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    穿透性角膜移植術(shù)后防治免疫排斥用藥的研究進(jìn)展

    2014-03-08 19:20:22胡少莉孫亞杰馬明春綜述鄭建敏審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2014年7期
    關(guān)鍵詞:霉酚酸植片雷帕

    胡少莉,孫亞杰,馬明春(綜述),曹 景,鄭建敏(審校)

    (1.膠南市開發(fā)區(qū)醫(yī)院眼科,山東 膠南 266400; 2.山東省眼科研究所,山東 青島 266071)

    穿透性角膜移植術(shù)是治療各種原因引起的角膜盲的主要方法。角膜無血管,淋巴管能與自身表達(dá)的一些免疫抑制因子等處于相對免疫赦免狀態(tài)。角膜移植被認(rèn)為是成功率最高的一種實(shí)體組織移植。然而,角膜局部存在參與免疫反應(yīng)的各種因素,尤其在某些抗原刺激下很容易出現(xiàn)排斥反應(yīng),這是導(dǎo)致角膜移植失敗的主要原因[1]。

    穿透性角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生主要包括兩部分:感應(yīng)階段和效應(yīng)階段。感應(yīng)階段主要是宿主被供體的特異性抗原致敏,抗原呈遞細(xì)胞激活及植片遷移。眼前節(jié)的抗原呈遞細(xì)胞主要是位于虹膜和小梁網(wǎng)的巨噬細(xì)胞及主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)Ⅱ類的樹突狀細(xì)胞,它們可以捕捉來自供體角膜內(nèi)皮的可溶性抗原,進(jìn)而激活原始T細(xì)胞。一旦抗原呈遞細(xì)胞在炎性部位激活,則遷移至含有原始T細(xì)胞的次級淋巴器官,這些T細(xì)胞克隆擴(kuò)增后再遷移至目標(biāo)組織以促發(fā)免疫反應(yīng)。

    效應(yīng)階段則主要是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),包括CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayed-type hypersensitivity,DTH)和CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。在典型的DTH反應(yīng)中,CD4+T細(xì)胞可產(chǎn)生炎性反應(yīng)因子(如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素3、干擾素γ及腫瘤壞死因子)等趨化淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞,產(chǎn)生超敏性炎癥;另外,CD4+T細(xì)胞還能通過Fasl誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而使靶細(xì)胞溶解[2]。細(xì)胞毒性T細(xì)胞主要與靶細(xì)胞膜上的MHC-Ⅰ類分子-抗原肽分子復(fù)合物結(jié)合后活化、增殖,并分化為效應(yīng)殺傷T細(xì)胞,通過分泌穿孔素蛋白及細(xì)胞毒素來殺傷靶細(xì)胞。另外,還有在排斥的角膜植片上發(fā)現(xiàn)自然殺傷細(xì)胞浸潤的報(bào)道[3],亦有報(bào)道在異位角膜移植的植片上檢測到了免疫球蛋白G和免疫球蛋白M的存在,但具體作用機(jī)制尚不清楚[4]。

    隨著角膜移植手術(shù)方式的改進(jìn)、手術(shù)設(shè)備的提高、角膜保存技術(shù)的進(jìn)步以及新型免疫抑制劑的應(yīng)用,角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生率及因此所致的植片失敗率明顯下降。目前臨床常用的防治角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)的藥物主要是糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢霉素A以及他克莫司等,還有一些新型免疫抑制劑如霉酚酸酯、雷帕霉素等在國內(nèi)尚未應(yīng)用于角膜移植術(shù)后;另外,一些與免疫排斥相關(guān)的細(xì)胞因子以及中醫(yī)藥還處于動物試驗(yàn)階段。

    1 穿透性角膜移植術(shù)后防治免疫排斥反應(yīng)的常用藥物

    1.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可抑制T 淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)以及同種混合淋巴細(xì)胞的反應(yīng)、抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化及移植物抗宿主反應(yīng),對抗體生成也有一定的抑制作用[5]。激素是一把雙刃劍,在發(fā)揮治療作用的同時亦會產(chǎn)生一些不良反應(yīng),如全身應(yīng)用可發(fā)生后囊下白內(nèi)障、繼發(fā)青光眼、角膜創(chuàng)傷愈合延遲、中心性漿液性視網(wǎng)膜病變、虹膜上皮囊腫以及視乳頭水腫等;若局部應(yīng)用可出現(xiàn)后囊下白內(nèi)障、繼發(fā)青光眼、角膜創(chuàng)傷愈合延遲、上瞼下垂、瞳孔散大、調(diào)節(jié)麻痹、眼瞼褪色、點(diǎn)狀角膜炎以及對感染的抵抗力下降等[6]。

