雷公藤藥理作用研究進展

劉玉鳳，潘 麗，南麗紅，黃 枚*

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，福建 福州 350108；2.銀川市中醫(yī)院，寧夏 銀川750001)

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雷公藤藥理作用研究進展

劉玉鳳1，潘 麗2，南麗紅1，黃 枚1*

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，福建 福州 350108；2.銀川市中醫(yī)院，寧夏 銀川750001)

雷公藤為衛(wèi)矛科雷公藤屬，辛、苦，性寒，有大毒，有祛風(fēng)除濕、消腫止痛、通經(jīng)活絡(luò)等功效。雷公藤具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、骨保護等多種藥理作用。主要介紹近年來雷公藤藥理作用的研究進展。

雷公藤；藥理作用；研究進展

雷公藤為衛(wèi)矛科雷公藤屬，又名黃藤、斷腸草等。雷公藤的化學(xué)成分較多且復(fù)雜，主要含生物堿類如雷公藤春堿，二萜類雷公藤內(nèi)酯醇，三萜類雷公藤紅素等。雷公藤辛、苦，性寒，有大毒，有祛風(fēng)除濕、消腫止痛、通經(jīng)活絡(luò)、清熱解毒、殺蟲止癢等功效，現(xiàn)代臨床常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、紅斑性狼瘡、銀屑病等[1]。藥理研究表明，雷公藤具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等多種作用[2]。本文將從雷公藤藥理學(xué)作用方面綜述如下。

1 雷公藤的藥理作用

1.1 抗炎作用

雷公藤本身有顯著的抗炎作用。研究表明，雷公藤及其主要成分可以顯著抑制二甲苯或巴豆油致小鼠耳腫脹[3-4]，減輕大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的足腫脹度[4-6]，降低蛋清或角叉菜膠所致大鼠足腫脹的腫脹度[6-7]。另外，雷公藤有效成分還能顯著改善大鼠棉球肉芽腫質(zhì)量[8-9]，抑制小鼠腹腔毛細血管通透性[10]。雷公藤發(fā)揮抗炎作用可能是通過抑制炎性反應(yīng)時前列腺素的釋放、血管通透性的增加、血小板的集中以及炎性后期纖維的增生。作用機理可能與抑制一系列重要的細胞因子，如 TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8 等，和黏附分子如 VCAM、ICAM 等的表達相關(guān)[11-12]。

1.2 免疫調(diào)節(jié)作用

1.2.1 對免疫器官的影響 雷公藤多苷及雷公藤內(nèi)酯酮對重要的臟器如脾臟、胸腺、腎上腺都有明顯的抑制作用[5,11]。

1.2.2 免疫調(diào)節(jié)的途徑 劉燕等[13]通過觀察雷公藤與P物質(zhì)(SP)對免疫功能的影響，初步得出雷公藤在體內(nèi)對免疫活動的抑制作用途徑可能是通過提高脊髓后角SP含量而實驗的。李孟秋等[14]通過碳粒廓清、血清溶血素測定和T淋巴細胞轉(zhuǎn)化實驗，驗證了雷公藤紅素可以抑制小鼠非特異性免疫功能、體液免疫功能、細胞免疫功能及小鼠淋巴細胞增殖。

T淋巴細胞亞群主管細胞免疫，具有抵抗病毒和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的作用。其細胞功能取決于T淋巴細胞總值(CD3+)及其亞群(CD4+、CD8+)的相對組成。正常情況下，亞群間互相拮抗達到平衡；當(dāng)免疫失衡，細胞數(shù)及比值發(fā)生紊亂，則易引發(fā)疾病。CD4+是誘導(dǎo)和輔助，CD8+是抑制和毒殺；CD4+、CD8+的變化并不同步，互為對立和協(xié)調(diào)；CD3+與CD4+步調(diào)基本相同，CD4+/CD8+比值可以用來判斷內(nèi)部是否紊亂。多項研究[15-16]表明雷公藤可以通過調(diào)節(jié)CD4+/CD8+的比值從而達到調(diào)節(jié)機體免疫功能的作用。

