μg，緩釋與速釋層藥物比例為6 ∶4。經(jīng)體外釋放試驗結果表明，在pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中，復方三生雙層片速釋層在水中30 s即完全崩解，緩釋層在水中可持續(xù)釋放達12 h。含速釋部分的雙層片與緩釋片相比，前者15 min的釋放度為34%左右，后者為7%左右。

3.1.2 雙釋放膠囊。如任峰曉等[8]研制的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，制備方法：（1）載藥丸芯：將藥物與微晶纖維素過80目篩后混勻，加入HPMC溶液制成軟材；采用擠出滾圓法制得載藥微丸。（2）速釋微丸：將包衣液（HPMC、聚乙二醇、二氧化鈦加入水中即得）用噴槍給載藥丸芯包衣，干燥。（3）緩釋微丸：將緩釋層包衣液（取95%的乙醇加入聚丙烯酸樹脂、聚乙二醇、聚山梨酯80 溶解至澄清，加入滑石粉混合即得）用噴槍給緩釋微丸包衣，干燥。（4）雙釋放膠囊：最后將速釋微丸和緩釋微丸按5∶2分別填充入膠囊即得。經(jīng)體外釋放試驗表明，該雙釋放膠囊在pH 1.1 的鹽酸鹽緩沖液750 ml 中2 min 的累積釋放度約為75%，隨后平緩釋放，2 h時仍為77%，然后在pH 6.0的磷酸鹽緩沖液中4 h的累積釋放度達100.2%。

3.2 雙相控釋型

北美武田公司開發(fā)了右旋蘭索拉唑雙相控釋膠囊，其制備方法是在同粒膠囊中填充兩種包有不同pH 敏感的腸衣材料的微丸，使其在小腸的近端和遠端釋放藥物，延長藥物在體內(nèi)的滯留時間，達到緩釋目的。Beagle 犬體內(nèi)藥動學實驗表明，雙相控釋膠囊吸收迅速，首個吸收峰出現(xiàn)在給藥后1～2 h，其獨特的第2個吸收峰出現(xiàn)在給藥后4～5 h；相比于其單次釋藥制劑，右旋蘭索拉唑雙相控釋膠囊釋藥時間更長，可在不改變cmax的前提下獲得更高的藥-時曲線下面積（AUC），且平均表觀滯留時間為5.6～6.4 h，而其單次釋藥制劑的平均表觀滯留時間為2.8～3.2 h[9]。

3.3 速釋-定時釋放型

3.3.1 脈沖控釋雙相釋藥。謝齊昂等[10]研究的酒石酸唑吡坦雙脈沖控釋微丸，制備方法：（1）將羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）和藥物用擠出滾圓法制備載藥丸心。（2）用流化床技術在載藥丸心表面以羥丙甲纖維素（Pharmacoat 606）加載乳糖進行包衣，光潔化表面。（3）用乙基纖維素水分散體（Surelease E-7-19040）進行控釋包衣制備成單脈沖微丸，單脈沖微丸表面以Pharmacoat 606 加載藥物后進行薄膜包衣，制備成雙脈沖微丸。第一、第二脈沖劑量比為5 ∶2。經(jīng)體外釋放試驗表明，在水中，第一脈沖劑量在30 min 左右釋藥完全，遲滯時間約150 min，第二脈沖劑量約在45 min 內(nèi)釋藥完全。

3.3.2 雙脈沖多相釋藥。李長軍等[11]研究的鹽酸維拉帕米雙脈沖多相釋藥杯形片，該制劑由3 部分組成，制備方法：（1）多層片芯采用直接壓片法制備。速釋層：鹽酸維拉帕米（VH）67%（m/m），聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）；緩釋層：VH 40%，HPMC K100M，HPMC E5，乳糖；微晶纖維素層：微晶纖維素。（2）杯形片的制備：將乙基纖維素（EC 100 cp）作為包衣外層，填充至淺凹沖膜中，輕壓形成粉底層；將片芯置于粉底層的中央，輕壓保證片芯和EC 100 cp 杯體部分齊平，再加上處方量的HPMC K4M 或HPMC K15M、HPMC E5、PVP K30、微晶纖維素和乳糖粉末作為頂層，直接壓片，即得。杯型片的結構圖見圖1。

圖1 杯型片的結構圖

上述方法制備的片芯可分為三層片芯（速釋含藥層、微晶纖維素層及緩釋含藥層）及四層片芯（四層片芯的結構圖見圖2）。片芯釋藥-時間曲線表明，在水中，三層片芯在4～5 h時滯后脈沖釋放，隨后維持約12 h 緩釋，釋放呈脈沖控釋雙相釋藥；四層片芯在4～5 h 時滯后快速釋放，隨后維持12 h 的緩釋，最后達到第2次快速釋藥，釋放呈雙脈沖多相釋藥。

4 口服雙相釋放制劑的體內(nèi)外評價

4.1 體外評價

圖2 四層片芯的結構圖

4.1.1 體外評價方法。釋放度是口服緩釋制劑的基本評價指標，在2010年版《中國藥典》二部[12]中有明確的評價要求。但由于雙釋放制劑的雙相作用大多是通過延緩吸收而達到，所以其在胃腸道的全段均有吸收作用發(fā)生。體外釋放度的測定一般是模仿緩控釋制劑在胃腸道內(nèi)的運轉狀態(tài)制訂的，試驗條件越接近體內(nèi)胃腸道生理狀態(tài)，越能得出體內(nèi)相關性好的釋放-吸收曲線。