    目前,國內(nèi)臨床上局部使用的糖皮質(zhì)激素主要是地塞米松、醋酸潑尼松龍、氟米龍、復(fù)方硫酸新霉素、氯替潑諾等。由于地塞米松、醋酸潑尼松龍等引起的局部不良反應(yīng)相對較多,一些“軟激素”逐漸被應(yīng)用于臨床。Bartlett等[7]和Holland 等[8]所做的隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)表明,在正常人群中兩種眼藥每日點(diǎn)4次,28 d后氯替潑諾組患者不適感較地塞米松組患者輕,眼壓升高比例低于地塞米松組,而地塞米松組患者視力下降較氯替潑諾組明顯。30例角膜移植術(shù)后因局部應(yīng)用1%醋酸潑尼松龍出現(xiàn)繼發(fā)性青光眼的患者,改用氯替潑諾后,隨訪21周,其眼壓平均下降12.9 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),且未發(fā)現(xiàn)植片排斥[9]。

    在預(yù)防高危角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生和治療免疫排斥反應(yīng)時,短期全身應(yīng)用激素沖擊治療的效果顯著。Hudde等[10]的一項(xiàng)研究表明,對于初次發(fā)生免疫排斥的角膜移植患者局部頻點(diǎn)用激素與局部頻點(diǎn)激素聯(lián)合靜脈激素沖擊治療在排斥逆轉(zhuǎn)率和植片透明率方面,前者略低于后者,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而Costa等[11]的研究發(fā)現(xiàn),在頻點(diǎn)激素的前提下,結(jié)膜下注射長效激素曲安奈德較靜脈激素沖擊治療角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng),前者抗排斥成功率顯著高于后者(P<0.05)。

    1.2環(huán)孢霉素A 環(huán)孢霉素A是1970年由瑞士Sandoz實(shí)驗(yàn)室首次從真菌中提取的環(huán)狀11肽,其一方面具有鈣調(diào)蛋白抑制因子的作用,另一方面可選擇性阻止某些淋巴因子(如白細(xì)胞介素2、3、4,干擾素γ,腫瘤因子等)mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn),從而抑制淋巴因子的合成[12]。

    環(huán)孢素A作為一種高效免疫抑制劑,已被應(yīng)用于多種器官移植,Hill等[13]的研究表明,在預(yù)防高危角膜移植患者免疫排斥反應(yīng)發(fā)生方面,全身應(yīng)用環(huán)孢素A組患者排斥反應(yīng)發(fā)生率顯著低于局部單純應(yīng)用激素組,但全身應(yīng)用激素有較嚴(yán)重的并發(fā)癥,如腎毒性、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等。

    角膜移植術(shù)后局部應(yīng)用環(huán)孢素A可有效預(yù)防免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生,但由于環(huán)孢素A的分子質(zhì)量大,且為疏水性物質(zhì),較難穿透角膜而達(dá)到作用部位,因此研究者研究出不同的劑型以提高眼內(nèi)環(huán)孢素A的濃度。鐘敬祥等[14]研究發(fā)現(xiàn),在預(yù)防高危角膜移植免疫排斥發(fā)生方面,結(jié)膜下注射環(huán)孢素A微粒體聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的效果優(yōu)于口服環(huán)孢素A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組,且用藥后環(huán)孢素A微粒體組外周血T細(xì)胞CD25分子的表達(dá)顯著低于口服環(huán)孢素A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組,由此也避免了長期全身應(yīng)用環(huán)孢素A所引起的毒性反應(yīng)。Mahlberg等[15]發(fā)現(xiàn),每日1次將含環(huán)孢素A的膠原罩和含有環(huán)孢素A的膠原片段的滴眼液用于兔高危角膜移植術(shù)后,其療效與口服環(huán)孢素A組相似,但植片存活率更高。但由于膠原罩并非完全透明,長期佩帶會影響患者視力。Xie等[16]所做的一項(xiàng)關(guān)于環(huán)孢素A聚丙交酯-乙交酯聚合物用于兔角膜移植術(shù)后的研究發(fā)現(xiàn),環(huán)孢素A聚合物植入前房組角膜植片的存活率顯著高于對照組和環(huán)孢素A聚合物植入結(jié)膜下組,且其前房環(huán)孢素A的濃度也顯著高于其他組,但植入前房是一項(xiàng)有創(chuàng)操作,若需反復(fù)植入,必然影響角膜植片的透明度。

    另外,Lux Biosciences公司開發(fā)的主要成分為環(huán)孢素A的LX21是一種眼用植入劑,可植入眼瞼,并在眼中穩(wěn)定釋放,持續(xù)時間長達(dá)1年,目前該藥的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。環(huán)孢素A局部應(yīng)用的各種劑型雖然提高了作用部位的藥物濃度,在一定程度上減少了使用次數(shù),但是仍有一些問題需要解決。