近年來研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，根據(jù)細胞因子分泌模式，CD4+T細胞可分為Th1和Th2亞群，Th1亞群主要分泌IFN-γ、IL-2及TNF-α等細胞因子，介導(dǎo)細胞免疫、CTL、DTH以及巨噬細胞活化；Th2亞群主要分泌IL-6、IL-10及IL-4等細胞因子。Th1和Th2介導(dǎo)體液免疫、B細胞和嗜酸性粒細胞活化以及l(fā)gE的生成。Th1和Th2之間的動態(tài)平衡對維持機體正常的免疫功能起重要作用。沈世忠等[19]采用流式細胞儀檢測IgAN(IgA腎病)使用雷公藤多苷治療前后的外周血Th1、Th2及Th1/Th2的比例，發(fā)現(xiàn)雷公藤可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2的比值來達到調(diào)節(jié)機體免疫功能的作用。雷公藤及其有效成分可以降低外周血中IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ等細胞因子的含量[20-21]，上調(diào)IL-10，從而影響Th1/Th2的比值。

1.3 骨保護作用

骨保護素(OPG)主要由成骨細胞分泌，抑制破骨細胞生成。RANKL是破骨細胞分化所必需的細胞因子，具有誘導(dǎo)破骨細胞生成，引發(fā)破骨細胞前體細胞存活、多核化和“破骨”活性的作用。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷、雷公藤甲素、雷公藤紅素能上調(diào)OPG，抑制RANKL 而發(fā)揮骨保護作用[22-24]。

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)病人血管增生和骨質(zhì)破壞中起著至關(guān)重要的作用，VEGF表達量是RA骨質(zhì)破壞的標志物。VEGF在RA的滑膜血管翳的形成過程中可能起關(guān)鍵作用，它是聯(lián)系各種炎性因子的樞紐，直接促進滑膜組織新生血管形成，并增強血管的通透性。雷公藤抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜新生血管中血管內(nèi)皮生長因子的生成[25]。

堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)可促進微血管、小靜脈通透性增加，促進炎癥滑膜組織新生血管形成及血管內(nèi)物質(zhì)外滲，加重滑膜組織炎癥和血管翳形成，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和強直。雷公藤內(nèi)酯醇可明顯降低滑膜組織中bFGF的表達，下調(diào)AA大鼠關(guān)節(jié)腔滑液水平的表達，抑制大鼠滑膜中新生血管的生成，抑制滑膜細胞的增殖[26]。

1.4 抗腫瘤作用

雷公藤具有顯著的抗腫瘤作用，其有效成分能夠明顯抑制多種腫瘤細胞的增殖。董志華[27]通過體內(nèi)外實驗，驗證了雷公藤甲素對MCF07、SMMC07721及HL060三種腫瘤細胞系均有明顯的抑制作用。另外，雷公藤紅素可以抑制鼻咽癌CNE-1細胞增殖[28]，雷公藤內(nèi)酯醇對MCF-7、HL-60、MGC-803、HepG-2、U266等多種人腫瘤細胞均有很強的生長抑制作用[29]。

雷公藤在體內(nèi)外均有較強的抗腫瘤作用，這一作用與其可以誘導(dǎo)細胞凋亡有密切的關(guān)系。Caspase蛋白酶是細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵執(zhí)行分子，并參與細胞的生長、分化與凋亡調(diào)節(jié)。Caspase-3是凋亡過程中主要效應(yīng)因子，它的活化標志著凋亡進入不可逆階段。Caspase-7能作用于其特異性底物并導(dǎo)致細胞凋亡。Capspase-8、Caspase-9能在其他蛋白輔助下自我活化，識別并激活下游的Caspase。其處在凋亡相關(guān)Caspase級聯(lián)反應(yīng)的最上游。雷公藤內(nèi)酯醇能激活Caspase-3，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)[29]。雷公藤紅素能夠激活Caspase-7、Caspase-8及Caspase-9，誘導(dǎo)促凋亡蛋白Bid的表達，促進細胞色素C及凋亡誘導(dǎo)因子AIF的釋放，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[30]。

雷公藤及其主要有效成分誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡可能還與Bax/ Bcl-2有關(guān)，Bax為促凋亡基因，Bcl-2為抑凋亡基因。雷公藤紅素、雷公藤甲素均可增加Bax的表達，降低Bcl-2的表達[30-31]；雷公藤生物堿提取物能抑制Bcl-2、Bcl-xL及 XIAP的表達[32]。