4.1.2 釋放儀器的改進。大多數(shù)緩控釋制劑的釋放度測定使用槳法和籃法，但不能自動改變釋放介質(zhì)pH，只能用人工的方法更換介質(zhì)，操作繁瑣且分析結果不準確。Joshi A等[13]介紹了一種釋放度檢測儀器，即往復運動筒（Reciprocating cylinder），這個儀器的優(yōu)點是設計了能改變釋放介質(zhì)的裝置，可產(chǎn)生pH梯度變化，有效控制釋放介質(zhì)pH。

4.1.3 實現(xiàn)藥物的非pH依賴。由于胃腸道pH的變化是一個逐漸變化、連續(xù)的過程，因此在試驗過程中如何更換介質(zhì)以及改變介質(zhì)pH時間間隔的確定成為一個難點。微環(huán)境pH調(diào)控技術是在口服緩控釋制劑處方中加入微環(huán)境pH調(diào)節(jié)劑（酸化劑或堿化劑），將微環(huán)境pH 調(diào)控至一定范圍內(nèi)，控制藥物釋放，不依賴于介質(zhì)環(huán)境pH[14]。Hamza Yel-S等[15]使用微環(huán)境pH調(diào)控技術設計了包含堿化劑的氯諾昔康新型親水骨架緩釋片，優(yōu)化后的處方為8%氯諾昔康、15%HPMC K4M 和10%NaHCO3。經(jīng)體外釋放度考察結果顯示，該骨架片30 min的釋放度近30%，2、4、8 h 的累積釋放度依次為34.5%、68.5%、85.19%。由此可見，通過加入微環(huán)境pH調(diào)節(jié)劑制備骨架型緩釋片，不僅能實現(xiàn)雙相釋藥，而且成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

4.2 體內(nèi)評價方法

體內(nèi)評價通常采用血藥濃度法，在給藥后不同時間抽血，測定有效成分的血藥濃度，計算各種藥動學參數(shù)，繪制濃度-時間曲線，來評價雙釋放制劑的藥動學規(guī)律。房超等[9]研究了右旋蘭索拉唑雙釋放膠囊在Beagle 犬體內(nèi)的藥動學，口服給藥后能很快在血漿里測出藥物，且血藥濃度上升較快，1.5 h就出現(xiàn)了第1個血藥濃度峰，而第2個血藥濃度峰出現(xiàn)在給藥后3 h左右，呈明顯的血藥雙峰現(xiàn)象。

4.3 體內(nèi)外相關性的評價方法

4.3.1 室模型依賴法。對于體內(nèi)吸收符合單室模型的藥物，是按照Wanger-Nelson公式計算各時間點的藥物吸收率；對于雙室模型的藥物，則使用Loo-Rigelman 公式計算各時間點的藥物吸收率。在實際應用時，選擇幾個時間段，將不同時間段的體內(nèi)吸收分數(shù)與對應時間的體外釋放度進行擬合，建立相關性，就能夠確定體外釋放與體內(nèi)吸收的直接關系[16]。

4.3.2 逆卷積分法。該法不需使用模型而直接根據(jù)實驗數(shù)據(jù)就可以得到關于藥物體內(nèi)動態(tài)的情況。根據(jù)質(zhì)量守恒原理，藥物在體內(nèi)的濃度C（t）可用下面的卷積分方程來表示：式中，R（θ）為給藥速度，稱為輸入函數(shù)，對于控釋制劑來說，就是藥物體內(nèi)釋放特性（模型）；W（θ）是單位脈沖給藥后體內(nèi)藥物濃度變化，稱為權函數(shù)。已知W和C（t），求輸入函數(shù)R的過程稱為逆卷積分法。此法適用于各種體內(nèi)外數(shù)據(jù)的相關性研究，可進行直觀數(shù)學運算，但需要的數(shù)據(jù)量大，對時間點的安排亦有要求[17]。

4.3.3 統(tǒng)計矩法。統(tǒng)計矩法將藥-時曲線看成某種概率統(tǒng)計曲線，運用所有體內(nèi)外數(shù)據(jù)進行計算。體內(nèi)參數(shù)有藥物平均吸收時間（MAT）、平均體內(nèi)滯留時間（MRT）或平均體內(nèi)釋藥時間（MDT體內(nèi)）；體外參數(shù)有MDT體外。MDT體內(nèi)和MDT體外可用一直線方程來描述：MDT體內(nèi)＝A×MRT體外+B，式中A越接近1，表明相關性越好[17]。

5 結語

綜上所述，雙相釋放制劑在國內(nèi)外研究已有一定水平，但是大多仍處于研究階段。國內(nèi)上市制劑以雙層片為主，對于其他劑型，制備工藝的研究雖初見成效，但由于其具有雙相釋藥的特性，使其體內(nèi)行為變得復雜，從而使體外模擬條件的選擇也變得困難。藥動學方法、體內(nèi)外相關性等的研究還在探索階段。雙釋放制劑的研究對于需要長期用藥的患者具有重大意義，也是今后藥學工作者研究的重點方向。

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