    1.3他克莫司 他克莫司是從放線菌Streptomyces Tsukubaensis中提取出的23環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,其通過抑制相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和表達(dá)來抑制T細(xì)胞的活化,它不僅可抑制移植排斥反應(yīng)早期的淋巴細(xì)胞聚集,也可阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對其他炎性細(xì)胞的吸引,其主要的不良反應(yīng)是腎功能異常、神經(jīng)毒性、肥厚性心肌病、急性造血功能停滯等[17]。

    自1989年他克莫司用于兔角膜移植排斥反應(yīng)獲得良好的效果后,國內(nèi)外即出現(xiàn)了大量關(guān)于他克莫司防治角膜移植免疫排斥的文獻(xiàn)。林躍生等[18]的研究表明,局部應(yīng)用他克莫司組的排斥發(fā)生率顯著低于局部應(yīng)用環(huán)孢素A組。

    他克莫司具有高度脂溶性,但由于分子質(zhì)量大,水溶性極低,因而很難通過角膜基質(zhì)層,故出現(xiàn)了膠原緩釋藥膜、藥物緩釋系統(tǒng)前房植入、納米粒等他克莫司的其他劑型,但目前均未應(yīng)用于臨床。周文天等[19]、史偉云等[20]和Fei等[21]的研究表明,他克莫司緩釋膠原膜、他克莫司藥物緩釋系統(tǒng)前房植入及他克莫司納米粒與單純局部點(diǎn)滴他克莫司相比,可顯著提高并較長時間維持角膜組織他克莫司的濃度,延長角膜植片的存活時間,有效抑制角膜移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)。

    1.4霉酚酸酯 霉酚酸酯屬于細(xì)胞代謝抑制劑,通過抑制嘌呤代謝系統(tǒng)DNA、RNA的合成而發(fā)揮免疫抑制作用,其具有可逆性和特異性,可選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞,而對其他組織細(xì)胞無抑制作用[22]。

    Reinhard等[23]的一項(xiàng)關(guān)于全身應(yīng)用霉酚酸酯和環(huán)孢素A預(yù)防高危角膜移植免疫排斥反應(yīng)的隨機(jī)對照研究表明,在免疫排斥反應(yīng)發(fā)生率以及植片存活率方面,霉酚酸酯顯著優(yōu)于環(huán)孢素A,不良反應(yīng)少于環(huán)孢素A,且用藥時間較短。而另一項(xiàng)臨床研究表明,全身應(yīng)用霉酚酸酯組移植術(shù)后3年植片存活率顯著高于全身應(yīng)用環(huán)孢素A組,但是術(shù)后1年植片存活率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且全身應(yīng)用霉酚酸酯組的不良反應(yīng)顯著低于環(huán)孢素A組[24]。

    全身應(yīng)用霉酚酸酯與全身應(yīng)用環(huán)孢素A在預(yù)防角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)發(fā)生方面效果相當(dāng),霉酚酸酯的效果甚至要優(yōu)于環(huán)孢素A,且其不良反應(yīng)低于環(huán)孢素A,故霉酚酸酯在預(yù)防排斥反應(yīng)方面有較好的應(yīng)用前景。

    1.5雷帕霉素 雷帕霉素是1975年由加拿大Ayerst研究所從溪水鏈霉菌培養(yǎng)液中分離得到的一種具有抗真菌作用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,該物質(zhì)難溶于水,可溶于有機(jī)溶劑。雷帕霉素的作用機(jī)制為:①通過影響白細(xì)胞介素2等細(xì)胞因子刺激后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷T淋巴細(xì)胞增殖;②抑制粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子α、干擾素γ、白細(xì)胞介素2、3、4等細(xì)胞因子的表達(dá),從而抑制T、B細(xì)胞的活化;③一定程度上抑制體液免疫。雷帕霉素的不良反應(yīng)主要是厭食、體質(zhì)量減輕、消化性潰瘍、視網(wǎng)膜小塊狀缺血壞死、血小板減少等[25]。

    姜偉等[26]研究雷帕霉素緩釋膜抑制兔高危角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)發(fā)現(xiàn),在兔角膜植片存活時間方面,雷帕霉素緩釋膜組較其他組(未治療組、空白緩釋膜組、1%雷帕霉素點(diǎn)眼組)明顯延長,與高華等[27]的研究結(jié)果一致;在術(shù)后2、4、12周角膜新生血管發(fā)生方面,雷帕霉素緩釋膜組顯著低于其他三組;雷帕霉素緩釋膜組房水中雷帕霉素濃度顯著高于雷帕霉素點(diǎn)眼組,且未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎組織損傷。因此,局部應(yīng)用雷帕霉素可有效預(yù)防兔高危角膜移植免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生,且無明顯的全身不良反應(yīng)。