另外，NF-κB是一種具有多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，通過調(diào)控多種基因的表達參與細胞的增殖、分化、凋亡及腫瘤發(fā)生等多種生物進程。有文獻報道，雷公藤可以通過調(diào)控c-myc及NF-κB信號通路誘導(dǎo)HL-60細胞凋亡[33]；雷公藤紅素能加強腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的細胞凋亡及抑制TAK-1介導(dǎo)的NF-κB的激活從而阻止腫瘤細胞的入侵[34]。

雷公藤的抗腫瘤作用還與其抗血管生成有關(guān)，能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子( VEGF) ，從而抑制 VEGF 誘導(dǎo)的細胞增殖、遷移、入侵等過程[34-35]。

1.5 抗生育作用

多項研究表明，雷公藤具有抑制生育的作用。戴文平等[36]通過給大鼠灌服雷公藤單體及甲素7周后，經(jīng)電泳掃描分析精子核中總堿性蛋白(TNBP)的含量，發(fā)現(xiàn)精子TNBP含量下降，精核蛋白含量下降，總組蛋白(TH)/精核蛋白(protamine)比值升高，提示大鼠不育的重要原因之一是雷公藤單體和甲素使精子細胞核蛋白組型轉(zhuǎn)換受阻。徐元萍等[37]通過給大鼠灌胃雷公藤內(nèi)酯醇，發(fā)現(xiàn)給藥組大鼠的精子活性降低，睪丸內(nèi)精曲小管生精上皮損傷，管腔內(nèi)上皮脫落，暗示其是一種有效的抗生育藥。雷公藤的抗生育作用可能與其能夠抑制T型Ca2+通道有關(guān)[38]。

1.6 毒副作用

雷公藤所含的二萜類、三萜類以及生物堿類等成分均有一定的毒性，其中二萜類毒性最大，三萜類其次，生物堿類最小[39]。雷公藤及其制劑能引起腎臟、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、皮膚黏膜、心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)損害。其中，生殖系統(tǒng)的損害在雷公藤臨床不良反應(yīng)事件中最為嚴重，生殖系統(tǒng)是雷公藤的主要作用靶器官和臨床不良反應(yīng)的常發(fā)系統(tǒng)[40]。

1.7 其他作用

雷公藤還具有抗神經(jīng)退行性疾病、抗動脈粥樣硬化的作用[41]。此外，Chuan xing Wu等研究表明雷公藤可通過負調(diào)控STAT3的轉(zhuǎn)錄從而抑制缺血再灌注后IL-17的生成，阻止中性粒細胞移行；經(jīng)雷公藤預(yù)處理的實驗組老鼠的肝組織得到保護，免受缺血再灌注損傷，這與雷公藤能上調(diào)Foxp3的表達有關(guān)[42]。

2 展望

綜上所述，雷公藤在抗炎、免疫抑制、抗腫瘤、抗生育等方面效果非常顯著，同時雷公藤也有較大的毒副作用。因而，如何恰當(dāng)?shù)刈龅綔p毒保效，是研究開發(fā)雷公藤及其有效成分的一個重要方向。另外，從上述雷公藤的藥理作用中可以看出，各作用是相互影響的；而雷公藤藥用成分復(fù)雜，藥理作用是其化合物協(xié)同作用的結(jié)果；而且，單純研究單體有悖于中醫(yī)藥理論。因此，從雷公藤的單體研究回歸到雷公藤的整體研究具有必要性。同時，中藥研究及應(yīng)用的根本是能夠最大程度保持藥物結(jié)構(gòu)完整，不破壞中藥材的有效成分，發(fā)揮中藥材應(yīng)有的藥理作用?？傊?，雷公藤藥理作用顯著，研究前景依然十分廣闊，值得我們深入研究和探索，進一步推廣其臨床應(yīng)用，從而造福廣大患者。

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(責(zé)任編輯：宋勇剛)

2014-03-04

國家科技部“十二五”重大支撐項目( 2011BAI01B05)

劉玉鳳(1988-)，女，福建中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，研究方向為中藥抗炎免疫藥理。

黃枚(1966-)，女，福建中醫(yī)藥大學(xué)教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向為抗炎免疫藥理。

R285

A

1673-2197(2014)09-0037-03