    Birnbaum等[28]報(bào)道了1篇全身應(yīng)用雷帕霉素(10例患者)和霉酚酸酯(24例患者)預(yù)防高危角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生的臨床研究,結(jié)果顯示,手術(shù)后6個月,兩組患者均未發(fā)生排斥反應(yīng);2年后,雷帕霉素組有2例、霉酚酸酯組有5例出現(xiàn)了排斥反應(yīng),但二者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    1.6其他藥物 Skurkovich等[29]對13例角膜移植術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)予以常規(guī)激素治療無好轉(zhuǎn)的患者局部點(diǎn)滴干擾素γ-抗原結(jié)合蛋白治療,每次2~3滴、每日3次,結(jié)果10例患者在用藥1周后植片完全透明,視力提高。

    新型免疫抑制劑的抗排斥效果明顯,副作用較少,多用于高危角膜移植術(shù)后。從目前的臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)看,全身用藥的報(bào)道較多,但研究數(shù)量較少,故其安全性及有效性仍待進(jìn)一步明確。

    2 穿透性角膜移植術(shù)后防治免疫排斥反應(yīng)的中藥治療

    2.1雷公藤多苷 雷公藤多苷是從衛(wèi)矛科植物雷公藤中提取分離的有效成分,屬非甾體類免疫抑制抗炎劑,可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。雷公藤多苷成分復(fù)雜,若要將其應(yīng)用于臨床尚需進(jìn)一步提取其中的有效成分。

    鄧宏偉等[30]研究發(fā)現(xiàn),大鼠同種異體角膜移植術(shù)后局部滴用雷公藤內(nèi)酯醇可有效降低新生血管程度,延遲排斥反應(yīng)發(fā)生時間。另有研究發(fā)現(xiàn),0.3 g/L雷公藤多苷與0.5 g/L 他克莫司預(yù)防角膜移植免疫排斥反應(yīng)的效果相同[31]。

    2.2山茱萸總苷 山茱萸總苷是山茱萸科植物山茱萸果肉的提取物,其具有抑制混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)、T淋巴細(xì)胞增殖、白細(xì)胞介素2產(chǎn)生、白細(xì)胞介素2R表達(dá)及淋巴因子激活殺傷細(xì)胞的誘導(dǎo)等作用。

    孟晶等[32]通過建立封閉群大鼠SD-Wistar組間同種異體穿透性角膜移植模型發(fā)現(xiàn),山茱萸總苷可明顯抑制同種異體穿透性角膜移植大鼠T淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)和單項(xiàng)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng);山茱萸總苷組CD4/CD8比值下降,術(shù)后表達(dá)CD25的CD4陽性細(xì)胞顯著低于對照組。不同濃度的山茱萸總苷滴眼液在移植排斥指數(shù)及發(fā)生移植排斥的時間方面與空白對照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而不同濃度的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[33]。

    中藥由于成分復(fù)雜、作用機(jī)制不明確,不良反應(yīng)也不清楚,因此目前很難在臨床上應(yīng)用。

    3 穿透性角膜移植術(shù)后防治免疫排斥反應(yīng)的其他藥物

    有研究證實(shí),1,25-二羥維生素D3可預(yù)防心臟、腎臟等大器官的移植排斥反應(yīng),延長移植物的生存期,并與傳統(tǒng)免疫抑制劑發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)[32]。胡雁等[34]在大鼠同種異體角膜移植中腹腔注射1,25-二羥維生素D3 1.0 μg/(kg·d),其角膜植片存活時間較對照組顯著延長,淋巴細(xì)胞浸潤和新生血管較對照組減少,外周血中白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素8水平較對照組顯著下降。

    其他特異性較高的抗排斥藥物還有腫瘤壞死因子α單克隆抗體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)性抗原4免疫球蛋白、局部應(yīng)用色素上皮細(xì)胞衍生因子、白細(xì)胞介素1受體拮抗劑等。

    4 小 結(jié)

    角膜移植同其他器官移植一樣,免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生是導(dǎo)致移植失敗的主要原因。目前,主要通過術(shù)前組織相容性位點(diǎn)抗原配型、誘導(dǎo)免疫耐受及術(shù)后用藥等進(jìn)行防治,而誘導(dǎo)免疫耐受多處于試驗(yàn)階段。隨著新型高效免疫抑制劑的應(yīng)用,角膜移植術(shù)后用藥的種類逐漸增多,抗排斥效果亦逐漸增強(qiáng),但相應(yīng)的不良反應(yīng)仍不可避免,故臨床工作中仍要根據(jù)患者的具體情況選擇合適的治療方案,以避免不必要的損害,又能達(dá)到控制排斥反應(yīng)的目的。當(dāng)然,新型的抗排斥藥仍處于動物試驗(yàn)階段,期待能給角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)的防治帶來曙光。

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